本申请要求了2014年7月31日提交的美国临时专利申请序列号62/031,547的权益，在此将其整体内容明确并入本申请中以作参考。
背景技术：
本发明涉及改善的制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的方法。
US 20130288893(A1)尤其描述了某些(3-卤-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)酰胺和氨基甲酸酯以及它们作为农药的用途。制备这种化合物的途径涉及通过直接偶联3-溴吡啶与3-氯吡唑制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。通过如下制备3-氯吡唑：a)将1H-吡唑用2-二甲基氨磺酰氯和氢化钠处理，得到N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺，b)将N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺用六氯乙烷和正丁基锂处理，得到3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰，c)从3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺用三氟乙酸除去N,N-二甲基磺酰胺，得到3-氯吡唑。
上述披露的方法的收率低，所依赖的起始原料难以制备(3-氯吡唑)，得到的产品难以以纯净物的形式分离。会需要制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的方法避免这些问题。
技术实现要素：
本发明通过如下提供这样的替换物：用商购3-乙氧基丙烯腈环化3-肼基吡啶·二盐酸盐，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)，并且通过桑德迈尔反应将氨基转化为氯基。因此，本发明涉及制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法，
所述方法包括：
a)在约25℃至约100°的温度在碱金属(C1-C4)醇盐的存在下将3-肼基吡啶·二盐酸盐
用3-乙氧基丙烯腈
在(C1-C4)脂肪醇中处理，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
b)在约0℃至约25℃的温度将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在含水盐酸中用亚硝酸钠处理，得到重氮盐(8b)
和
c)在约0℃至约25℃的温度用氯化铜处理重氮盐(8b)。
具体实施方式
本发明通过如下提供改善的制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法：用3-乙氧基丙烯腈环化3-肼基吡啶·二盐酸盐，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)，并且通过桑德迈尔反应将氨基转化为氯基。
在第一步中，在约25℃至约100℃的温度在碱金属(C1-C4)醇盐的存在下将3-肼基吡啶·二盐酸盐用3-乙氧基丙烯腈在(C1-C4)脂肪醇中处理，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。尽管需要化学计量的3-肼基吡啶·二盐酸盐和3-乙氧基丙烯腈，但经常常规使用约1.5倍至约2倍过量的3-乙氧基丙烯腈。在碱金属(C1-C4)醇盐碱的存在下进行环化。经常常规使用约2倍至约5倍过量的碱。在(C1-C4)脂肪醇中进行环化。最常规的是，醇盐碱和醇溶剂相同，例如，乙醇中的乙醇钠。理解的是，甲氧基丙烯腈和丙氧基丙烯腈会适于进行该环化。
在常见反应中，向反应容器中引入3-肼基吡啶·二盐酸盐和无水醇，逐渐加入醇盐碱。搅拌混合物，加入3-乙氧基丙烯腈。在约80℃搅拌混合物直到大多数3-肼基吡啶已经反应。允许混合物冷却，用酸中和过量碱。通过标准技术常规分离和纯化粗制的3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。
然后通过如下将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)转化为需要的3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)：在约0℃至约25℃的温度在含水盐酸中用亚硝酸钠处理，得到重氮盐，然后在约0℃至约25℃的温度用氯化铜处理重氮盐。尽管需要化学计量的试剂，但经常常规使用相对于3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)过量的试剂。因此，使用大大过量的含水盐酸作为反应介质。亚硝酸钠的用量过量约1.3倍至约2倍。氯化铜的用量过量约5mol％至约60mol％，优选过量约15mol％至约30mol％。氯化铜可以为氯化亚铜(I)或氯化铜(II)。为了抑制反应期间的发泡，在用氯化铜处理重氮盐期间可加入与水不混溶的有机溶剂例如甲苯或氯仿。
在常见反应中，将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)和含水盐酸的混合物混合并且冷却至约0℃。保持温度低于约5℃，缓慢加入亚硝酸钠水溶液。在约0℃搅拌悬浮液约2小时。在单独的容器中，将氯化亚铜(I)和甲苯的混合物冷却至约0℃，以保持温度低于约5℃的速率加入急冷的重氮盐悬浮液。允许混合物温热至约环境温度。反应完全后，用含水氢氧化钠处理混合物，调节pH到约8至约10。用与水不混溶的有机溶剂萃取所得溶液。除去溶剂后，3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可在下一步中直接使用，或通过标准技术例如快速柱色谱法或重结晶进一步纯化。
给出以下实施例说明本发明。
实施例
1.制备3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
向配备有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶(50mL)中引入3-肼基吡啶·二盐酸盐(1.82g，10.0mmol)和无水乙醇(10.0mL)。经5分钟加入乙醇钠(21wt％在EtOH中，11.8mL，31.5mmol)，内部温度从23℃升至30℃。搅拌10分钟后，所得浅棕色浆体变为浅粉色。经5分钟加入3-乙氧基丙烯腈(2.06mL，20.0mmol)，内部温度保持在30℃。在78℃在氮下将黄色混合物搅拌5小时，然后冷却至15℃。缓慢加入盐酸(4M在1,4-二氧六环中，2.90mL)，猝灭任何过量的碱，形成浅棕色悬浮液。将混合物在减压下浓缩，得到棕色固体。将固体分配在水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)中。通过过滤收集不溶性浅棕色固体，得到第一批产物(0.340g，>95％纯度，通过1H NMR确定)。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，得到深棕色湿固体。将混合物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，过滤，用庚烷(20mL)洗涤，得到棕色固体的第二批产物(1.00g，>95％纯度，通过1H NMR确定)。得到棕色固体的标题化合物(1.34g，84％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),5.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.19(bs,2H,-NH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.7,144.7,138.0,136.2,128.3,123.9,123.2,97.1；EIMS m/z 160([M]+)；HPLC(Zorbax SB-C8柱，P/N：863954-306；流动相：A＝水(0.1％甲酸)，B＝乙腈(0.01％甲酸)；梯度为5至100％乙腈，经15分钟；流量：1.0mL/分钟)：tR＝1.95分钟。
2.制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
向三颈圆底烧瓶(25mL)中引入3-氨基-1-(3-吡啶基)-吡唑(0.480g，3.00mmol)和浓盐酸(4.6mL)。将剧烈搅拌的混合物使用氯化钠冰浴冷却至-5℃。经40分钟逐滴加入在水(1.3mL)中的亚硝酸钠(0.269g，3.90mmol)同时保持温度在-5℃。在-5℃至约0℃将所得深橙色混合物搅拌1小时，然后在25℃经15分钟逐滴加入到氯化亚铜(I)(0.475g，4.80mmol)在氯仿(4.8mL)中的悬浮液中。在室温将深绿色浆体搅拌1小时。向混合物中加入水(10mL)和氯仿(10mL)，得到深绿色溶液。将酸性水溶液通过氢氧化钠(50％在水中)中和到pH为8，用氯仿(2×10mL)和乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到黄色固体的粗制产物(0.476g)。使用邻苯二甲酸二正丙酯作为内标物进行LC分析指示73.7％纯度(0.351g，65％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.8Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.03(ddd,J＝8.4,2.8,1.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.4,4.8,0.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H)；EIMS m/z 179([M]+)；HPLC(Zorbax SB-C8柱，P/N：863954-306；流动相：A＝水(0.1％甲酸)，B＝乙腈(0.01％甲酸)；梯度为5至100％乙腈，经15分钟；流量：1.0mL/分钟)：tR＝6.28分钟。