本发明涉及生理活性物质领域，特别是涉及一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物及制备方法。
背景技术：
维生素A介入视紫质的生物合成、胚胎形成、细胞生长和分化。视黄醇与视黄醇脂肪酸酯在体内相互转化，视黄醇脂肪酸酯是主要的存储形式。视黄醇被氧化成视黄醛，后者继续被氧化成视黄酸。视黄酸被认为是维生素A的活性形式，与核受体结合，调控基因表达。目前运用的天然维生素A类化合物，主要为视黄醇、视黄醇脂肪酸酯、视黄醛、视黄酸、视黄酸衍生物、视黄酸异构体(阿利维A酸、异维A酸)。这些化合物属于第一代维生素A类物质。第二代维生素A类化合物的代表是阿维A酸和阿维A酯。第三代维生素A类化合物结构中包含多环，代表物质有阿达帕林、贝沙罗汀和他佐罗汀。
系统运用或者皮肤外用维生素A类化合物，广泛用于治疗皮肤科疾病。维生素A类化合物可用于治疗皮肤老化，对自然老化和光老化均有效。维生素A类化合物用于治疗痤疮，尤其是痤疮的维持治疗。维生素A类化合物用于治疗过度角化。维生素A类化合物用于治疗银屑病。维生素A类化合物用于治疗T细胞淋巴瘤、皮肤癌和自免疫疾病。
外用维生素A类化合物，尤其是具有自由羟基(视黄醇)、醛基(视黄醛)、羧基(视黄酸、阿达帕林、异维A酸、阿维A酸、贝沙罗汀)的维生素A类化合物，常见的副作用就是刺激和导致“维生素A类皮炎”，表现为发红、起皮、瘙痒、灼烧、刺痛和干燥。这些症状往往在使用的第一个月比较明显，而后会慢慢消退。有时刺激比较明显，导致使用者放弃维生素A类化合物。用“前药”的形式“封闭”这些基团，会大大降低维生素A类化合物的皮肤黏膜刺激性。比如视黄醇脂肪酸酯(乙酸酯、丙酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯等)对皮肤的刺激性就小于视黄醇。视黄醇视黄酸酯、羟基频哪酮视黄酸酯、维胺酯(Viaminate)、芬维A胺(Fenretinide)、托可维A酸(TOCORETINATE)等视黄酸的酯化或者酰胺衍生物的皮肤刺激性也小于视黄酸。降低刺激性的另外一个途径是采用缓释技术。比如将视黄醇与羟丙基环糊精形成加合物，大大降低视黄醇的刺激性。将视黄酸负载于微海绵(Tretinoin Gel Microsphere)形成缓释系统，也降低了刺激性并提高药效。
在需要运用维生素A类化合物的皮肤疾病中，炎症和氧化压力也同时存在。将抗氧化的成份与维生素A类化合物组成复方制剂，比如维胺酯维E乳膏(《化药地标升国标第十册》254页)，效果比单独使用维生素A类化合物好。使用维生素A类化合物的同时实用具有抗氧化舒缓功能的化妆品，也能缓解维生素A类化合物带来的刺激和干燥。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物及制备方法，解决维生素A类化合物对皮肤黏膜的刺激性，更好地治疗一些皮肤症状。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，包括如下I～VII结构的衍生物：
其中，结构I是丹皮酚与全反式维A酸形成的脂；
结构II是丹皮酚与13-顺-维A酸形成的脂；
结构III是丹皮酚与阿维A酸形成的脂；
结构IV是丹皮酚与9-顺-维A酸形成的脂；
结构V是丹皮酚与阿达帕林形成的脂；
结构VI是丹皮酚与他佐罗汀形成的脂；
结构VII是丹皮酚与贝沙罗汀形成的脂。
在本发明一个较佳实施例中，所述他佐罗汀为羧酸型他佐罗汀。
在本发明一个较佳实施例中，所述衍生物的用药途径为外用。
在本发明一个较佳实施例中，所述衍生物的用药途径为口服或注射。
在本发明一个较佳实施例中，所述衍生物用于治疗痤疮、脂溢性皮炎、过度角化、红斑痤疮、银屑病、光老化、黄褐斑和雀斑。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一技术方案是：提供一种衍生物制备方法，采用一步法合成，包括以下步骤：
将相应的羧酸与丹皮酚溶解于溶媒中，加入缩合试剂，并进行加热反应；
过滤除去固体，剩下溶液浓缩；
浓缩产物采用柱层析纯化或者重结晶纯化；
反应式如下所示：
在本发明一个较佳实施例中，所述羧酸为全反式维A酸、13-顺-维A酸、阿维A酸、9-顺-维A酸、阿达帕林、他佐罗汀和贝沙罗汀中的一种，所述溶媒为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、正庚烷、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、乙腈中的一种或者数种混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，为加速反应，在加热反应前加入N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
为解决上述技术问题，本发明采用的再一技术方案是：提供一种衍生物制备方法，采用两步法合成，包括以下步骤：
将相应的羧酸转化为活性的形式，通常是变为酰氯或者混合酸酐，然后再加入丹皮酚和适当的碱，从而形成酯；
反应混合物用水淬灭，调整pH值为6.0～7.0，分液；
有机相浓缩，浓缩产物采用柱层析纯化或者重结晶纯化；
