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随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的不断阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。
Niraparib(分子实体为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。
Niraparib预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药，美国最初批准：2014年公司：AstraZeneca
卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。
卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。
流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30％-60％风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关，此类病人占5％的卵巢癌病人。
高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌，但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌，说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。
原研公司在制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物时，用到了以下几中方法：
路线1(式二)中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线：在合成Niraparib过程中，在还原吡啶环时用的是氧化铂，该试剂成本较高，其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠，该步骤在放大制备中较危险，以避免使用该试剂，该路线最后合成出消旋的Niraparib后，采用超临界手性分离柱进行手性拆分，该工艺成本高，不利于放大制备。
路线2(如式三)Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840报道：该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环，后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子，该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂，成本较高，在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法，不利于放大生成。
路线3(如式四)Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227报道：(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得，该方法具有一定的局限性，选用的酶需要特定的培养出，并且该合成路线较长，成本较高。
路线4(如式五)用苄基保护的3-哌啶酮为原料来制备(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后在Tf2O作用下哌啶在3为变为三氟甲磺酸酐,与对硝基苯硼酸酯suzuki偶联,再用钯试剂还原后手性拆分的方法来制备出(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，同样该方法收率高，条件温和，避免原研公司的采用氧化铂直接3-(4-硝基苯基)吡啶来制备3-(4-氨基苯基)哌啶的方法，在Tf2O作用下哌啶在3为变为三氟甲磺酸酐时，会有两种产物生成，但不影响总收率,最后还原时都会变成3-(4-氨基苯基)哌啶，将生成的(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶与2-甲酰基-6-甲酸甲酯硝基苯缩合，在叠氮化钠的作用下成三氮咗环，在碳酸氢铵的作用进行胺解制备出2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(Nirapari)，该方法同样具有降低了制备的成本，条件较温和，收率较高且操作简单等优点，适合工艺放大生成。
技术实现要素：
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本发明为公布一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的方法,其中：
式七催化剂为四三苯基磷钯，Pd(dppf)Cl2，Pd2(dba)3，醋酸钯
式八钯试剂为:Pd/C，Pd(OH)2，Raney-Ni
式九的拆分试剂为：L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸
式十中氨解的试剂为：氨气，碳酸氢铵
式子六中用来与苄基保护的-哌啶酮反应的化合物为三氟甲磺酸酐，用吡啶，二异丙基乙基胺，4-二甲基吡啶作碱反应溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，反应温度为-70至-30℃，优选-60至-50℃
式七的Suzuki反应的底物为对硝基苯硼酸，对硝基苯硼酸酯，催化剂为四三苯基膦钯，Pd(dppf)Cl2，Pd2(dba)3，醋酸钯，配体为三苯基磷，反应温度为60-100℃
式八中用来还原硝基，烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5％，10％)，氢氧化钯，铑碳，Raney-Ni，优选钯碳(10％)，氢氧化钯，其中氢气压力为8-15个大气压，优选12个大气压，溶剂为溶剂为甲醇，乙醇，甲苯。
式九中在手性拆分3-(4-氨基苯基)哌啶时，拆分试剂为L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸，溶剂为甲醇，乙腈，乙醇，四氢呋喃，丙酮，优选甲醇。
式十中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气，碳酸氢铵，反应温度可以在室温下，或在加热条件下密闭条件反应，反应温度为80-110℃。
