本申请要求2013年7月2日提交的美国专利申请号61/842,300和2014年3月24日提交的美国专利申请号61/969,737的权益，其通过引用以其全文并入于此。
背景技术：
囊性纤维化(CF)是一种遗传病，其影响了全世界大约70,000人。其特征在于引起肺中粘液积聚的缺陷的囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)。CFTR和上皮钠通道(ENaC)负责维持内衬于肺上皮的气道表面液体(ASL)的适当水合。当CFTR功能受损时，ENaC的净作用可以使ASL脱水，从而产生又浓又粘的粘液，该粘液难以去除，并且导致慢性感染和炎症。
技术实现要素：
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(I)
其中：
A1和A2独立地选自：和
B1和B2独立地选自：
L1和L2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和；
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和NR1R1。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和NH2。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，n为3或4。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，p为0。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2不相同。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为O。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，k为1。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，每个m独立地为0、1、2或3。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)-。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)C(O)-。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R23是相同的且R22和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R22是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R23和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24各自为氢。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，q为3。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，aa选自：
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，r为4、5或6。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在一个方面，本文提供了选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
在另一方面，本文提供了选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
本文还提供了一种药物组合物，其包含式(I)的或如上文和下文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文进一步提供了一种治疗囊性纤维化的方法，该方法包括施用式(I)的或如上文和下文所述的化合物。
本文进一步提供了一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括施用式(I)的或如上文和下文所述的化合物。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
图1显示了化合物28的ED50测定。
图2显示了化合物28相对于对照的时程评估。
具体实施方式
囊性纤维化(CF)是一种遗传病，其影响了全世界大约70,000人。美国的CF患者的预期寿命中值小于40岁，在这些患者中，死亡的首要原因是由慢性细菌感染引起的呼吸衰竭。CF最关键的是影响肺，并且其特征在于由缺陷的囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)引起的粘液积聚。
CFTR和上皮钠通道(ENaC)是调节氯和钠的转运的离子通道。在肺中，该通道负责维持内衬于上皮的气道表面液体(ASL)的适当水合。当CFTR功能受损时，如在CF患者中，ENaC的净作用可以使ASL脱水，从而产生又浓又粘的粘液，该粘液难以去除，并且导致慢性感染和炎症。
当前的疗法，包括抗菌剂和物理疗法，都是针对CF的症状，但是仍然需要聚焦于其根本病因的治疗。最近的研究已经确定了ENaC的抑制可以使气道腔再水合并且改善粘液的清除。阿米洛利是一种经典的ENaC阻滞剂，但其有效性受限于其有限的效力和较差的药代动力学性质。
本文公开了作为阿米洛利的二聚衍生物的化合物。本文公开的这些二聚化合物是显示改善的效力和/或PK性质，例如有限的全身暴露的ENaC阻滞剂，并且它们在囊性纤维化的治疗中是有用的。本文还公开了包含这样的化合物的组合物，及其用于ENaC的抑制和囊性纤维化的治疗的使用方法。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种类型的阻塞性肺病，其特征在于长期较差的气流。COPD是失能的主要原因，并且是美国死亡的首要原因之一。目前，有数百万人被诊断出COPD。主要症状包括呼吸短促、咳嗽和生痰。本文公开的ENaC抑制剂化合物对于COPD的治疗是有用的。本文还公开了包含这样的化合物的组合物，及其用于ENaC的抑制和COPD的治疗的使用方法。
定义
在以下描述中，对某些具体的细节进行了阐述，以便透彻地理解各实施方案。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在其他情形下，没有详细示出或描述公知的结构，以避免对实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，在整个说明书及其后的权利要求书中，词语“包含”及其变体，诸如“包括”和“含有”应当解释为开放式、包括性含义，即作为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便，并不解释所请求保护的发明的范围或含义。
在整个说明书中提到“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案结合描述的特定的特征、结构或特性包含在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并不必要均指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。另外，如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非内容另有明确说明，单数形式的“一”、“一个”及“该(所述)”包括复数对象。还应指出的是，除非内容另有明确说明，术语“或(或者)”通常以其包括“和/或”的含义使用。
除非另有说明，如本文所使用的下列术语具有以下含义：
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”或“腈”指-CN基团。
“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”指-OH基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧代”指＝O取代基。
“肟”指＝N-OH取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“烷基”指直链或支链的烃链基团，具有1至30个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接。涵盖包含1至30个中的任何数目的碳原子的烷基。包含最高达30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样地，例如，包含最高达12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含其他数目的碳原子的烷基(和本文所定义的其他部分)以相似的方式表示。烷基包括但不限于，C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、烯丙基、丙炔基等等。包含不饱和键的烷基包括烯基和炔基。除非在说明书中另外具体说明，烷基可任选地如下所述被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”指如以上针对烷基所述的直链或支链的二价烃链。除非在说明书中另外具体说明，亚烷基可任选地如下所述被取代。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，烷氧基可任选地如下所述被取代。
“芳基”指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系衍生的基团。该芳基可为单环、双环、三环或四环环系，可包括稠合或桥接的环系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另外具体说明，术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“环烷基”或“碳环”指稳定的、非芳族的单环或多环碳环状环，其可包括稠合或桥接的环系，其为饱和或不饱和的。代表性的环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外具体说明，环烷基或碳环可任选地被取代。环烷基的说明性实例包括但不限于下列部分：
等。
“稠合的”指与存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，在成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的该存在的环结构上的任何碳原子可被氮原子所替代。
“卤代”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷基可任选地被取代。
类似地，“卤代烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的卤代烷基。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷氧基可任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环状环”或“杂环”指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元非芳香族环基团。除非在说明书中另外具体说明，所述杂环基可为单环、双环、三环或四环环系，可包括稠合或桥接的环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、21-冠醚-7、氮杂-18-冠醚-6、二氮杂-18-冠醚-6、氮杂-21-冠醚-7和二氮杂-21-冠醚-7。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可任选地被取代。杂环烷基的说明性实例也称为非芳香族杂环，包括：
等。术语杂环烷基还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子的数目时，在该杂环烷基中的碳原子的数目不同于构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数。除非在说明书中另外具体说明，杂环烷基可任选地被取代。
如本文使用的术语“杂芳基”单独地或组合地是指含有约五个至约十二个骨架环原子的任选取代的芳香族单价基团，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡的杂原子，但不限于这些原子，并且条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。在环中存在两个或更多个杂原子的实施方案中，这两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者这两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自与其他杂原子不同。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的稠合和非稠合的杂芳基基团。术语杂芳基还包括具有五个至约十二个骨架环原子的稠合和非稠合的杂芳基，以及具有五个至约十个骨架环原子的稠合和非稠合的杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基键合。因此，作为非限制性的实例，咪唑(imidiazole)基团可以通过任何其碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)连接至母体分子。同样，杂芳基可以进一步通过任何或全部其碳原子和/或任何或全部其杂原子被取代。稠合的杂芳基基团可以含有两个至四个稠环，其中连接的环是杂芳环并且其他各个环可以是脂环的、杂环的、芳族的、杂芳族的或其任意组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；非稠合的二杂芳基包括联吡啶基。杂芳基的其他实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、氮杂基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并二氧戊环基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃酮基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基(isoindolyloxadiazolyl)、吲唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、奎宁环基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、四氢喹啉基、噻唑基和噻吩基等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的示例性实例包括以下部分：
等。
