一种3‑苯基‑哌啶类衍生物合成方法与流程
本发明具体涉及一种制备3-苯基-哌啶类衍生物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术：
3-苯基-哌啶类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。在很多药物和生物活性分子，如preclamol，mesulegine，dexetimide等，都具有3-苯基-哌啶的骨架，如下所示：
图1 含有3-苯基-哌啶骨架的药物和生物活性分子。
技术实现要素：
本发明克服以前技术的上空缺，首次创新地提出了一种简单高效制备3-苯基-哌啶类化合物的方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地实现反应的转化。
图2 式（I）
如以上式（I）所示，本发明利用碘苯衍生物（底物1）作为起始原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成3-苯基-哌啶类化合物类化合物。
本发明中，R1是氢、卤素、杂原子、酰基；PG是Ts。优选地，R1是F、Cl，硝基，乙酰基。PG是Ts。本发明中，R1，R2包括但不仅仅局限于上述基团，例如，R1, R2还可以是多取代基，各类侧链。
本发明中，所述钯催化剂是PdCl2(dppf)、Pd (PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。优选地，所述钯催化剂是Pd (PPh3)4。所述催化剂的用量为原料1的1-10 mol%。优选地，所述催化剂的用量为10 mol%。
本发明中，所述配体为dppf（1,1’-双（二苯基膦）二茂铁），PPh3。所述配体的用量为原料1的20-30 mol%。优选地，所述配体用量为20 mol%。
本发明中，所述碱为Cy2NMe（N-甲基二环己胺）、Et3N（三乙胺）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）。优选地，所述碱为Cy2NMe。
本发明中，所述反应溶剂是甲苯、二甲苯或二氧六环。优选地，是在二氧六环中进行反应。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是二甲苯、1,4-二氧六环、DMF， DMSO。
本发明中，所述合成反应是在50-100 oC温度下进行。优选地，是在80 oC温度下进行反应。
具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将碘苯衍生物(底物1 ，X mmol) 溶解在Z mL 反应溶剂中，室温下，依次加入N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物（底物2 ，Y mmol），催化剂Pd(PPh3)4 (W mol%)，配体dppf (V mol%), 碱Cy2NMe (2.0 equiv)。反应在50-100 oC惰性气体保护下反应4-10个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的反应底物都简单易得，所需要的原料是商业化的产品，来源广泛，并且性能稳定，另外，合成路线也都是成熟的经典合成反应。本发明所用的各种金属催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定，而且具有产率高、工艺简单、污染少的特色，完全可适用于工业化生产。本发明合成的3-苯基-哌啶类衍生物类化合物是一种非常重要的天然产物和现代药物的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。合成3-苯基-哌啶类衍生物类化合物的传统的方法一般难操作、产率很低，对工业化应用造成很大的限制.
具体实施方式：
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图3 实施例1
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd (PPh3)4 (0.01 mmol, 23 mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg），依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环(2 mL)。将反应体系加热至80oC，反应10小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 (dd, J = 12.8,1.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.8, 143.8, 134.8, 129.7, 125.8, 118.9, 114.0, 113.1, 55.4, 49.5, 32.4, 21.6. MS (EI) m/z 355 (M+); HRMS 计算值为 C20H21NO3S 355.1242, 实际值为 355.1239。
实施例2
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图4 实施例2
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg), 三苯基膦 (0.05mmol，13.1mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）,依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至100 oC，反应10小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (45%)。分析数据同实施例1。
实施例3
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图5实施例 3
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg),2’-二叔丁膦基-2’-4’-6’-三异丙基联苯（0.05mmol，21.2mg），碳酸钾（0.40mmol，55.0mg），依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (37%)。分析数据同实施例1。
实施例4
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图6实施例 4
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl2(dppf)2 (0.02 mmol, 14.6mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）,依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a(34%)。分析数据同实施例1。
实施例5
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图7实施例 5
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg) 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）,三环己基膦氟硼酸盐（0.05mmol，18.4mg），依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a(27%)。分析数据同实施例1。
实施例6
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图8实施例 6
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg) 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg），三（2,4-二甲氧基苯基）膦（0.05mmol，17.6mg），依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (25%)。分析数据同实施例1。
实施例7
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图9实施例 7
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg)，碳酸钾（0.40mmol，55.0mg），1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（0.03mmol, 16.6mg）,依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (30%)。分析数据同实施例1。
实施例8
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图10实施例 8
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)， Pd (PPh3)4 (0.01 mmol, 23 mg), 碳酸铯（0.40mmol，55.0mg），依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (44%)。分析数据同实施例1。
实施例9
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图11实施例 9
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）, 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (39%)。分析数据同实施例1。
实施例10
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图12实施例 10
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), 碳酸铯（0.40mmol，55.0mg）,依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (25%)。分析数据同实施例1。
实施例11
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图13实施例 11
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2 (0.02mol 14.0mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg），依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入DMF (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应8小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3aa(25%)。分析数据同实施例1。
