本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的制备方法。同时本发明还涉及用于合成西洛多辛的关键中间体3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有机酸盐和3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其盐，以及这两类中间体的制备方法。
背景技术：
西洛多辛(silodosin)对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。
作为生产西洛多辛的有效方法，在专利CN101993406中报道了如下路线：
该路线主要的缺点有二：1、步骤c产率较低(33.4％)，ee值不高(93.9％)。2、步骤d的产率较低，且其副产物化合物(8)在纯化过程中不易除去。
作为另一生产西洛多辛的有效方法，在专利WO2012062229中报道了如下路线：
该路线主要的缺点有二：1、反应路径较长。2、步骤a反应产率较低(44.8％)，且需柱层析纯化。
技术实现要素：
为了克服现有技术中制备西洛多辛的工艺步骤较多而产率偏低等缺点，提出了本发明。本发明主要提供一种合成西洛多辛的路线。同时本发明还提供了两种用于合成西洛多辛新的中间体化合物及其盐，以及相应的制备方法。
基于本发明的第一方面，其涉及两种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物(I)和化合物(II)。
具体而言，本发明提供的所述中间体化合物(I)和化合物(II)包括：
如结构式(I)所示的化合物3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)-丙基醇(酯或醚)及其药学上可接受的盐，
其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等。优选的，所述R为4-氟苯甲酰基。
式(II)结构式如下，
其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等，优选为4-氟苯甲酰基。有机酸可选自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。
基于本发明的第二方面，其提供了化合物(I)和化合物(II)及其盐的制备方法。
该方法具体为：参照专利CN101993406的制备方法，化合物(VII)先与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三甲基氯硅烷和双氧水反应生成化合物(VIII)，化合物(VIII)再与R-(+)-α-苯乙胺经还原胺化反应生成化合物(III)。
接着，化合物(III)与有机酸反应生成化合物(II)。其中有机酸选自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸；化合物(IV)：有机酸摩尔比为1∶(0.8～2.0)，优选为1∶(1.0～1.1)；反应溶剂为单一有机溶剂，其选自二氯甲烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，甲叔醚，异丙醚等，其中优选丙酮或丁酮；反应温度为0～80℃。
然后，化合物(II)与化合物(IV)反应生成化合物(I)。化合物(IV)上的X选自Cl，Br，I和OSO2Me等，其中优选Br，所述的相转移催化剂选自季铵盐或冠醚，如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、18-冠-6，15-冠-5等，优选为四丁基溴化铵或18-冠-6。而此类相转移催化剂均为本领域常见相转移催化剂种类，对于同一类型的相转移催化剂，其结构和反应机理基本相同，本发明在实施例中已对上述类型中最为常用的相转移催化剂进行了列举，对于本领域技术人员来说，在本发明基础上，结合本领域公知常识，是可以预见其他相转移催化剂同样能够实现本发明技术方案，并达到相应的技术效果。该步骤所用碱为无机碱或有机碱，无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠等，其中优选碳酸钠，有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶等，其中优选二异丙基乙基胺；化合物(II)∶化合物(IV)∶相转移催化剂∶碱的摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(0.1～2.0)∶(1.0～20.0)，其中优选1∶(1.5～2.5)∶(0.8～1.5)∶(3.0～5.0)；反应可在有机溶剂存在下进行，有机溶剂可选自乙腈，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等，其中优选N-甲基吡咯烷酮。同时本发明也可在无有机溶剂条件下反应。反应温度为25～150℃，其中优选100～130℃。
基于本发明的第三方面，其还提供了以结构式(I)所示的化合物为中间体制备西洛多辛的方法，其包括如下2个步骤：
其中R基为氢，烷基取代的甲酰基，取代或未取代的苯甲酰基，吡喃基或烷基硅基等，优选为4-氟苯甲酰基。
通过化合物(I)制备西洛多辛的方法为：
1)式(I)化合物在钯碳催化下氢化脱苄，并与马来酸成盐生成化合物(V)，
2)化合物(V)经水解转化成西洛多辛。
本发明具有如下优势：
(1)本发明提供的中间体西洛多辛中间体化合物(II)3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有机酸盐有着很高的De值，且其合成方法收率较高，简化了操作，降低了成本。
