本发明涉及制药技术领域，具体地，涉及ALK抑制剂的制备方法。
背景技术：
色瑞替尼(Ceritinib，LDK378，化合物1)是由诺华制药(Novartis)研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，其商品名为Zykadia。该药物在我国未正式上市。
化合物2是制备色瑞替尼的关键中间体。
WO 2008073687报道了制备化合物1的路线为：
该路线中，由中间体化合物4合成制备化合物2的过程，总共需要3步化学反应，且反应中用到了-78℃的低温反应，不利于该药物的工业化大生产。
因此，目前制备化合物1的方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成步骤简单、反应条件温和的制备式2所示化合物的方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式2所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式4所示化合物与式12所示化合物接触，以便获得式2所示化合物，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式2所示化合物，且只需一步即可获得目标化合物，合成步骤简单，不需要进行低温反应，反应条件温和，易于实现工业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-12的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，可以于非氧化气氛、碱和催化剂存在的条件下，使式4所示化合物与式12所示化合物接触。由此，能够在最适合的条件下进行反应，且反应速度较快，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，有机溶剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，有机溶剂可以为选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)中的至少之一。由于相对于其他有机溶剂来说，通常DMF和1,4-二氧六环的毒性先对较小，且其对有机化学品的溶解相对较好，且沸点相对不高，在实际使用中相对不容易残留，因而，在本发明的一些优选实施例中，有机溶剂可以为选自DMF和1,4-二氧六环。由此，有利于提高制备式2所示化合物的效率，且有利于式2所示化合物的纯化。
根据本发明的实施例，所采用的碱的具体种类不受特别限制，只要能够提供碱性条件，又不影响式4所示化合物与式12所示化合物之间反应即可。根据本发明的一些实施例，碱可以为有机碱或无机碱。优选地，可以采用无机碱。在本发明的一些具体事例中，无机碱可以为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少之一。由此，能够使得式4所示化合物与式12所示化合物在最适合的条件下进行反应，反应效率和目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，所采用的非氧化气氛可以为氢气、氮气、氦气、氖气、氩气、氙气、氡中的至少一种。根据本发明的具体示例，非氧化气氛为选自氮气和氩气中的至少一种。由此，成本较低。
根据本发明的实施例，催化剂可以为钯催化剂。在本发明的一些优选实施例中，钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)中的至少之一。由此，反应速度较快，反应效率较高，且有利于提高目标化合物的产率。
根据本发明的实施例，可以将式4所示化合物、式12所示化合物、碱和催化剂按照摩尔比为1：(1～1.2)：(2～3)：(0.05～0.1)的比例进行混合，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，式4所示化合物和有机溶剂的比例可以为1g：10～30mL。由此，有利于提高式4所示化合物和式12所示化合物的反应速度和反应效率，进而能够提高制备目标化合物的收率和效率。
根据本发明的实施例，可以于80～150摄氏度下，使式4所示化合物与式12所示化合物接触3～7小时。由此，能够在最适合的温度条件下进行反应，反应速度和反应效率理想。如果反应温度过低，反应速率较慢，制备目标化合物的效率较低，如果反应温度过高，则容易发生副反应，引入杂质，目标化合物收率低，且能耗较高。
根据本发明的实施例，所述制备式2所示化合物的方法可以包括：将式4所示化合物和式12所示化合物溶于有机溶剂中，于搅拌条件下向得到的混合物中加入碱和催化剂，然后将得到的混合物于非氧化气氛、80～150摄氏度下搅拌反应3～7小时。
根据本发明的一个具体示例，可以将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g, 10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,11.97mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(4.5g,26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg,0.55mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至120℃搅拌反应5小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。本发明的该方法合成步骤简单，只需一步反应即可，且反应条件温和，易实现，有利于实现工业化。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
(1)根据前面所述的方法制备式2所示化合物。需要说明的是，前面所述的式2所示化合物的方法的所有特征和优点均适用于该步骤，在此不再一一赘述。
(2)使式2所示化合物进行加氢反应，以便获得式9所示化合物。根据本发明的实施例，可以按照本领域已知的任何方法进行式2所示化合物的加氢反应。在本发明的一些实施例中，于氢气氛围，在钯碳催化剂存在的条件下，在有机溶剂中进行加氢反应。加氢反应中采用的有机溶剂的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。根据本发明的一个具体示例，可以在甲醇中进行所述加氢反应。在本发明的另一个具体示例中，可以按照以下步骤使式2所示化合物进行加氢反应：将化合物2(3.4g,0.26mmol)溶于甲醇(50mL)中，然后向得到的混合物中加入钯碳催化剂(400mg)(含水50％，Pd含量5％)，接着氢气置换，并将得到的混合溶液于氢气氛围、室温条件下搅拌过夜，然后将得到的反应液垫硅藻土过滤，并蒸除甲醇，即得化合物9(3.3g)。
(3)使式9所示化合物与式10所示化合物接触，以便获得式11所示化合物。根据本发明的实施例，该步反应可以按照本领域已知的任何方法进行。在本发明的一些实施例中，可以于氮气氛围、120摄氏度、且在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和碳酸铯存在的条件下，使式9所示化合物与式10所示化合物接触10小时。由此，能够在最适合的条件下进行反应，反应效率和目标产物收率较高。
(4)使式11所示化合物进行脱氨基保护基反应，以便获得式1所示化合物。根据本发明的实施例，该步骤中的脱氨基保护基反应可以按照本领域常规的脱氨基保护基方法进行。在本发明的一些实施例中，可以在盐酸和丙烯酸乙酯(EA)存在的条件下，使式11所示化合物进行脱氨基保护基反应。由此，操作简单、方便，且反应效率高。
根据本发明的实施例，式1所示化合物的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明至少具有以下有益效果：
1、根据本发明实施例的制备式2所示化合物的方法，只需一步反应即可获得式2所示化合物，合成步骤简单，操作方便；
2、根据本发明实施例的制备式2所示化合物的方法，能够实现该反应的条件众多，反应条件温和，不需要低温等相对苛刻的条件，易于实现工业化；
3、根据本发明实施例的制备式2所示化合物的方法，所使用催化剂和其它原料及溶剂价廉易得，成本较低；
4、根据本发明实施例的制备式2所示化合物的方法，实验操作和后处理方法成熟，简单方便，很容易一次性高收率的得到产品。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
在下面所描述的具体实施例中，化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定。其中，NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)
下面实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷/石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