实施例12
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图14实施例 12
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）,依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入乙腈 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (38%)。分析数据同实施例1。
实施例13
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图15实施例 13
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(dba)2(0.02mol ，11.5mg), PPh3(0.05mmol, 13.1 mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）, 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应6小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (25%)。分析数据同实施例1。
实施例14
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图16实施例 14
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh3)4 (0.01 mmol, 23 mg),依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)，使用移液枪加入三乙胺 (56μL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (48%)。分析数据同实施例1。
实施例15
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图17实施例 15
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh3)4 (0.01 mmol, 23 mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环(2 mL) ，然后使用移液枪加入N-甲基二环己胺(2.0当量,86μL),。将反应体系加热至80oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (60%)。分析数据同实施例1。
实施例16
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图18实施例 16
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh3)4(0.01 mmol, 23 mg),磷酸钾 (2.0当量, 84.9mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (45%)。分析数据同实施例1。
实施例17
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图19实施例 17
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh3)4 (0.01 mmol, 23 mg), 醋酸钠 (2.0当量, 23.1mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (33%)。分析数据同实施例1。
实施例18
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图20实施例 18
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(dba)2(0.02mol ，11.5mg), dppf (0.03mmol, 16.6 mg), 碳酸钾（0.40mmol，55.0mg）,依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)。将反应体系加热至100 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (35%)。分析数据同实施例1。
实施例19
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图21实施例 19
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)，使用移液枪加入三乙胺（2.0当量，56μL）。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (30%)。分析数据同实施例1。
实施例20
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图22实施例 20
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL)，使用移液枪加入N-甲基二环己基胺（2.0当量，86μL）。将反应体系加热至100 oC，反应7小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (31%)。分析数据同实施例1。
实施例21
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图23实施例 21
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl2(PPh3)2(0.02mol 14.0mg), dppf (0.03mmol, 16.6mg),依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环(2 mL)，使用移液枪加入N-甲基二环己基胺（2.0当量，86μL）。将反应体系加热至110 oC，反应6小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (21%)。分析数据同实施例1。
实施例22
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图24实施例22
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 4.5 mg)，三苯基膦 (0.05 mmol, 13.1 mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL) ，使用移液枪加入N-甲基二环己基胺（2.0当量，86μL）。将反应体系加热至80 oC，反应5小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (42%)。分析数据同实施例1。
实施例23
5-(4-甲氧苯基)-3-亚甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图25实施例23
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl2(dppf)(0.02 mmol, 14.6 mg), 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氧六环 (2 mL), 使用移液枪加入N-甲基二环己基胺（2.0当量，86μL）。将反应体系加热至110 oC，反应7小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到棕色固体3a (18%)。分析数据同实施例1。
实施例24
3-亚甲基-5-（4-硝基苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图26 实施例24
操作同实施例15，产率为32%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.3, 144.4, 135.2, 134.6, 130.0,127.2,125.7, 124.5, 124.0, 115.5, 114.1, 100.0, 49.2, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 370 (M+); HRMS 计算值为 C19H18N2O4S 370.0987, 实际值为 370.0990。
实施例25
3-亚甲基-5-（4-硝基苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图27 实施例25
操作同实施例15，产率为32%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.3, 144.4, 135.2, 134.6, 130.0,127.2,125.7, 124.5, 124.0, 115.5, 114.1, 100.0, 49.2, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 370 (M+); HRMS 计算值为 C19H18N2O4S 370.0987, 实际值为 370.0988。
实施例26
5-（4-氯苯基）-3-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图28 实施例26
操作同实施例15，产率为34%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 10.4 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 1.6 Hz 1H), 7.15 (t, J = 1.6 Hz 1H), 3.93 (s, 2H), 3.02 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ144.0, 137.1, 135.9, 134.7, 132.5, 129.8,128.7,127.1, 125.8, 122.7, 117.5, 113.5, 49.4, 32.1, 21.6. MS (EI) m/z 359 (M+); HRMS 计算值为 C19H18ClNO2S 359.0747, 实际值为 359.0745。
实施例27
1-（4-（5-甲基-1-甲苯磺酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基）苯基）乙酮的合成：