上述所有基团可以是取代的或未取代的。如本文所使用的术语“取代的”指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可进一步被官能化，其中至少一个氢原子被连接非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中具体说明，被取代的基团可包括选自以下的一个或多个取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫代氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被连接杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)所替代的任何上述基团，所述杂原子例如为在氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，和在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的上述任何基团。在上文中，Rg和Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团均可被取代，以包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基可被一个或多个内部氧原子所取代，以形成醚或聚醚基团。相似地，烷基可被一个或多个内部硫原子所取代，以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上所定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)，或以在完全取代和单取代之间的任一水平被取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团并不旨在引入在空间上不能实现的和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，被取代的烷基包括任选取代的环烷基，而该环烷基反过来又被定义为包括任选取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，所述的任何取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，高达约500道尔顿的最大分子量。
化合物片段中的符号表示与该化合物的其余部分连接的连接点。含有两个的化合物片段可以以任一取向连接至该化合物的其余部分。例如，当B1为时，式(I)的化合物可以是
“有效量”或“治疗有效量”指作为单剂量或作为系列剂量的一部分施用于哺乳动物受试者并有效地产生所需治疗效果的化合物的量。
对个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是在试图改变个体或细胞的自然进程中使用的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理性事件或与病原体接触开始后施用药物组合物，并包括病况的稳定化(例如，病况不恶化)或病况的缓解。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如当个体被怀疑为患有细菌感染时，施用本文所述的组合物)。
“互变异构体”指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本文提供的化合物可作为互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移(伴随单键和相邻双键的转换)可相互转化的化合物。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
本文所公开的化合物的“代谢物”为当化合物被代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所使用的，术语“代谢”指通过其使特定物质被生物体所改变的过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应，如氧化反应)的总和。因此，酶可产生化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转变为芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。关于代谢的进一步信息可从The Pharmacological Basis of Therapeutics,第九版,McGraw-Hill(1996)中获得。本文所公开的化合物的代谢物可通过以下方法来鉴定：将化合物施用于宿主并对来自该宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞在体外温育并对所得化合物进行分析。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成，并对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。
化合物
本文描述了用于治疗囊性纤维化的化合物。该化合物是二聚ENaC阻滞剂，其包含具有混合的疏水性和亲水性区域的连接体。这些二聚ENaC阻滞剂与单体ENaC阻滞剂相比显示出改善的效力和/或PK性质。当施用于肺(气管内或通过吸入)时，该二聚ENaC化合物可以显示出较低的系统性Cmax和/或较低的系统性AUC(血浆暴露)。
本文还描述了用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物。
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(I)
其中Y1和Y2独立地选自上皮钠通道阻滞剂。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(I)
其中：
A1和A2独立地选自：
B1和B2独立地选自：
L1和L2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和；
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NR1R1。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NH2。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为3或4。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为3。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为4。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，p为0。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，p为1。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R3为-OR1。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为O。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k独立地为1、2或3。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k为1。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m独立地为0、1、2或3。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为0。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为1。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为2。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为3。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为CR2R2。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是相同的。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)-。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)C(O)-。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R23是相同的且R22和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R22是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R23和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24是相同的。在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24各自为氢。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2、3、4或5。在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为3。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(I)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，aa选自：
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，r为4、5或6。
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(I)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在另一个实施方案中，本文提供了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(Ia)
其中：
A1和A2独立地选自：
B1和B2独立地选自：
L1和L2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NR1R1。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NH2。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n独立地选自1、2、3、4和5。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n独立地选自3或4。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n为3。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n为4。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个p为0。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个p为1。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R3为-OR1。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为O。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k独立地为1、2或3。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k为1。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m独立地为0、1、2或3。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为0。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为1。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为2。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为3。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为CR2R2。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是相同的。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)-。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)C(O)-。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R23是相同的且R22和R24是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R22是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R23和R24是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24是相同的。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24各自为氢。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2、3、4或5。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为3。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为4。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为5。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为6。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为7。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，aa选自：
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，r为4、5或6。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为4。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为5。在式(Ia)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为6。
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(Ia)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在另一个实施方案中，本文提供了式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(Ib)
其中：
A1和A2独立地选自：
B1和B2独立地选自：
