3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途与流程

技术特征：

1.一种具有下式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐：

其中，R₁，R₂独立为氢。

R₃选自氢、C1-C7直链、支链或环状烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地选自C1-C7烷基、卤代C1-C7烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氢、氨基、硝基、氰基取代或未取代的芳环或芳杂环；

或者R₄，R₅，R₆，R₇，R₈相互之间以氧桥相联，形成下式基团：

其中，n选自1、2、3或4的整数；

A₁和A₂独立地选自氧、碳或氮原子。

2.一种具有下式结构(II)的分子式或其药学上可接受的盐：

其中，n选自1、2、3或4的整数；

A₁和A₂独立地选自氧、碳或氮原子。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐通过与药学上可接受的碱反应生成盐。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自下列化合物：

5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：

步骤1：在甲醇的存在下，使5-溴-3-氟吡啶基-2-甲腈

与甲醇钠反应，生成5-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲腈(中间体III)

步骤2：将步骤1得到的中间体(III)与Ar-OH和配体在溶剂中混合加热，在催化剂的参与下进行Ullman反应生成醚类中间体(IV)

步骤3：将步骤2得到的中间体(IV)在回流下在氢溴酸/冰醋酸中水解生成3-羟基吡啶-2-甲酸衍生物(V)

步骤4：将步骤3得到的中间体(V)与α-R₃取代氨基酸苄酯(VI)在缩合剂存在下进行酰胺化反应，得到3-羟基吡啶-2-羧酸苄酯中间体(VII)：

步骤5：将步骤4得到的中间体(VII)在氢解条件在溶剂中、催化剂存在和室温下进行氢解反应下脱去苄酯保护基，最终形成对应于式I或式II的化合物；

其中Ar代表

R₁、R₃、R₄-R₈的定义与权利要求1中的相同。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述步骤2中的催化剂为碘化亚铜^(I)，金属配体是N,N-二甲基甘氨酸、N-甲基脯氨酸、N,N-四甲基乙二胺，反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃，该步骤包括加热到70℃到120℃进行反应；所述步骤3中氢溴酸与冰醋酸的比例为2:1～1:3，反应温度为90～140℃，加热反应时间为6～12小时；所述步骤4中，所述的α-R₃氨基酸苄酯(VI)为选自甘氨酸苄酯盐酸盐、(α或β)丙氨酸、(α或β)缬氨酸、(α或β)亮氨酸、(α或β)异亮氨酸的其盐酸盐形式，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；所述的酰胺化催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、二环已基碳二亚胺；所述步骤5中，催化剂选自钯⁽⁰⁾/炭、氢氧化钯^(II)、氢氧化钯^(II)/炭、二氧化铂^(IV)，氢解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯。

7.一种药物组合物，它包含权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

8.如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物中的应用。

9.如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备促进生成内源性EPO的药物中的应用。