反应式如下所示：
在本发明一个较佳实施例中，所述羧酸转化为酰氯是滴加三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯或者氯化亚砜，所述羧酸转化为混合酸酐是滴加三氟醋酸酐。
本发明的有益效果是：本发明指出的一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物及制备方法，利用维生素A类化合物的羧基与丹皮酚的酚羟基缩合成酯，一方面封闭了自由的羧酸基和自由的酚羟基，另一方面把丹皮酚结合入分子中，由于封闭了羧基和酚羟基，因此衍生物的脂溶性增加，减少维生素A类化合物对皮肤黏膜的刺激性，外用后更多的分布于皮脂腺-毛囊区域，使用于皮肤后，在水解酶的作用下，这些衍生物将释放出维生素A类化合物和丹皮酚，前者发挥溶解角质、促进上皮细胞分化等作用，后者发挥其抗炎抗氧化功能，更好的治疗一些皮肤症状。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一系列维生素A类化合物的衍生物，该衍生物由维生素A类化合物的羧基与丹皮酚的酚羟基缩合成酯，一方面封闭了自由的羧酸基和自由的酚羟基，另一方面把丹皮酚结合入分子中。由于封闭了羧基和自由酚羟基，对皮肤黏膜的刺激性降低，并且衍生物的脂溶性增加，外用后更多的分布于皮脂腺-毛囊区域。使用于皮肤后，在水解酶的作用下，这些衍生物将释放出维生素A类化合物和丹皮酚。前者发挥溶解角质、促进上皮细胞分化等作用，后者发挥其抗炎抗氧化功能，更好的治疗一些皮肤症状。如果口服，该系列衍生物可以在消化道水解为相应的维生素A类化合物和丹皮酚，或者进入系统循环后再水解成为维生素A类化合物和丹皮酚。
本发明提供的一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，包括如下I～VII结构的衍生物：
其中，结构I是丹皮酚与全反式维A酸形成的脂；
结构II是丹皮酚与13-顺-维A酸形成的脂；
结构III是丹皮酚与阿维A酸形成的脂；
结构IV是丹皮酚与9-顺-维A酸形成的脂；
结构V是丹皮酚与阿达帕林形成的脂；
结构VI是丹皮酚与他佐罗汀形成的脂；
结构VII是丹皮酚与贝沙罗汀形成的脂。
实施例1
一步法，使用一步法合成化合物I((2E,4E,6E,8E)-2-acetyl-5-methoxyphenyl 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate)。
于250mL圆底烧瓶中，加入干燥二氯甲烷100mL、维A酸10.0g、丹皮酚5.56g、DCC 6.87g和DMAP 0.21g，室温氮气避光条件下搅拌24h；
过滤除去固体，浓缩滤液，得到的油状产物用硅胶柱层析纯化，柱层析淋洗液为己烷-乙酸乙酯(100:1到5:1)；
收集相应流出液，用旋转蒸发仪浓缩干燥，得到黄色固体。LCMS：449.4(M+1)。mp:101-102℃。H NMR(Brucker AV-300,CDCl3,δppm):1.04(s,6H),1.46–1.49(m,2H),1.59–1.64(m,2H),1.73(s,3H),2.03(brs,5H),2.40(s,3H),2.52(s,3H)，3.83(s,3H)，6.02(s,1H),6.15–6.41(m,4H),6.91(d,1H),7.10(dd,1H),7.44(s,1H),7.81(d,1H)。
化合物II-VII的一步法合成方法与上述类似。
实施例2
使用两步法合成化合物I
((2E,4E,6E,8E)-2-acetyl-5-methoxyphenyl3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimeth ylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate)。
于250mL圆底烧瓶中，加入干燥二氯甲烷70mL，维A酸10.0g；
用冰水冷却至内温为5℃，缓慢滴加草酰氯4.2g，滴加完毕后冰水浴搅拌2小时；
丹皮酚5.56g和三乙胺6.72g溶于50mL干燥二氯甲烷，缓慢滴加；
滴加完毕，除去冰水浴，室温搅拌2小时，加水50mL，分液；
有机相水洗三次，每次50mL；
有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到的油状产物用硅胶柱层析纯化。柱层析淋洗液为己烷-乙酸乙酯(100:1到5:1)。
收集相应流出液，用旋转蒸发仪浓缩干燥，得到黄色固体。
化合物II-VII的两步法合成方法与上述过程类似。
实施例3
维生素A类化合物溶液的配置。将化合物I(10.0g)溶于异山梨醇酐二甲醚(90.0g)即可得10％的溶液，该溶液需避光保存。
实施例4
刺激性测试乳液的制作。取液态石蜡30g，加入化合物II 0.30g，加入水70mL，苯氧乙醇0.4g，乙基己基甘油0.1g，辛甘醇0.4g，Sepigel305 3.2g，机械搅拌得到黄色乳液。得到的乳液依据《化妆品卫生规范》(2007年版)进行毒理测试，未见皮肤刺激性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。