L1和L2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NR1R1。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NH2。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n独立地选自1、2、3、4和5。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n独立地选自3或4。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n为3。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个n为4。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个p为0。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个p为1。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R3为-OR1。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为O。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k独立地为1、2或3。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k为1。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m独立地为0、1、2或3。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为0。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为1。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为2。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为3。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为CR2R2。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是相同的。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)-。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)C(O)-。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R23是相同的且R22和R24是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R22是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R23和R24是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24是相同的。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24各自为氢。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2、3、4或5。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为3。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为4。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为5。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为6。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为7。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，aa选自：
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，r为4、5或6。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为4。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为5。在式(Ib)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，r为6。
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(Ib)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在另一个实施方案中，本文提供了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
X为-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z1为O或CR2R2；
Z2为O或NH；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为-C(O)-。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为-C(O)C(O)-。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为1。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为2。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为4。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为6。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为且q为7。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中Z1为O；且Z2为O。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中Z1为O；且Z2为NH。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中Z1为CH2；且Z2为O。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中Z1为CH2；且Z2为NH。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中k为1。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中k为2。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中k为3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中k为4。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中k为5。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为0。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为6。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中m为7。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为1、2、3、4、5或6；Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为3、4或5；Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为3、4或5；Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为1、2、3、4、5或6；Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为3、4或5；Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为q为3、4或5；Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为O；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；且每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自0、1、2、3、4、5和6；且每个k独立地选自1、2、3、4和5。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k独立地选自1、2和3。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中X为Z1为O；Z2为NH；每个m独立地选自1、2、3、4和5；且每个k为1。
在进一步的方面，本文提供了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(III),
其中Y1和Y2独立地选自上皮钠通道阻滞剂。
在某些实施方案中，本文提供了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-L1-B1-A1-X-A2-B2-L2-Y2
式(III)；
其中：
A1和A2独立地选自：键、-OCH2-、和
B1和B2独立地选自：
L1和L2独立地选自：键、
Y1和Y2独立地选自：
X为键、-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NR1R1。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是相同的且R31、R32和R33独立地选自卤代和-NH2。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2均为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1和Y2是不同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Y1为且Y2为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为2、3或4。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为3或4。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为2。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为3。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，n为4。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，p为0。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，p为1。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1和B2是不同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，B1为且B2为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为键。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为-OCH2-。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2均为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1和A2是不同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，A1为键且A2为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为O。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k独立地为1、2或3。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个k为1。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m独立地为0、1、2或3。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为0。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为1。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为2。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，每个m为3。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，Z为CR2R2。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是相同的。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为键。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2均为在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，L1和L2均为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1和L2是不同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，L1为键且L2为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)-。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为-C(O)C(O)-。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为键。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R23是相同的且R22和R24是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21和R22是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R23和R24是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24是相同的。在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，R21、R22、R23和R24各自为氢。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为2、3、4或5。在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，q为3。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的某些实施方案中，aa选自：