(2)本发明提供的西洛多辛中间体化合物(I)3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其盐的合成方法收率较高，且避免了在原技术中较难分离生成的副产物，简化了操作，降低了成本，适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
实施例1：3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)-1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯(化合物VIII，R为4-氟苯甲酰基)的制备
3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)-1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯(化合物VII，R为4-氟苯甲酰基)150克(0.365摩尔)溶于750m毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在0-5℃下，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯88.7克(0.583摩尔)，然后将三甲基氯硅烷118.8克(1.094摩尔)-15～-10℃下滴入，滴加完毕后-15～-10℃反应2小时，然后滴加30％双氧水66.1克(0.383摩尔)，滴加完毕后，反应1小时。将反应液倒入分液漏斗中，去上清液。再将反应液与10℃左右加入到1500毫升1％亚硫酸钠溶液中，用1500毫升甲叔醚萃取，水相再用750毫升萃取，合并的有机相依次用750毫升1摩尔/升盐酸，750毫升饱和碳酸氢钠，750毫升水，750毫升饱和食盐水洗一次。硫酸钠干燥后浓缩得油状物137.6克。该油状物的质谱显示分子离子峰[M+1]为381，HPLC纯度为89.0％
实施例2：3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基-4-氟苯甲酸酯(化合物III，R为4-氟苯甲酰基)的制备
实施例1中得到的油状物137.6克溶于1280毫升四氢呋喃中，加入R-(+)-α-苯乙胺44.2克(0.365摩尔)，氧化铂1.376克，醋酸21.9克(0.365摩尔)，移入氢化釜，反应温度55℃，氢气压力8个大气压。反应27小时后停止反应，滤除氧化铂，减压浓缩，加入1升乙酸乙酯，1升饱和食盐水，用碳酸钠调pH值到7～8，分液，水相用500毫升乙酸乙酯在萃取一次，有机相用1升饱和食盐水洗一次，硫酸镁干燥，浓缩得油状物169.6克。该油状物的质谱显示分子离子峰[M+1]为486，HPLC纯度为82.1％。
实施例3：3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基-4-氟苯甲酸酯L-酒石酸盐(化合物II，R为4-氟苯甲酰基，有机酸为L-酒石酸)的制备
实施例2中得到的油状物84.8克，溶于424毫升丙酮中，搅拌下加入21.9克L-酒石酸(0.150摩尔)，加热回流反应两个小时，冷却到室温析晶两个小时，过滤，用80毫升丙酮润洗，真空干燥，得白色固体64.5克，质谱显示分子离子峰[M+1]为486，从化合物VIII开始算，三步的收率为55.6％，HPLC纯度99.0％，(R，R)构型与(R，S)构型的de值99.1％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0(3H，s)，1.5(3H，s)，2.0(2H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.9-4.5(5H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.7(7H，m)，7.9-8.1(2H，m)。
实施例4：3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基-4-氟苯甲酸酯R-樟脑磺酸(化合物II，R为4-氟苯甲酰基，有机酸为R-樟脑磺酸)的制备
实施例2中得到的油状物84.8克，溶于424毫升二氯甲烷中，搅拌下加入34.8克R-樟脑磺酸(0.150摩尔)，加热回流反应两个小时，冷却到室温析晶两个小时，过滤，用80毫升二氯甲烷润洗，真空干燥，得白色固体67.7克，质谱显示分子离子峰[M+1]为486，，从化合物VIII开始算，三步的产率为51.7％，HPLC纯度98.5％，(R，R)构型与(R，S)构型的de值为96.1％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0(6H，s)，1.1(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6.1-1.9(5H，s)，2.1-2.4(4H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.9-4.4(5H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.7(7H，m)，7.9-8.1(2H，m)。
实施例5：3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯(化合物I，R为4-氟苯甲酰基)的制备
