本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
背景技术：
曲格列汀（Trelagliptin）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素的失活。曲格列汀通过选择性、持续性的抑制DPP-4，从而控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。此药不仅能够在较低的经济成本下实现精准降糖的效果，而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面的优势明显，其主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，药物互相作用风险小，患者在肝肾损伤任何阶段都可安全使用。琥珀酸曲格列汀（英文名Zafatek）是由日本武田制药在2015年3月26日获准上市的超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，每周只需口服一粒，即可有效控制血糖水平。
目前报道的曲格列汀琥珀酸盐的制备过程中，往往在亲核取代的反应过程中，会存在异构体的产生，致使终产品的纯度低，影响产品的药效，因此研究开发出一种适用于工业生产的，高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，对预防和治疗糖尿病的药物的研究和开发具有重要的意义。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种适用于工业推广应用的，高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7：1的混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成。
可选的，所述加热的温度为38~80℃。
优选的，所述加热的温度为50~70℃。
进一步优选的，所述加热的温度为55℃。
可选的，所述曲格列汀琥珀酸盐粗品与混合溶剂的质量比为1：5~8。
优选的，所述曲格列汀琥珀酸酸粗品与混合溶剂的质量比为1：7。
优选的，所述乙醇与异丙醇的体积比为6：1。
所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温15~30℃，保温搅拌1.5~2.5小时，即完成。
优选的，所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温20℃，保温搅拌2小时，即完成。
为了进一步去除滤饼表面的残余杂质离子和成分，并且避免洗涤过程中目的产品的损失而降低收率，所述洗涤滤饼为采用温度为5~8℃的无水乙醇洗涤滤饼。使得在确保具有高收率的前提下，进一步提高产品的纯度。
所述曲格列汀琥珀酸盐粗品由以下方法制备而得：取2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入溶剂中，加热溶解后，加入丁二酸，反应完全后，降温搅拌反应结晶后，抽滤得固体产物1，将固体产物1加入乙醇溶液中打浆后抽滤得固体产物2，将固体产物2洗涤后，干燥，即得所述的曲格列汀琥珀酸盐粗品。
本发明曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，以乙醇和异丙醇按照体积比为5~7：1作为混合溶剂，对曲格列汀琥珀酸盐重新溶解再结晶的方式，有效去除曲格列汀琥珀酸盐中的杂质，整个纯化方法得到的曲格列汀琥珀酸盐纯品的收率达到92%~95%，纯度达到99.8%~99.92%，同时本发明方法操作简便，适于工业化推广应用。
进一步的，本发明方法通过限定加热溶解的温度、重结晶的温度、搅拌时间、混合溶剂的用量、采用低温乙醇洗涤的方式，更进一步提高曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率和纯度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括以下操作步骤：
1）制备曲格列汀琥珀酸盐粗品：取反应瓶，取560ml四氢呋喃和80.6g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至50℃至加入的反应物完全溶解，加入28.0g丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置，降温至室温后继续搅拌反应11h，抽滤，抽滤完成后用400ml质量分数为95%的乙醇溶液在65℃条件下打浆0.8h，降至20℃，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95%的乙醇溶液洗涤3次、每次乙醇溶液的用量为80ml，然后在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重，得到89.3g曲格列汀琥珀酸盐粗品；
2）取步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.92%。
实施例2
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括以下操作步骤：
1）制备曲格列汀琥珀酸盐粗品：取反应瓶，取900ml四氢呋喃和126.9g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至55℃至加入的反应物完全溶解，加入41.9g丁二酸反应0.5h，然后再撤去加热装置，降温至室温后继续搅拌反应10h，抽滤，抽滤完成后用600ml质量分数为95%的乙醇溶液在50℃条件下打浆0.5h，降至20℃，抽滤，抽滤完成后用无水乙醇溶液洗涤，然后在真空干燥箱中、50℃条件下干燥至恒重，得到145.2g曲格列汀琥珀酸盐粗品；
2）取步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入50ml乙醇与异丙醇按照体积比5：1的混合溶剂，油浴加热至38℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温15℃，保温搅拌1.5小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为5℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.6g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为94%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.83%。
实施例3
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入80ml乙醇与异丙醇按照体积比7：1的混合溶剂，油浴加热至80℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温30℃，保温搅拌2.5小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为8℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.2g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为92%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.82%。
实施例4
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至50℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.89%。
实施例5
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至70℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.85%。
对比例1
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入100ml乙醇与异丙醇按照体积比7：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.6g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为86%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.2%。
对比例2
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比4：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.7g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为87%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.1%。
对比例3
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml甲醇中，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为85%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为98.9%。
比较对比例1~3、与实施例1纯化后的产品的收率和纯度，结果显示收率：实施例1＞对比例2＞对比例1＞对比例3；纯度：实施例1＞对比例1＞对比例2＞对比例3。由上述结果可知，采用溶剂的种类，溶剂的混合比例及溶剂的用量均会影响纯化的收率和纯度，采用本发明方法限定的混合溶剂种类、复配比例和溶剂用量，使得对曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率达到92~95%，纯度达到99.8~99.92%。