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，r为4、5或6。
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为在式(III)化合物的上文或下文所述的一些实施方案中，X为
在一个方面，本文提供了选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
在另一方面，本文提供了选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
在另一方面，本文提供了选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
在另一方面，本文提供了具有以下结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异体或异构体：
在另一方面，本文提供了式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
Y1-B1-A1-X-A2-B2-Y2
式(IV)；
其中：
每个Y1和Y2为上皮钠通道阻滞剂；
每个A1和A2独立地选自键和亲水性连接体；
每个B1和B2为疏水性连接体；且
X为键、疏水性连接体或亲水性连接体。
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中
每个A1和A2独立地选自：键、-OCH2-、和
每个B1和B2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为键、-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在另一方面，本文提供了一种治疗肺病的方法、该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物：
Y1-B1-A1-X-A2-B2-Y2
式(IV)；
其中：
每个Y1和Y2为生物学活性部分；
每个A1和A2独立地选自键和亲水性连接体；
每个B1和B2为疏水性连接体；且
X为键、疏水性连接体或亲水性连接体。
在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法、该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中每个Y1和Y2为上皮钠通道阻滞剂。
在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法、该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中
每个A1和A2独立地选自：键、-OCH2-、和
每个B1和B2独立地选自：
Y1和Y2独立地选自：
X为键、-C(O)-、-C(O)C(O)-、
Z为O或CR2R2；
aa为
每个R1独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个R2独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR1、-CO2R1和-(亚烷基)-(CO2R1)；
每个R3独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个R4独立地选自烷基、-CO2R1、-(亚烷基)-(CO2R1)、羟烷基、-(亚烷基)(S(O)t)(烷基)、-(亚烷基)(NR5R5)和
每个R5独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
每个R21、R22、R23和R24独立地选自H、卤代、-CN、-SR1、烷基、环烷基、卤代烷基、-NR1R1和-OR1；
R31、R32和R33独立地选自卤代、烷基、-CN、卤代烷基、-OR1和-NR1R1；
每个k独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个m独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自0、1、2、3和4；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r为3、4、5、6或7；
每个s独立地选自0、1、2、3和4；
每个t独立地选自0、1和2；且
每个u独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中Y1和Y2是相同的。在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中Y1和Y2均为在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中B1和B2均为在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中A1和A2均为在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中A1和A2均为在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中X为在一些实施方案中是一种治疗肺病的方法，该方法包括施用包含式(IV)化合物的组合物，其中式(IV)化合物的极性表面积大于
在某些实施方案中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其具有至少的极性表面积和至少800道尔顿的分子量。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有至少750Da、至少900Da、至少1000Da、至少1100Da、至少1200Da、至少1300Da、至少1400Da或至少1500Da的分子量。在进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物展现出至少至少至少至少至少或至少的极性表面积。在进一步的实施方案中，该化合物对肺上皮的顶面基本是活性的，以局部阻滞ENaC。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的二聚化合物在通过吸入递送后达到小于100pg/mL的系统性Cmax和小于100h*pg/mL的AUC。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的二聚化合物在通过吸入递送后达到小于1000pg/mL、小于900pg/mL、小于800pg/mL、小于700pg/mL、小于600pg/mL、小于500pg/mL、小于400pg/mL、小于300pg/mL、小于200pg/mL、小于100pg/mL、小于75pg/mL、小于50pg/mL或小于25pg/mL的系统性Cmax。在优选的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的二聚化合物在通过吸入递送后达到小于100pg/mL的系统性Cmax。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的二聚化合物在通过吸入递送后达到小于250h*pg/mL、小于200h*pg/mL、小于150h*pg/mL、小于125h*pg/mL、小于100h*pg/mL、小于90h*pg/mL、小于80h*pg/mL、小于70h*pg/mL、小于60h*pg/mL、小于50h*pg/mL、小于40h*pg/mL、小于30h*pg/mL、小于25h*pg/mL、小于20h*pg/mL、小于15h*pg/mL或小于10h*pg/mL的系统性(血浆)AUC。在优选的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的二聚化合物在通过吸入递送后达到小于100h*pg/mL的系统性(血浆)AUC。
化合物的制备
本文描述了治疗囊性纤维化的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物及其制备方法。本文还描述了这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物和药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还描述了治疗慢性阻塞性肺病的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物及其制备方法。本文还描述了这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物以及药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。可以以线性顺序采用反应来提供所述化合物，或者可使用这些反应来合成片段，随后通过本领域已知的方法进行连接。
用于合成本文所述的化合物的起始材料可以合成或可从商业来源获得，该商业来源例如是但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)。本文所述的化合物及其他具有不同取代基的相关化合物可使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，例如使用描述于诸如以下的技术和材料：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版.,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版.,Vols.A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,第3版.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。(所有这些均通过引用整体并入本文)。用于合成本文所述的化合物的其他方法可见于国际专利公开号WO 01/01982901,Arnold等,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。用于制备本文所公开的化合物的一般方法可从本领域已知的反应得到，并且为了引入在如本文所提供的通式中所见的各个部分，如本领域技术人员所公认的，可通过使用适当的试剂和条件对该反应进行修改。
如果需要，可使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶及色谱法等常规技术来分离和纯化反应产物。这类材料可使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文所述的化合物可制备成单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会引起外消旋的任何实用方式回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在某些实施方案中，本文所述的化合物作为部分或完全氘化的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的事实以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸虽然本身并非药学上可接受的，但用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例来说，可方便地使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过从水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备本文所述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等同。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物的形式存在。本发明提供通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素使单一晶体形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式存在。本发明提供通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前体，其在施用于个体且随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化的某一过程转化为具有活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即产生活性药物。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，前药通常为可用的。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个实例是但不限于如本文所述的化合物，其以酯的形式(“前药”)施用以促进跨过其中水溶性对移动性不利的细胞膜输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和Bundgaard编,1991,第5章，113-191，其通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计成可逆性药物衍生物，以用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今为止，前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1994,4,1985)。仅举例而言，可通过使未衍生化的化合物与诸如但不限于氯甲酸1,1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等合适的氨基甲酰化试剂反应来制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分中引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺和磷酰胺。