实施例3中得到的白色固体20.0克(0.031摩尔)溶于100毫升甲醇中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH到9～10，再用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用100毫升水，100毫升饱和食盐水洗，硫酸镁干燥后浓缩得油状物。将该油状物加入反应器中，搅拌下加入化合物(IV)18.5克(0.062摩尔)，四丁基溴化铵10.0克(0.031摩尔)，二异丙基乙基胺12.0克(0.093摩尔)，N-甲基吡咯烷酮20毫升，加热到120℃反应30小时，降温到100℃后加入40毫升甲苯，100毫升水，搅拌10分钟，分液，水相再用40毫升甲苯萃取两次，合并有机相，依次用40毫升1N盐酸，40毫升饱和碳酸氢钠，40毫升饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得18.1克，质谱显示分子离子峰[M+1]为704，产率83.2％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.8(3H，s)，1.2(3H，m)，2.0(2H，m)，2.1-2.3(1H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.3(2H，s)，3.4-3.5(2H，m)，3.5-3.6(2H，s)，3.8-4.1(3H，m)，4.3(2H，s)，4.5-4.7(2H，m)，6.7(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.3(7H，m)，7.9-8.1(2H，s)。
实施例6：3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯(化合物I，R为4-氟苯甲酰基)的制备
实施例3中得到的白色固体20.0克(0.031摩尔)溶于100毫升甲醇中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH到9～10，再用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用100毫升水，100毫升饱和食盐水洗，硫酸镁干燥后浓缩得油状物。将该油状物加入反应器中，搅拌下加入化合物(IV)18.5克(0.062摩尔)，四丁基溴化铵10.0克(0.031摩尔)，二异丙基乙基胺12.0克(0.093摩尔)，无溶剂条件下加热到120℃反应24小时，降温到100℃后加入40毫升甲苯，100毫升水，搅拌10分钟，分液，水相再用40毫升甲苯萃取两次，合并有机相，依次用40毫升1N盐酸，40毫升饱和碳酸氢钠，40毫升饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后得32.3克油状物，质谱显示分子离子峰[M+1]为704，HPLC纯度79.1％。
实施例7：3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯(化合物I，R为4-氟苯甲酰基)的制备
实施例3中得到的白色固体20.0克(0.031摩尔)溶于100毫升甲醇中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH到9～10，再用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用100毫升水，100毫升饱和食盐水洗，硫酸镁干燥后浓缩得油状物。将该油状物加入反应器中，搅拌下加入化合物(IV)18.5克(0.062摩尔)，18-冠-6 8.2克(0.031摩尔)，碳酸钠16.4克(0.155摩尔)，N-甲基吡咯烷酮15毫升，加热到120℃反应24小时，降温到100℃后加入40毫升甲苯，100毫升水，搅拌10分钟，分液，水相再用40毫升甲苯萃取两次，合并有机相，依次用40毫升1N盐酸，40毫升饱和碳酸氢钠，40毫升饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后得31.5克油状物，质谱显示分子离子峰[M+1]为704，HPLC纯度79.5％。
实施例8：3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇(化合物I，R为氢)的制备
实施例4中得到的白色固体20.0克(0.028摩尔)溶于100毫升甲醇中，加入氢氧化钠溶液调节pH到13，反应半小时，再用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用100毫升水，100毫升饱和食盐水洗，硫酸镁干燥后浓缩得油状物9.8克，为3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇(化合物II，R为氢)。将该油状物加入反应器中，搅拌下加入化合物(IV)16.7克(0.056摩尔)，四丁基溴化铵9.0克(0.028摩尔)，二异丙基乙基氨10.8克(0.084摩尔)，N-甲基吡咯烷酮15毫升，加热到120℃反应40小时，降温到100℃后加入40毫升甲苯，100毫升水，搅拌10分钟，分液，水相再用40毫升甲苯萃取两次，合并有机相，依次用40毫升1N盐酸，40毫升饱和碳酸氢钠，40毫升饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩后柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得12.2克，质谱显示分子离子峰[M+1]为582，产率75.2％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.8(3H，s)，1.2-1.3(3H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.3(2H，s)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.7(2H，s)，3.9-4.1(3H，m)，4.3(2H，s)，4.5-4.6(2H，m)，6.7(2H，s)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.4(7H，m)。
