维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物及制备方法与流程

技术特征：

1.一种维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，其特征在于，包括如下I～VII结构的衍生物：

其中，结构I是丹皮酚与全反式维A酸形成的脂；

结构II是丹皮酚与13-顺-维A酸形成的脂；

结构III是丹皮酚与阿维A酸形成的脂；

结构IV是丹皮酚与9-顺-维A酸形成的脂；

结构V是丹皮酚与阿达帕林形成的脂；

结构VI是丹皮酚与他佐罗汀形成的脂；

结构VII是丹皮酚与贝沙罗汀形成的脂。

2.根据权利要求1所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，其特征在于，所述他佐罗汀为羧酸型他佐罗汀。

3.根据权利要求1所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，其特征在于，所述衍生物的用药途径为外用。

4.根据权利要求1所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，其特征在于，所述衍生物的用药途径为口服或注射。

5.根据权利要求1所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物，其特征在于，所述衍生物用于治疗痤疮、脂溢性皮炎、过度角化、红斑痤疮、银屑病、光老化、黄褐斑和雀斑。

6.一种权利要求1～5任一所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物的制备方法，其特征在于，采用一步法合成，包括以下步骤：

将相应的羧酸与丹皮酚溶解于溶媒中，加入缩合试剂，并进行加热反应；

过滤除去固体，剩下溶液浓缩；

浓缩产物采用柱层析纯化或者重结晶纯化；

反应式如下所示：

7.根据权利要求6所述的衍生物制备方法，其特征在于，所述羧酸为全反式维A酸、13-顺-维A酸、阿维A酸、9-顺-维A酸、阿达帕林、他佐罗汀和贝沙罗汀中的一种，所述溶媒为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、正庚烷、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、乙腈中的一种或者数种混合物。

8.根据权利要求6所述的衍生物制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，为加速反应，在加热反应前加入N,N-二甲基氨基吡啶。

9.一种权利要求1～5任一所述的维生素A类化合物与丹皮酚缩合的衍生物的制备方法，其特征在于，采用两步法合成，包括以下步骤：

将相应的羧酸转化为活性的形式，通常是变为酰氯或者混合酸酐，然后再加入丹皮酚和适当的碱，从而形成酯；

反应混合物用水淬灭，调整pH值为6.0～7.0，分液；

有机相浓缩，浓缩产物采用柱层析纯化或者重结晶纯化；

反应式如下所示：

10.根据权利要求9所述的衍生物制备方法，其特征在于，所述羧酸转化为酰氯是滴加三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯或者氯化亚砜，所述羧酸转化为混合酸酐是滴加三氟醋酸酐。