在某些情形下，在任何芳香环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳香环结构上并入合适的取代基可减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物易发生各种代谢反应。因此在一些实施方案中，将合适的取代基并入结构中将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物在施用于有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生所期望的效果，包括所期望的治疗效果。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了包含如本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分进行配制，该非活性成分便于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams &Wilkins 1999)，这些公开文献通过引用并入本文。
本文提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物以及至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物与其他活性成分混合，如在联合治疗中。在其他实施方案中，药物组合物包含其他医学或药学制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在又一些实施方案中，药物组合物包含其他有治疗价值的物质。
本文所使用的药物组合物指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物与其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)的混合物，所述其他化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。药物组合物有利于将化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗方法或应用的过程中，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物的形式施用于待治疗的患有疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而发生较大变化。化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
本文所述的药物制剂通过适当的给药途径施用于受试者，该给药途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、肺、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于：水性液体分散剂、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔解制剂(fast melt formulation)、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、锭剂、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即和控制释放混合制剂。
本文描述了一种包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中该化合物处于适合通过吸入递送的制剂中。该吸入给药途径提供了被吸入的药物可以直接靶向至肺的优点。吸入药物递送系统是适合于通过向支气管的粘膜内衬递送活性剂进行呼吸疗法的系统。本发明能够利用取决于压缩气体的粉末的系统来从容器中排出活性剂。气雾剂或加压包装可以用于该目的。
如本文所用的，术语“气雾剂”在其常规意义上使用，是指由处于压力下的推进剂气体携带至治疗施加部位的极细液体或固体颗粒。当在本公开内容的背景下使用药物气雾剂时，该气雾剂含有活性剂，该活性剂可以溶解、悬浮或乳化于流体载体和推进剂的混合物中。该气雾剂可以是溶液、悬浮液、乳液、粉末或半固体制剂的形式。在本发明中使用的气雾剂计划用于作为细的固体颗粒或作为液体薄雾经由患者的呼吸道施用。可以使用本领域技术人员已知的各种类型的推进剂。合适的推进剂包括但不限于烃类或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来递送计量的量从而确定剂量单位。
在一些实施方案中，配制式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物以便使用喷雾器递送，喷雾器是产生在气体中的大小基本均匀的极细液体颗粒的仪器。例如，含有活性剂的液体分散为小滴。小液滴可以由气流携带通过喷雾器的出口管。所得到的薄雾渗入患者的呼吸道中。
在一些实施方案中，可以向需要治疗的哺乳动物施用含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的粉末组合物，其中含有或不含润滑剂、载体或推进剂。本发明的该实施方案可以经由用于通过吸入而施用粉末药物组合物的常规装置来进行。例如，该化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物可以以单位剂型呈现于例如胶囊或药筒，例如明胶，或泡罩包装，可以借助于吸入器从其施用该粉末。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物以常规方法制备，诸如，仅举例而言，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压制方法。
所述药物组合物将包含以游离酸或游离碱的形式或以药学上可接受的盐的形式作为活性成分的至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在或与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
任何常规的载体或赋形剂可以在该实施方案的药物组合物中使用。特定载体或赋形剂的选择，或载体或赋形剂的组合，将取决于用来治疗特定患者的给药模式或医学状况的类型或疾病状态。
联合治疗
根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物可以与一种或多种另外的抗生素剂、重组人DNase、高渗盐水、抗炎剂和支气管扩张剂联合使用。
该抗生素剂可选自氨基糖苷、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯、单环内酰胺、硝基呋喃、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺或四环素类抗生素。抗生素剂的实例包括但不限于氨基糖苷衍生物如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素；安沙霉素衍生物如格尔德霉素、除莠霉素；碳头孢烯衍生物如氯碳头孢，碳青霉烯衍生物如厄他培南、多立培南、亚胺培南、美罗培南；头孢菌素衍生物如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普；糖肽衍生物如替考拉宁、万古霉素、特拉万星；林可酰胺类如克林霉素、林可霉素；脂肽衍生物如达托霉素；大环内酯衍生物如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素；泰利霉素(telithreomycin)、壮观霉素；单环内酰胺衍生物如氨曲南；硝基呋喃衍生物如呋喃唑酮、呋喃妥因；青霉素衍生物如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林(carbinicillin)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、替卡西林；青霉素组合如阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林/克拉维酸盐；多肽衍生物如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B；喹诺酮衍生物如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、替马沙星；磺酰胺衍生物如磺胺米隆、磺酰胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲噁唑、对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑；四环素衍生物如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素；对抗分枝杆菌的衍生物如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、refampicin、利福布汀、利福喷汀、链霉素；或其他抗生素剂如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素(thiampheniol)、替加环素、替硝唑。在优选的实施方案中，抗生素剂在囊性纤维化的治疗中是有用的。在进一步优选的实施方案中，抗生素剂在慢性阻塞性肺病的治疗中是有用的。
支气管扩张剂的实例包括但不限于β2-肾上腺素能受体激动剂，如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、肾上腺素、麻黄素、特布他林、沙美特罗、克仑特罗、福莫特罗、班布特罗和茚达特罗。
抗炎剂包括但不限于NSAIDS和糖皮质激素。NSAIDS的非限制性实例包括阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔和非罗考昔。糖皮质激素包括但不限于氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松或氟氢可的松。
药物组合物的给药
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物及其组合物以任何合适的方式进行给药。给药方式可基于例如是期望进行局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域来进行选择。例如，所述组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼、阴道、直肠、鼻内)等进行施用。在优选的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物及其组合物通过吸入而施用。
本文描述了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中该化合物在适合通过吸入例如吸入到肺中而施用的制剂中。
本文进一步描述了用于施用的包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物，其中吸收受到限制，使得借助提高该化合物的分子量，该化合物基本上不能渗透或基本上是系统地不可生物利用的。在一些实施方案中，借助于具有增大的极性表面积，可以使式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物基本上不能渗透或基本上是系统地不可生物利用的。在某些实施方案中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其具有至少的极性表面积和至少800道尔顿的分子量。在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有至少750Da、至少900Da、至少1000Da、至少1100Da、至少1200Da、至少1300Da、至少1400Da或至少1500Da的分子量。在进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物展现出至少至少至少至少至少或至少的极性表面积。在进一步的实施方案中，该化合物对肺上皮的顶面基本是活性的，以局部阻滞ENaC。
对于在肺病中的治疗性应用，可以进行向肺的局部递送。与全身吸收的浓度相比，通过吸入或吹入气雾剂递送提供了高水平的药物浓度。在肺中为高度选择性的或定位的组合物基本上在肺中作用，而不会暴露于其他组织或器官。这样，任何全身性效应可以最小化。另外，通过吸入施用可以提供较小的局部递送至肺中最需要治疗的特定细胞的剂量。通过递送较小的剂量，任何不良副作用得到消除或大大减少。通过直接递送至最需要治疗的细胞，治疗的效果将会更快地实现。
可以借助于用于吸入途径的药物递送系统将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物施用至受试者。该化合物可以配制为适合于通过吸入施用的形式。该药物递送系统是适合于经由吸入将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)任一的化合物施用至肺的呼吸疗法的系统。
在某些实施方案中，该药物组合物适合于吸入给药。合适的用于吸入给药的药物组合物一般将是气雾剂或粉末的形式。这样的组合物通常使用公知的递送装置如喷雾吸入器、计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或类似的递送装置来施用。当在本发明中使用药物气雾剂时，该气雾剂含有治疗活性化合物，该化合物可以溶解、悬浮或乳化于流体载体和推进剂的混合物中。该气雾剂可以是溶液、悬浮液、乳液、粉末或半固体制剂的形式。在本实施方案中使用的气雾剂计划用于作为细的固体颗粒或作为液体薄雾经由患者的呼吸道施用。可以使用本领域技术人员已知的各种类型的推进剂。合适的推进剂的实例包括但不限于烃类或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来递送计量的量从而确定剂量单位。
在某些实施方案中，使用喷雾吸入器通过吸入施用包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物。这样的喷雾装置一般产生高速气流，使包含活性剂的药物组合物喷射为薄雾，该薄雾被运至患者的呼吸道中。因此，当配制用于在喷雾吸入器中使用时，活性剂一般溶解在合适的载体中以形成溶液。或者，活性剂可以被微粉化并且与合适的载体组合，以形成可呼吸大小的微粉化颗粒的悬浮液。
在某些实施方案中，使用干粉吸入器通过吸入施用包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物。这样的干粉吸入器一般以自由流动的粉末的形式施用活性剂，该粉末在吸气过程中分散在患者的气流中。为了获得自由流动的粉末，活性剂一般用合适的赋形剂如乳糖或淀粉来配制。
在某些实施方案中，使用计量吸入器通过吸入施用包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物。这样的计量吸入器一般使用压缩的推进剂气体排出经测量的量的活性剂或其药学上可接受的盐。因此，使用计量吸入器施用的药物组合物可以包含活性剂在液化推进剂中的溶液或悬浮液。
方法
本文提供了一种治疗哺乳动物的肺病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的或如上文和下文所述的化合物。
本文提供了一种治疗哺乳动物的囊性纤维化的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的或如上文和下文所述的化合物。
本文还提供了一种治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的或如上文和下文所述的化合物。
实施例
缩写列表
如上所使用的，并且在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