实施例9：3-(5-((R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)-7-氰基-1-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯马来酸盐(化合物V，R为4-氟苯甲酰基)的制备
实施例6中得到的油状物32.3克溶于320毫升甲醇，加入6.5g钯炭，在1个大气压的H2下，65℃反应4小时。过滤，浓缩，加入100毫升水，再用100毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相再用饱和食盐水100毫升洗1次，硫酸镁干燥后浓缩。接着溶解于60毫升四氢呋喃，再加120毫升异丙醚，3.16克马来酸(0.027摩尔)，加热回流10分钟，自然冷却到室温，冷却到0-10℃析晶，再加入180毫升异丙醚，继续析晶2小时，过滤、烘干得白色固体16.0克，从化合物II开始算，两步的产率为71.9％，质谱显示分子离子峰[M+1]为600，HPLC纯度98.0％，ee值99.5％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(1H，dd)，2.8-2.9(2H，t)，2.96-3.0(1H，dd)，3.3-3.5(3H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.3(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-5.2(1H，m)，6.9-7.2(6H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(2H，m)。
实施例10：化合物(VI)的制备
实施例9中得到的固体16.0克(0.0244摩尔)，用DMSO 200毫升溶解，加入5摩尔/升氢氧化钠24.0毫升，18～20℃下慢慢滴加30％双氧水14.0克，然后在25～30℃反应4小时。加入200毫升水，100毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入60毫升2摩尔/升盐酸，搅拌15分钟，分液有机相再用30毫升2摩尔/升盐酸，抽提两次，合并水相，加入碳酸钠饱和溶液调pH值到9～10，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用30毫升饱和氯化钠水溶液洗1次，硫酸镁干燥，浓缩后再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤、烘干得白色固体10.0克，质谱显示分子离子峰[M+1]为496，收率82.8％，HPLC纯度99.0％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.9-1.0(3H，d)，1.5-1.6(1H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.3-2.4(1H，t)，2.6-2.7(1H，dd)，2.8-3.0(5H，m)，3.2-3.2(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，t)，4.0-4.1(2H，t)，4.2-4.3(1H，brs)，4.6-4.8(2H，t)，6.9-7.15(6H，m)，7.2-7.3(1H，brs)，7.5-7.6(1H，s)。
对比实例：专利CN101993406路线中化合物(4)的制备
实施例2中的化合物(III)82.0克，用甲醇600毫升溶解，搅拌下加入3摩尔/升HCl 56毫升，搅拌均匀后加入钯炭14.0克(7.0％)2-10个大气压，40-80℃反应。反应结束后，过滤除去钯炭，浓缩后加入二氯甲烷300毫升溶解，加水，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得65克油状物。将此油状物用180毫升丙酮加热溶解，40℃下加入L-酒石酸水溶液[25.3克+90克水]，滴加完毕后加热回流溶解，自然冷却到15℃，搅拌2小时，过滤出固体；固体用丙酮/水＝170毫升∶170毫升回流溶解，冷却到30℃析晶3小时，过滤出固体；再用丙酮/水＝140毫升∶140毫升回流溶解，冷却到30℃析晶3小时，过滤出固体；再用丙酮/水＝140毫升∶140毫升回流溶解，冷却到30℃析晶3小时，过滤出固体，烘干得固体30.0克(33.4％)，ee值：93.9％。
1H NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0-1.2(3H，d)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.0(3H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.5-3.6(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)。