式六的合成操作为：将底物中加入溶剂溶解后，在氮气保护下，加入有机碱，后降温至一定温度，滴加三氟甲磺酸酐，并在该温度反应，反应完后加入水，升温至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，有机相干燥后，减压蒸出溶剂得固体。
式七的合成操作为：在氮气保护下，将底物中加入溶剂溶解后，加入对硝基苯硼酸酯，钯催化剂，无机碱，并加热至一定温度反应，反应完后，将至室温，将反应液用硅藻土过滤，减压蒸掉部分溶剂，低温析出晶体。
式八的合成操作为：在高压釜中，将底物溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中，加入醋酸、催化剂，在通入氢气，在一定的压力下反应，后过滤，滤液减压蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氢氧化钠溶液洗，减压蒸出溶剂得产物。
式九的合成操作为：将底物溶于溶剂中,加入拆分试剂后,加热回流1小时后,缓慢降温至室温,缓慢析出晶体,过滤出晶体,得类白的固体。
式十的合成操作为：底物中加入溶剂(溶剂可以为甲醇，乙醇，乙腈)，将其溶解后，加入碳酸氢铵后，封闭反应，加热100℃反应12小时，冷却至室温，过滤出不溶物，滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂，加入水，并用二氯甲烷洗，减压蒸出溶剂得类白色固体。
具体实施方式
实例1在氮气保护下，将化合物3(36.0g,0.19mol)中加入190mL二氯甲烷溶解后，加入二异丙基乙基胺(27.0g,0.21mol)，后降温至-60℃，滴加三氟甲磺酸酐(59.2g,0.21mol)，并在该温度反应，反应完后加入水，升温至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，有机相干燥后，减压蒸出溶剂得化合物3的混合物为淡黄色固体44.5g。
实例2在氮气保护下，将化合物3的混合物(39.0g,0.12mol)中加入130mL四氢呋喃溶解后，加入对硝基苯硼酸酯(31.4g,0.13mol)，四三苯基磷钯(6.9g,6.0mmol)，碳酸钾(33.1g,0.13mol)，并加热至回流温度，并在该温度下反应8小时,反应完后将体系降至室温，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸掉部分溶剂，低温析出晶体，过滤得化合物5，6的混合物为淡棕色固体37.5g。
实例3在高压釜中，将化合物5，6混合物(19.0g,0.065mol)中加入甲醇110mL，加入醋酸30mL，加入氢氧化钯1.5g，后通入氢气，后在12个大气压下反应24小时，反应完毕后，过滤出固体，并将滤液中甲醇大部分减压蒸出，加入1mL氢氧化钠溶液130mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体9.3g。
实例4将化合物7(25g,0.13mol)中加入乙腈110mL，加热至回流后，分批加入L-酒石酸(15.2g,0.104mol)，加入完毕后在回流2小时，缓慢降至10℃(1.5小时内)，并在该温度下搅拌过夜，过滤出固体后，将固体中加入乙醇85mL，加热至回流后并搅拌1小时，后降至室温析晶8小时，过滤出固体，并减压干燥(45℃)得类白色固体16.4g，将所得固体中加入乙酸乙酯50mL，并加入0.1M氢氧化钠溶液30mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色油状物8.7g，中加入二氯甲烷60mL，二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)，加入三乙胺(5.70g,0.057mol)，DMAP(0.460g,3.80mmol),在室温下反应8小时，将反应液用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体12.1g。
实例5将化合物9(83.0g,0.43mol)中加入DMF 210mL，加入DMF-DMA 220mL，后加热至130℃反应18小时，冷却至室温，加入水450mL搅拌，有固体析出，过滤出固体并用水洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体96.3g
实例6将化合物10(90.0g,0.36mol)中加入DMF 350mL，将高碘酸钠(192.6g,1.44mol)溶解到490mL中，滴加到反应液中，半小时内加完，滴加入完毕后，在室温下反应3小时，加入水650mL搅拌，有固体析出，过滤出固体并用水洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体77.2g。
实例7将化合物11(23.0g,0.11mol)和化合物8(30.4.0g,0.11mol)中加正己烷160mL，并加热至回流温度，在该温度下反应18小时，过滤出固体，并用正己烷洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体41.2g。
实例8将化合物12(25.0g,0.054mol)中加DMF 80mL，加入叠氮化钠(3.5g,0.054mol),并加入2,6-二甲基吡啶(7.1g),反应液加热至120℃，在该温度下反应24小时，冷却至室温，加入水100mL，用四氢呋喃萃取2次(2*50mL)，有机相用水洗1次，后无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体18.6g。用甲醇重结晶。
实例9化合物13(12.0g,0.028mol)中加入甲醇80mL，将其溶解后，加入碳酸氢铵后，封闭反应，加热100℃反应12小时，冷却至室温，过滤出不溶物，滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂，加入水，并用二氯甲烷洗，减压蒸出溶剂得类白色固体，固体用乙醇重结晶，并减压干燥(45℃)得类白色固体8.2g。
实例10在高压反应釜中，将化合物2(10.0g,0.043mol)中加入120mL甲醇中，加入盐酸11mL，加入铑碳(0.80g,5％)后通入氢气，后在12个大气压下反应24小时，反应完毕后，过滤出固体，并将滤液中甲醇大部分减压蒸出，加入1mL氢氧化钠溶液130mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体8.6g。