ACN 乙腈
Bn 苯基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu 叔丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cy 环己基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂 戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane reagent)
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰胺
HPLC 高效液相色谱法
LAH 酸酐锂铝
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MOMCl 甲氧基甲基氯
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓
TEOC 2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMG 1,1,3,3-四甲基胍
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
XPHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
用于制备本发明化合物的通用实施例
用于本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或修改以下描述的方法，其明显的化学等同物，或者，例如，如以下文献中所述来制备：The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编.Thieme publishers(2001-2008)。试剂和反应选项的细节也可以通过使用商业计算机搜索引擎如Scifinder或Reaxys进行结构和反应搜索而获得。
实施例1：中间体12的合成
在N2下，在室温下向在甲醇(50mL)中的硫脲(5.0g，65.68mmol)的搅拌溶液中逐滴添加甲基碘(4.1mL，65.68mmol)。使温度升高至65℃并搅拌溶液2h。反应完成后，减压浓缩溶剂以获得固体，用IPE(100mL)和乙酸乙酯(5x 100mL)洗涤该固体，直至黄色消失。将该化合物真空干燥以产生呈白色粉末的2(13.6g，95％)。
向在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和二氯甲烷(200mL)中的2(5.0g，22.92mmol)的搅拌溶液中添加Boc酸酐(5.2mL，22.92mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将有机层分离并用盐水溶液(100mL)洗涤。减压浓缩有机层以得到粗物质，将该粗物质通过柱色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化以得到3(2.2g，51.1％)。质量(m/z)：190.9[M+H]。
在室温下向在甲醇(5mL)中的3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0g，49.35mmol)的悬浮液中添加氢氧化锂溶液(4.17g，98.7mmol，在40mL水中)。将反应加热至50℃并搅拌2-3h。将温度降低至室温并将反应搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀物，并将其真空干燥以得到5(11.3g，97％)。质量(m/z)：187[M-Li]。
在室温下向在无水DMF(80mL)中的5(4.0g，17.34mmol)的搅拌溶液中分批添加HATU(7.25g，19.09mmol)。将溶液搅拌2h。将2-甲基-N-Boc异硫脲(3.64g，19.07mmol)添加至反应混合物中并在室温下搅拌2h，随后进行加热并保持在50℃过夜。反应完成后，将反应溶液冷却至室温。添加水(40mL)，并过滤溶液且干燥以得到6(3.6g，91.7％)。质量(m/z)：360.9[M+H]。
向冰冷的三氟甲磺酸(12.6mL，144.24mmol)中分批添加4-氨基丁酸(3.4g，33.29mmol)。向该溶液中逐滴添加苯甲醚(3.0g，27.74mmol)并将内容物加热至80℃并搅拌1h。反应完成后，将混合物冷却至0℃并用水(20mL)稀释并搅拌30min以形成黄色固体。过滤并干燥该固体以得到9(6.8g，71.5％)。质量(m/z)：193.9[M+H]。
在N2下，在钢制反应器中向在THF/水(1:1比，70mL)中的9(6.8g，19.82mmol)的溶液中添加1g的10％Pd/C，并在50℃下采用搅拌在60PSI下氢化24h。反应完成后，过滤混合物，并将滤液用2N KOH(25mL)碱化并用甲苯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到呈液体的4-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺(2.92g，80.0％)。将该液体再溶解于HBr水溶液(29mL)中并加热至90℃ 3h。反应完成后，将HBr溶液减压浓缩以得到10(2.2g，88.7％)。质量(m/z)：166.1[M+H]。
在0℃下，向在THF(10mL)和DMF(12mL)的混合物中的10(0.778g，2.394mmol)的溶液中添加三乙胺(1.39mL，9.975mmol)。将该溶液搅拌30min。将中间体6(0.72g，1.995mmol)分批添加至该溶液中并在室温下搅拌过夜。反应完成(通过TLC监测)后，浓缩该混合物以获得粗物质，通过柱色谱法(2％MeOH/DCM)纯化该粗物质以得到12(0.45g，47.3％)。质量(m/z)：478.0[M]。
实施例2：中间体15a、15b和15c的合成
在N2下，在0℃下向在DCM(5mL)中的中间体13a(0.2g，0.37mmol)的搅拌溶液中逐滴添加TEA(0.15mL，1.1mmol)。在室温下搅拌30min后，添加甲烷磺酰氯(0.08mL，1.11mmol)并将反应在室温下搅拌4h。反应完成后，添加1N HCl(5mL)并将分离的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到14a(200mg，86.9％)，14a直接用于下一步骤而无需任何进一步的纯化。质量(m/z)：521[M+H]。
中间体14b的合成：
根据针对化合物14a的方案由中间体13b制备化合物14b。质量(m/z)：608.6[M]。
中间体14c的合成：
根据针对化合物14a的方案由中间体13c制备化合物14c。质量(m/z)：696.9[M]。
中间体15a的合成：
向化合物12(0.4g，0.882mmol)和Cs2CO3(0.67g，2.076mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加化合物14a(0.27g，0.519mmol)的溶液。将溶液在N2下搅拌2天。反应完成后，将混合物过滤并浓缩以得到粗物质，通过制备型HPLC纯化该粗物质以得到15a(75mg，6.9％)，经LC-MS测得纯度为97.6％；质量：1283.4[M+H]。
中间体15b的合成：
根据针对化合物15a的方案使用12(0.25g，0.53mmol)、在DMF(8mL)中的Cs2CO3(0.813g，2.49mmol)和化合物14b(0.19g，0.312mmol)制备化合物15b。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到15b(70mg，9.7％)。经LC-MS测得的纯度：97.6％；质量：1371.5[M-H]。
中间体15c的合成：
根据针对化合物15a的方案使用12(0.25g，0.53mmol)、在DMF(3.8mL)中的Cs2CO3(0.813g，2.49mmol)和化合物14c(0.214g，0.307mmol)制备化合物15c。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到15c(40mg，8.9％)。经LC-MS测得的纯度：95.26％；质量：1461.5[M+H]。
实施例3：化合物16的合成
向在乙腈(5mL)中的化合物15a(70mg，0.0545mmol)的溶液中添加6N HCl(3mL)。将溶液在室温下搅拌4h。反应完成后，减压浓缩溶剂以得到粗物质，通过制备型HPLC纯化该粗物质以得到16(20mg，33.0％)，经LC-MS测得纯度为97.04％；质量m/z值：1043.3[M+H]。1HNMR(400MHz:CD3OD)δ9.2(brs,1H),7.15(s,2H),6.8(s,2H),4.6(brs,2H),4.1(s,2H),3.2-3.9(m,6H),2.6(s,2H),2.0(s,2H),1.65(s,2H),1.4(d,2H)。
实施例4：化合物17的合成
根据针对化合物16的方案使用15b(70mg，0.051mmol)、乙腈(2mL)和6N HCl(5mL)制备化合物17。通过制备型HPLC纯化粗物质以得到17(20mg，34.4％)，经LC-MS测得纯度为97.8％；质量(m/z)：1131.3[M-H+]。1HNMR(600MHz:DMSO-d6)δ10.6(s,2H),9.35(s,2H),8.8-9.1(d,4H),7.7(s,4H),7.4(brs,4H),7.15(d,4H),6.85(d,4H),4.25(s,2H),4.05(s,4H),3.65(s,4H),3.4-3.6(m,12H),3.25(s,8H),2.55(s,2H),2.1(s,3H),1.75(s,1H),1.6(s,8H),1.2(s,1H)。
实施例5：化合物18的合成
根据针对化合物16的方案使用化合物15c(75mg，0.051mmol)、乙腈(5mL)和6N HCl(3mL)制备化合物18。通过制备型HPLC纯化粗物质以得到18(20mg，31.9％)，经LC-MS测得纯度为95.8％；质量(m/z)：1219.3[M+H]。1HNMR(600MHz:DMSO-d6)δ10.6(s,2H),9.35(s,2H),8.8-9.1(d,4H),7.6(s,2H),7.4(bs,4H),7.22-7.3(m,2H),7.15(d,4H),6.85(d,4H),6.65(s,1H),4.25(s,2H),4.05(s,6H),3.65(s,4H),3.2-3.45(m,18H),3.25(m,4H),2.5(s,2H),2.05(s,3H),1.75(s,2H),1.8(s,2H),1.4-1.65(m,8H),1.15-1.25(m,6H)。
实施例6：中间体23的合成
试剂和条件：(i)氯甲酸异丁酯，NMM，THF；(ii)NH3，MeOH；(iii)LAH/THF；(iv)48％HBr；(v)Boc酸酐，NaHCO3，DCM；(vi)2-(2-氯乙氧基)乙醇，K2CO3，MeCN。
在氮气气氛下，在0℃下向4-(4-甲氧基苯基)丁酸(19)(1.0g，5.1mmol)的THF(20mL)溶液中添加4-甲基吗啉(572mg，5.7mmol)。将氯甲酸异丁酯(842mg，6.2mmol)经5分钟逐滴添加至该溶液中。在0℃下搅拌30min后，添加在甲醇(1.45mL，10.3mmol)中的7M氨溶液。将反应搅拌过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯(150mL)并用水和盐水溶液萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使粗产物从乙酸乙酯和己烷中结晶以得到呈白色固体的4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(20)(920mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94-1.98(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,2H),2.64(t,J＝7.7Hz,2H),3.81(s,3H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H)；质量(m/z)194(M+H)。
在氮气气氛下，在0℃下向在无水THF(50mL)中的4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(20)(2.0g，10.3mmol)的溶液中。向该溶液中分两份加入LAH(782mg，20.5mmol)，并将反应升至室温并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加1N NaOH。将反应混合物经celite过滤，并将滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，随后用水和盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到4-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺(10)(1.8g，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63-1.66(m,4H),2.59(t,J＝7.9Hz,2H),2.81(t,J＝7.9Hz,2H),3.80(s,3H),5.54(br s,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H)；质量m/z 180(M+H)。
将4-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺(10)(1.8g，10.0mmol)置入圆底烧瓶中。在室温下将48％HBr水溶液(20mL)缓慢添加至反应中。添加后，将反应混合物回流搅拌3h。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，随后进行吸滤以得到灰白色固体，将该灰白色固体进一步真空干燥过夜以得到4-(4-氨基丁基)苯酚氢溴酸盐(21)(1.4g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.54(m,4H),2.46-2.52(m,2H),2.78(t,J＝7.9Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H)；质量m/z 166(M+H)。
向4-(4-氨基丁基)苯酚氢溴酸盐(21)(1g，4.1mmol)的1,4-二氧杂环己烷(40mL)溶液中添加碳酸氢钠(1.38g，16.4mmol)的水(40mL)溶液，并在0℃下搅拌混合物。将二碳酸二叔丁酯(980mg，4.49mmol)添加至反应混合物中并将反应升至室温并搅拌过夜。随后将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法(20％EtOAc:己烯)纯化粗混合物以得到呈白色固体的纯化合物22(1.1g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.58(m,13H),2.52-2.55(m,2H),3.14(br s,2H),6.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H)；MS m/z 266(M+H)。