下面实施例中纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷/石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下面实施例中所使用的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例1：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,11.97mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(4.5g,26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg,0.55mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至120℃搅拌反应5小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
LCMS:t＝4.85min,293.1(M-t-Bu+H)+.
实施例2：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(3.7g,21.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(394mg,0.54mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至80℃搅拌反应7小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例3：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(4.6g,27.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(630.4mg,0.86mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至90℃搅拌反应6小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例4：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六环(75mL)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(5.52g,32.68mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g,1.08mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至100℃搅拌反应5小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例5：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMF(25mL)中，搅拌下向其中加入碳酸铯(8.88g,27.23mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g,1.08mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至110℃搅拌反应4小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例6：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMF(50mL)中，搅拌下向其中加入碳酸铯(10.65g,32.68mmol)和Pd(OAc)2(338.4mg,0.54mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至120℃搅拌反应3小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例7：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMSO(75mL)中，搅拌下向其中加入碳酸铯(7.1g,21.78mmol)和Pd(OAc)2(538.9mg,0.86mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至130℃搅拌反应4小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例8：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于DMSO(25mL)中，搅拌下向其中加入磷酸钾(6.93g,32.68mmol)和Pd2dba3(787.5mg,0.86mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至140℃搅拌反应3.5小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例9：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于甲苯(50mL)中，搅拌下向其中加入膦酸钾(4.62g,21.78mmol)和Pd2dba3(989mg,1.08mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至150℃搅拌反应3小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例10：式2所示化合物的制备
将化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于甲苯(75mL)中，搅拌下向其中加入磷酸钾(5.77g,27.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(394mg,0.54mmol)。氮气置换三次，在氮气保护气氛下，加热至120℃搅拌反应3小时后，TLC监测反应完毕，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经水和饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到式2所示化合物。
实施例11：式9所示化合物的制备
将实施例1中制备获得的化合物2(3.4g,0.26mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(400mg)(含水50％，Pd含量5％)，接着，氢气置换，并将所得到的混合物于氢气氛围下室温搅拌过夜，然后将得到的反应液垫硅藻土过滤，蒸除甲醇，得化合物9(3.3g)。
LCMS:t＝4.16min,349.0(M+H+).
实施例12：式11所示化合物的制备
将化合物10(1.0g,2.89mmol)和化合物9(1.11g,3.18mmol)溶于25mL无水DMF中，并向得到的混合物中中加入醋酸钯(32.4mg,144μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(167mg,288μmol)和碳酸铯(1.88g,5.78mmol)，氮气置换后将混合物加热至120摄氏度反应10小时，反应完毕后，冷却至室温，将反应液用水稀释至100mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并有水洗和饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得化合物11(1.03g，产率54％)。
LCMS：t＝1.02min，658.3(M+H+).
实施例13：式1所示化合物的制备
将化合物11(1.02g,1.56mmol)溶于15毫升HCl/EA(4mol/L)中，在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后，旋蒸除去反应溶剂，所得粗品经柱层析和制备TLC纯化得产物化合物1(900mg，产率97％)。
LCMS：t＝0.793min，558.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.55–3.37(m,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,2H),3.09–2.84(m,3H),2.02(s,3H),1.87(dd,J＝15.8,7.5Hz,2H),1.75(d,J＝12.8Hz,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H),1.09(dd,J＝12.8,7.0Hz,6H).
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、 或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。