图29 实施例27
操作同实施例15，产率为34%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 15.2,1.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.5, 144.2, 135.7, 135.3, 134.7,129.9,128.8, 127.2, 124.3, 124.2, 116.9, 113.7, 111.8, 49.3, 31.9, 26.5, 21.6. MS (EI) m/z 367 (M+); HRMS 计算值为 C21H21NO3S 367.1242, 实际值为 367.1244。
实施例28
3-亚甲基-5-（邻甲苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图30实施例28
操作同实施例15，产率为35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 6.4,1.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.86 (d, J = 8.4 Hz,1.6H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.8, 143.6, 139.5, 136.3, 135.8, 134.8, 130.3, 129.7, 127.3 125.8, 123.6, 121.1, 112.8, 49.5, 34.9, 27.9, 21.6. MS (EI) m/z 339 (M+); HRMS 计算值为 C20H21NO2S 339.1293, 实际值为 339.1294。
实施例29
3-亚甲基-5-（邻甲苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图31实施例29
操作同实施例15，产率为53%1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.09 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.02 (d, J = 3.0 Hz 2H), 2.41 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.9, 136.0, 134.8, 129.8, 127.2, 126.2, 126.1,122.2, 117.9, 115.5, 115.3, 113.4, 49.4, 32.4, 21.6. MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 计算值为 C19H18FNO2S 343.1042,实际值为 343.1040。
实施例30
5-（3-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图32实施例30
操作同实施例15，产率为35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.0Hz ,1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 13.6,4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.03 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.8, 138.7, 138.1, 136.3, 134.9, 129.8,128.5,127.7, 127.2, 125.4, 122.1, 121.7, 118.9, 113.1, 49.5, 32.3, 21.6, 21.5. MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 计算值为 C19H18FNO2S 343.1042, 实际值为343,1044。
实施例31
3-亚甲基-5-（间甲苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图33实施例31
操作同实施例15，产率为45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.17-7.16 (m,2H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.8, 138.7, 138.2, 136.3, 130.1, 127.7, 127.2, 125.4, 122.1, 121.7, 118.9, 113.1, 49.5, 32.3,21.5 (d, J = 4.0 Hz). MS (EI) m/z 339 (M+); HRMS 计算值为 C20H21NO2S 339.1293, 实际值为 339.1294。
实施例32
3-亚甲基-5-（对甲苯基）-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图34实施例32
操作同实施例15，产率为50%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13(d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.8,136.7, 136.4, 135.8, 134.9, 129.7, 129.2, 127.2, 124.5, 121.6, 119.0, 113.1, 49.5, 32.3, 21.6, 21.1. MS (EI) m/z 339 (M+); HRMS 计算值为 C20H21NO2S 339.1293, 实际值为 339.1295。
实施例33
5-（3,4-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图35实施例33
操作同实施例15，产率为38%.δ1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 7.13-7.02 (m, 4H), 4.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.1, 135.6, 134.7, 129.9, 127.2, 123.1,120.4,117.4, 117.2, 116.6, 113.6, 113.5, 113.4, 49.3, 32.2, 21.6. MS (EI) m/z 361 (M+); HRMS 计算值为 C19H17F2NO2S 361.0948, 实际值为 361.0950。
实施例34
5-（2,3-二甲基苯基）-3-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图36实施例34
操作同实施例15，产率为59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.091 (dd, J = 7.6 Hz ,1.6, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.923 (dd, J = 7.2,1.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.7, 139.8, 137.2, 136.4, 134.8, 134.5,129.6, 129.0, 127.4, 127.0, 125.4, 123.4, 122.0, 112.7, 49.6, 35.4, 21.6, 20.5, 16.5. MS (EI) m/z 353 (M+); HRMS 计算值为 C21H23NO2S 353.1449, 实际值为 353.1446。
实施例35
5-（2-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图37实施例35
操作同实施例15，产率为58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 15.6,1.2 Hz,2 H), 3.96 (s, 2H), 3.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.1, 139.6, 135.6, 139.6, 135.6,134.7,126.9, 129.0, 127.7, 127.2,123.6, 123.4, 121.2, 117.1, 113.7, 49.5, 32.1, 21.6. MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 计算值为 C19H18FNO2S 343.1042, 实际值为 343.1044。
实施例36
4-（5-甲基-1-甲苯磺酰基四氢吡啶的合成：
图38实施例36
操作同实施例15，产率为48%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 15.2,0.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 191.6, 144.8, 1144.2, 135.5, 134.7,134.6,130.1, 130.0, 127.2, 124.9,124.6, 116.6, 113.8, 49.3, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 353 (M+); HRMS 计算值为 C20H19NO3S 353.1086, 实际值为 353.1088。
实施例37
2-（5-亚甲基-1-对甲苯磺酰-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基）苯甲酸甲酯的合成：
图39实施例37
操作同实施例15，产率为58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (dd, J = 7.6,1.2 Hz 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0,4.0, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.95 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.9, 143.7, 140.5, 136.4, 135.1,131.5,131.1, 130.3, 130.1, 129.7,127.3, 122.6, 121.3, 112.7, 61.1, 49.4, 35.0, 21.6,14.1. MS (EI) m/z 397 (M+); HRMS 计算值为 C22H23NO4S 397.1048, 实际值为 397.1051。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！