向在氮气气氛下的22(500mg，1.8mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中添加2-(2-氯乙氧基)乙醇(256mg，2.1mmol)、K2CO3(778mg，5.6mmol)和碘化钾(312mg，1.8mmol)。将反应混合物回流搅拌10h。反应完成后，将混合物过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(40％EtOAc:己烯)纯化残余物以得到呈无色液体的纯化合物23(480mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(br s,11H),2.60-2.62(m,2H),1.83(s,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(brs,2H),3.69-3.70(m,2H),3.78(s,2H),3.88(s,2H),4.14(s,2H),6.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H)；MS m/z 354(M+H)。
实施例7：化合物28的合成
上述方案中使用的试剂和条件：(i)三乙胺，甲苯；(ii)HCl，1,4-二氧杂环己烷；(iii)(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯，DIPEA，EtOH；(iv)HCl，1,4-二氧杂环己烷。
向在氮气气氛下的23(100mg，0.28mmol)和1,4-二异氰基丁烷(19mg，0.14mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物中添加三乙胺(85mg，0.84mmol)。将反应混合物回流搅拌6h。反应完成后，真空蒸发溶剂以得到粗产物(25)，通过LCMS鉴定该粗产物，其中主峰显示m/z：847(M+H)。该化合物无需纯化用于进一步的反应。
将在1,4-二氧杂环己烷溶液(5mL)中的4M HCl中的25的溶液在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，真空蒸发溶剂以得到呈白色固体的粗化合物(26)，通过LCMS鉴定该粗化合物，其中主峰显示m/z：647(M+H)。该化合物无需纯化用于进一步的反应。
向在无水乙醇中的26(90mg，1.4mmol)的溶液中添加Hunig碱(DIPEA)(108mg，8.4mmol)，并将该溶液回流加热15分钟。随后添加来自实施例1的中间体6(110mg，3.04mmol)。将反应混合物回流搅拌3h，随后冷却至室温。将黄色固体过滤并用乙醇洗涤以得到化合物27，化合物27通过LCMS鉴定为m/z 1271(M+H)(主峰)。该化合物用于下一个反应而无需进一步纯化。
将在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的4M HCl中的27的溶液在室温下搅拌1h。将粗产物混合物真空蒸发，并在蒸发/冻干后通过制备型HPLC(使用乙腈在水中的梯度的30-70％线性梯度(0.05％TFA改性的流动相))纯化，以得到呈淡黄色固体的最终化合物(28)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.35(s,2H),1.51-1.52(m,4H),2.47(t,J＝6.5,2H),2.95(s,2H),3.09(s,2H),3.61-3.62(m,2H),3.69-3.72(m,2H),3.94(s,2H),4.05(t,J＝4.1Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H)；质量(m/z)1071(M+H)；分析(C46H64Cl2N16O10.H2O)计算C 50.69,H 6.10,N 20.56；实测C 50.67,H 6.01,N 19.82。
实施例8：化合物29的合成
使用与实施例7详述的相似的程序制备化合物29。1H NMR(400MHz,MeOD)δ0.92(brs,1H),1.31-1.35(m,6H),1.47(s,2H),1.71(brs,3H),2.06(s,1H),2.64(s,2H),3.07(s,2H),3.68-3.69(m,5H),3.83(s,2H),4.09(s,2H),4.15(s,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H)；MS m/z 1188(M+H)。
实施例9：化合物30的合成
使用与实施例7详述的相似的程序制备化合物30。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.48(s,2H),1.70-1.72(m,4H),2.64(s,2H),3.08(s,2H),3.67-3.69(m,6H),3.82-3.84(m,2H),4.09(t,J＝4.4Hz,2H),4.15(t,J＝4.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H)；MS m/z 1160(M+H)。
实施例10：化合物31的合成
使用与实施例7详述的相似的程序制备化合物31。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.69(t,J＝3.2Hz,4H),2.67(s,2H),3.69-3.76(m,6H),3.83(t,J＝4.7Hz,2H),4.07(t,J＝4.3Hz,2H),4.26(t,J＝4.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(s,2H)；MS m/z 1180(M+H)。
实施例11：化合物32的合成
使用与实施例7详述的相似的程序制备化合物32。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.22-1.29(m,3H),1.63(brs,4H),1.86(s,2H),2.59(s,2H),3.21(s,2H),3.73(s,2H),3.81(s,2H),4.06(s,2H),4.16(s,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H)；MS m/z 1098(M+H)。
实施例12：化合物37的合成
试剂和条件：(i)三乙胺，甲苯；(ii)HCl，1，4-二氧杂环己烷；(iii)(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯，DIPEA，EtOH；(iv)HCl，1，4-二氧杂环己烷。
向在氮气气氛和0℃下的4-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(33)(100mg，0.28mmol)的无水DCM(20mL)溶液中添加1,4-二异氰基丁烷(20mg，0.14mmol)。添加后，将温度升至室温并搅拌2h。随后将反应溶液真空浓缩，并使残余物在DCM/己烷中结晶以得到双脲连接体(34)。质量m/z 845(M+H)。
使用与实施例7详述的相似的程序由化合物34经三个步骤制备化合物37。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.33(s,2H),1.53(brs,4H),2.49(s,2H),2.97(s,2H),3.11(s,2H),3.46(s,2H),3.68(s,2H),3.97(s,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,2H)；MS m/z 1069(M+H)。
实施例13：化合物38的合成
使用与实施例12详述的相似的程序制备化合物38。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.43-1.44(m,2H),1.62-1.69(m,4H),2.60(t,J＝6.7,2H),3.08(m,2H),3.23(m,2H),3.28(t,J＝5.3Hz,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,2H),3.62-3.64(m,2H),3.69-3.11(m,2H),3.81-3.84(m,2H),4.09(t,J＝4.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H)；MS m/z 1157(M+H)；分析(C50H74Cl2N18O10.2H2O)计算C 50.29,H 6.58,N 21.11；实测C 50.72,H 6.40,N 20.63。
实施例14：化合物39的合成
使用与实施例12详述的相似的程序制备化合物39。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.47(s,2H),1.71(brs,4H),2.64(s,2H),3.10(s,2H),3.49(s,2H),3.60-3.71(m,12H),3.83(s,2H),4.09(s,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.13(d,J＝7.7Hz,2H)；MS m/z 1333(M+H)。
实施例15：化合物40的合成
使用与实施例12详述的相似的程序制备化合物40。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.05(s,2H),1.18(s,1H),1.52(brs,4H),1.74(s,2H),2.48(s,2H),3.46(s,2H),3.68(s,2H),3.96(s,2H),6.72(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H)；MS m/z 1096(M+H)。
实施例16：化合物46的合成
试剂和条件：(i)二异丙基乙胺，DMF，室温；(ii)HCl，1，4-二氧杂环己烷；(iii)(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯，DIPEA，EtOH；(iv)HCl，1，4-二氧杂环己烷。
向4-(4-(2-(2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)丁基氨基甲酸苄酯41(100mg，0.18mmol)和DIPEA(25mg，0.18mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物中添加2,6-二氨基庚二酸二甲酯42(19.7mg，0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将DMF在高真空下干燥并将残余物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤以得到双酯连接体43。质量m/z 1045(M+H)。
使用与实施例7详述的相似的程序由化合物43经三个步骤制备化合物46。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.19-1.23(m,1H),1.32(brs,1H),1.59(brs,6H),2.52(s,2H),3.58-3.71(m,6H),3.96-4.09(5H),6.74(d,7.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.7Hz,2H)；质量m/z 1201(M+H)。
实施例17：化合物47的合成
按照皂化步骤由化合物46制备化合物47。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.47-1.53(m,1H),1.69(s,4H),1.81(s,1H),2.60-2.61(m,2H),3.72-3.74(m,2H),3.81-3.82(m,2H),4.06-4.19(m,4H),6.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H)；MS m/z 1175(M+H)。
实施例18：化合物50的合成
试剂和条件；(i)乙酰氯，甲醇，室温。(ii)a.三乙胺，甲醇，0℃至回流，b.甲磺酸，甲醇。(iii)DCC，4-DMAP，吡啶，室温。
向在密封的反应烧瓶中的6-羟基-2-萘甲腈(500mg，2.9mmol)和甲醇(36mmol，1.46mL)的搅拌溶液中添加乙酰氯(23mmol，1.68mL)。通过LCMS确定反应完成后，减压去除挥发物，并用醚洗涤以得到6-羟基-2-萘亚氨酸甲酯盐酸盐(48)(550mg，80％)。1HNMR(400MHz:DMSO-d6)δ:4.32(s,3H),7.27-7.28(m,2H),7.89(d,J＝12Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),8.80(s,1H),10.63(s,1H),11.56(brs,1H)；质量m/z 202(M+H)。
在0℃下向6-羟基-2-萘亚氨酸甲酯盐酸盐48(160mg，0.34mmol)和三乙胺(136mg，1.3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(50mg，0.67mmol)。随后将反应混合物回流加热3h。反应完成后，真空去除溶剂并将粗反应混合物用醚和丙酮洗涤以得到中间体化合物49(150mg，54％)。将该沉淀物添加至甲醇(10mL)和甲磺酸(59mg，0.61mmol)的冷却溶液中。搅拌1h后，将混合物浓缩并用醚和丙酮洗涤以得到N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-羟基-2-萘脒)二甲磺酸酯(49)。1HNMR(400MHz:DMSO-d6)δ2.32(s,3H),3.61-3.72(m,6H),7.23-7.25(m,2H),7.62(dd,J＝4.1,8.1Hz),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-8.25(m,1H),8.99(s,1H),9.47(s,1H),9.76(s,1H),10.35(s,1H)；质量m/z 487(M+H)。
向4-胍基苯甲酸甲磺酸酯(130mg，0.47mmol)、中间体49(160mg，0.23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.03mmol)和DCC(146mg，0.70mmol)的混合物中添加无水吡啶(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将丙酮添加至反应混合物中，并将沉淀物过滤并在蒸发/冻干后通过制备型HPLC(使用乙腈在水中的梯度的10-90％线性梯度(0.05％TFA改性的流动相))纯化以得到呈灰白色固体的最终化合物(50)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.76(t,J＝4.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.89(t,J＝4.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),7.92(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,2H),8.41(s,1H)；质量m/z 809(M+H)。
实施例19：化合物53的合成
试剂和条件：(i)三乙胺，THF，-10℃(ii)DIPEA，乙腈，0℃至回流，12h(iii)DCC，DMAP，吡啶。
向在-10℃和氩气气氛下的2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(500mg，3.4mmol)和三乙胺(1.4g，13.6mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加氯乙酰氯(756mg，6.76mmol)。将该反应混合物搅拌1h，随后真空浓缩。将粗产物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤以得到标题中间体51(400mg，39％)。1HNMR(400MHz:CDCl3)δ:3.52-3.56(m,2H),3.61-3.64(m,2H),3.67(s,2H),4.09(s,2H),7.03(brs,1H)；质量m/z 301(M+H)。
向在0℃下的N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-氯乙酰胺)(51)(200mg，0.67mmol)和4-羟基苯基乙酸(203mg，1.43mmol)在无水乙腈中的混合物中添加DIPEA(250mg，1.99mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，随后回流12h。将粗产物浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈无色液体的中间体连接体52(150mg，42％)。1HNMR(400MHz:CDCl3)δ3.46(S,2H),3.60-3.73(m,6H),4.61(s,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H)；质量m/z 533(M+H)。
向4-胍基苯甲酸甲磺酸酯(103mg，0.37mmol)、连接体52(100mg，0.19mmol)、DCC(111mg，0.54mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol)的混合物中添加无水吡啶(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将丙酮添加至反应混合物中，并将沉淀物过滤并在蒸发/冻干后通过制备型HPLC(使用乙腈在水中的梯度的10-90％线性梯度(0.05％TFA改性的流动相))纯化以得到呈白色固体的最终化合物(53)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.42-3.44(m,1H),3.57(t,J＝5.4Hz,1H),3.84(s,1H),4.60(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H)；质量m/z 855(M+H)。
实施例20：化合物57的合成
试剂和条件：(i)Pd/C，H2，MeOH，室温(ii)三乙胺，甲醇，回流(iii)DCC，DMAP，吡啶(iv)在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl
使用与实施例7详述的相似的程序制备中间体54。54的催化氢化以得到胺中间体55。使用与实施例18详述的相似的程序由化合物55经两个步骤制备化合物57，并将化合物57通过制备型HPLC(使用乙腈在水中的梯度的10-90％梯度(0.05％TFA改性的流动相)纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.29(s,3H),1.45(s,4H),1.69(s,3H),2.62(s,2H),3.06(s,4H),3.61-3.71(m,13H),3.81-3.84(4H),4.06-4.09(m,3H),4.15(s,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,2H),8.43(s,1H)；MS m/z 1129(M+H)。
实施例21：化合物62的合成
试剂和条件：(i)1,1'-羰基二咪唑，DMF，室温，12h；(ii)HCl，1,4-二氧杂环己烷；(iii)(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯，DIPEA，EtOH；(iv)HCl，1，4-二氧杂环己烷。
向4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯58(100mg，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(20.5mg，0.12mmol)，并在室温下搅拌12h。将产物混合物在高真空下浓缩并通过DCM/己烯结晶以得到连接体59。质量m/z 815(M+H)。
使用与实施例7详述的相似的程序由化合物59经三个步骤制备化合物62。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.71(brs,4H),2.62-2.64(m,2H),3.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.63(d,J＝4.4Hz,2H),3.69-3.70(m,2H),3.82(t,J＝4.2Hz,2H),4.09(t,J＝4.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H)；质量m/z 1043(M+H)。
实施例22：化合物63的合成
使用与实施例21详述的相似的程序制备化合物63。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.69(s,4H),2.62(s,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.77-3.78(m,2H),4.06(brs,2H),6.84(d,J＝8.2Hz),7.11(d,J＝8.1Hz,2H)；质量m/z 955(M+H)。
实施例23：化合物64的合成
使用与实施例12详述的相似的程序制备化合物64。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.45(s,2H),1.71(brs,4H),2.62-2.64(m,2H),3.09(s,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.72(m,9H),3.84(t,J＝4.5Hz,2H),4.09(t,J＝4.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H)；MS m/z 1245(M+H)。
实施例24：化合物65的合成
使用与实施例7详述的相似的程序制备化合物65。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.29(brs,2H),1.44(brs,2H),1.69(s,4H),2.59-2.61(m,2H),3.03-3.06(m,2H),3.72-3.73(m,2H),3.80-3.81(m,2H),4.06(s,2H),4.16-4.17(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H)；MS m/z1099(M+H)。
实施例25：化合物66的合成
使用本文详述的类似程序制备化合物66。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.72(brs,4H),2.63-2.65(m,2H),3.56(t,J＝4.3Hz,2H),3.66-3.71(m,14H),3.84(t,J＝4.1Hz,2H),4.10(t,J＝4.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H)；MS m/z 598(M+H)。
实施例26：化合物67的合成
使用本文详述的类似程序制备化合物67。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.59(brs,4H),2.34(s,2H),2.49-2.51(m,2H),3.25-3.26(m,2H),3.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.67(t,J＝4.5Hz,2H),3.96(t,J＝4.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H)；MS m/z 1011(M+H)；分析(C44H60Cl2N16O8.4CF3COOH)计算C 42.54,H 4.39,N 15.53；实测C 41.26,H 4.72,N 14.92。
实施例27：化合物68的合成
使用本文详述的类似程序制备化合物68。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.71(brs,4H),2.46(s,2H),2.64(s,2H),3.52-3.54(m,2H),3.64(s,2H),3.71(s,2H),3.84(s,2H),4.10(s,2H),6.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H)；MS m/z 1099(M+H)；分析(C48H68Cl2N16O10.2H2O)计算C 50.43,H 6.16,N 21.38；实测C 50.10,H 6.06,N 18.94。
实施例28：化合物69的合成
使用本文详述的类似程序制备化合物69。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.59(brs,4H),2.52(s,2H),3.32(d,J＝5.5Hz,2H),3.48(t,J＝5.4Hz,2H),3.52(d,J＝4.9Hz,2H),3.58(d,J＝4.9Hz,2H),3.71(t,J＝4.5Hz,2H),3.96-3.97(m,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H)；MS m/z 1071(M+H)；分析(C46H64Cl2N16O10.2H2O)计算C 49.86,H 6.19,N 20.23；实测C 49.91,H 5.96,N 19.96。
实施例29：化合物70-79的合成
可使用如实施例1-28所述的类似程序制备以下化合物。
实施例30：体内试验
囊性纤维化(CF)和慢性阻塞性肺病(COPD)是粘膜跨过内衬于呼吸道的细胞层的清除失调。治疗这些疾病的治疗策略是抑制这些通道或这些通道的调节剂，以努力纠正这种粘液清除缺陷。在临床上使用电位差作为用于囊性纤维化患者和用于临床试验的诊断工具。这些靶标的小分子抑制剂将增强粘膜纤毛清除，从而在囊性纤维化(CF)和慢性阻塞性肺病(COPD)患者中改善肺功能和降低恶化速率。豚鼠，不同于其他啮齿动物，它具有大致类似于人肺的肺结构。为此，就肺功能的啮齿动物模型而言，豚鼠通常是对于呼吸系统疾病模型(包括哮喘、COPD和呼吸窘迫综合征)所选择的模型。
琼脂桥的制备：
琼脂(3.5％)通过在100℃水浴中加热而溶解在Hank缓冲盐溶液(pH 7.4，280–305mosmkg_1H2O)中。一端切成20–60°斜角的30–40cm长的聚乙烯管随后用琼脂充满，确保没有气泡形成或困在管内。随后将该管的斜面尖端浸在液体琼脂中，以产生小的凸出。用Hank缓冲盐溶液/琼脂桥构成的探查和参考电极通过浸入1M KCl中而连接至甘汞半电池。
气管内给药：
豚鼠接受直接滴入气管内的单剂量的测试品或载体。使用吸入的异氟烷/氧化亚氮(N2O)1:1混合物(水平5/最佳持续～10sec.；3.5/2持续5min.)使动物处于短期麻醉下。在这一合适的麻醉深度(丧失足底和瞬目反射)下，将单剂量的测试品、载体和/或阳性对照直接滴入气管内。这通过非常巧妙地将3”、18号饲管插入气管内以保持粘膜的电位差来实现。立即使豚鼠恢复；有时借助于补充O2。观察动物在该过程中的不利行为或临床体征，如运动活动、弓背姿势、呼吸吃力、发绀或可能的疼痛或痛苦的其他体征。如果存在明显的毒性，则立即对动物实施安乐死，并且适当记录所有的观测。由于在该处理过程中动物被麻醉，因此不需要局部麻醉并且不需要使用喉镜。
手术准备：
3hr后，将豚鼠再次麻醉并且测量气管电位差。给药后3hr的手术之前的30分钟，每只豚鼠接受腹膜内(i.p.)注射剂量为0.4mL的咪达唑仑-5mg/mL，然后25分钟后腹膜内注射1mL/kg的50mg/kg氨胺酮/6.5mg/kg赛拉嗪(预先用100mg/mL氨胺酮和25mg/mL赛拉嗪在无菌注射用水USP中制备，分别以2:1:1混合)。最后一次注射后5分钟(药物处理后恰好3hr)，使动物仰卧并剃光喉部区域。使用最小程度的钝剥离使气管靠近胸骨暴露并可视化。在靠近胸骨的气管的软骨环之间制作侧向切口。将探查电极的斜面(远)端轻轻插入气管腔内，以朝着喉的方向移动，确保自发呼吸仍然可能。将参考电极的斜面端靠近气管放置，与喉部的肉电接触。将小体积的HBSS施加至该区域以确保良好的电接触。使用高阻抗伏特计(IsoMil)测量电位差(5-0.5cm增量测量用于验证—但仅记录初始放置值)。动物在该过程之后立即终止，而仍然处于用心内剂量为0.5mL的Euthasol的麻醉下。如果在该过程中的任意时间动物变得发绀或表现出呼吸吃力，则结束测试并且立即对动物实施安乐死。气管电位差(TPD)数据示于表1和2中。化合物28相对于对照的时程评估示于表3和图2中。
表1
表2
通过i.t.滴注载体(0.2mL的95％-5％右旋糖/5％无水EtOH)或测试品给药的豚鼠组中获得的平均气管电位差(TPD)值±sem。
***＝p<0.001
a-与测试品比较的组合载体值的平均值
表3
通过i.t.滴注载体(0.2mL的95％-5％右旋糖/5％无水EtOH)或测试品给药的豚鼠组中获得的平均气管电位差值±sem和(N)。
实施例31：单体化合物和式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物的全身暴露的比较
进行(以1mg/kg单剂量)气管内给药后的单体化合物GS-9411和二聚化合物28的全身(血浆暴露)的比较。化合物28显示低20倍的Cmax(最大浓度)和低5倍的AUC(曲线下总面积)。在人的1期临床试验中吸入后，GS-9411显示与在气管内豚鼠模型中类似的药代动力学(O’Riordan等人.Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2013,26(0),1-9)。
实施例32：式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物通过吸入治疗囊性纤维化患者的I/II期研究
目的：本研究的目的是评估本文提出的化合物在通过吸入给予囊性纤维化患者时对肺功能的安全性和有效性。
患者：合格的受试者将是12岁及以上的男性或女性。
标准：
入选标准：
至少12岁；
必须正在接受持续的长期TOBI(吸入妥布霉素)治疗，或不接受持续的长期TOBI治疗且在研究药物施用前的4周内不使用TOBI或其他吸入的抗生素。
CF的其他特定的诊断指标或其他因素必须满足最低需求。
研究设计：这是使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)或(IV)的化合物(500或1000mcg，吸入，每周3次)治疗囊性纤维化的随机的安全性/有效性试验。
主要结果测量指标
治疗12周后FEV1、痰细菌密度的变化。