本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠的制备工艺。
背景技术：
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本三共株式会社首先研制，其化学名称为：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，结构式如下：
中国药物化学杂志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得到化合物I，化合物I不需要纯化直接氯化得到化合物II，化合物II在相转移催化剂存在下氰化得化合物III，化合物III在碱性条件下加热水解、酸化后得到化合物IV。以过氧化苯甲酰作引发剂引发溴化反应，制备得到化合物V，化合物V与甲醇进行酯化反应得到化合物VI，VI在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到化合物VII，然后用质量分数为48％的HBr在乙酸中加热水解脱羧得到洛索洛芬酸，进而制得洛索洛芬钠，其合成路线如下：
中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767公开了类似的合成路线：
中国医药工业杂志1998，29(12)，531-533以苯甲烷与2-氯代丙酰氯反应制备得到化合物2，化合物2在TsOH催化下与新戊二醇反应得到化合物3，然后2-对甲苯基丙酸锌作用下得到化合物4，化合物4与Br2发生自由基反应得到化合物5，化合物5经酯化得到化合物6，再与2-乙氧羰基环戊酮反应，经酸化，成盐得到洛索洛芬钠，其合成路线如下：
以上传统工艺均是以对溴代甲苯基丙酸或其酯与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到的产物为关键中间体，然后经脱羧，成盐得到洛索洛芬钠；鉴于洛索洛芬钠的良好药物前景，有必要开发新的工艺路线，以克服现有技术中反应路线长、环境污染大、不利于工业化等缺点。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的技术问题，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种具有如下式5结构的化合物：
其中R代表C1～C20的烷基。
优选的式V化合物具有如下式5结构：
第二方面，本发明提供了一种具有式5结构化合物的制备方法：由1-(4-吗啡啉)环戊烯与化合物4反应制备得到：
其中所述1-(4-吗啡啉)环戊烯由吗啉与环戊酮在对甲苯磺酸催化下得到。
所述的式5化合物的制备，优选的反应溶剂为本领域中熟知的，如烷烃类化合物己烷、庚烷、环己烷、戊烷等；芳烃类化合物苯、甲苯、二甲苯等；优选芳烃类化合物，它们的分水效果比较理想，可以提高反应速率。优选的反应温度为60-140℃。
其中所述的式4化合物的制备可由下述反应方程式概括：
具体的描述如下：
(1)1-(1-氯甲基)-4-甲基苯与镁反应后通入二氧化碳气体得到式1化合物。
1-(1-氯甲基)-4-甲基苯与镁的反应的优选温度为-10～60℃；更优选的反应温度为-10～20℃，在此优选温度下，可以有效的避免1-(1-氯甲基)-4-甲基苯形成格式试剂后发生自身偶联，即避免下式A结构副产物的产生：
该步反应优选的反应溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚等。
(2)式1化合物在偶氮二异丁腈或过氧苯甲酰存在下与NBS发生自由基反应制备得到式2化合物。
所述反应优选的反应温度为20-80℃，更优选的反应温度为35-45℃，由于苄位自由基反应难以控制，在此温度下进行反应，可以有效的抑制副反应的发生。
优选的所述式1化合物与NBS的摩尔用量比为1：(0.7～1.5)；更优选为1：(0.8～0.95)，在该摩尔比率下，原料虽然不能够转化彻底，但可以有效的抑制二溴代副反应的发生，从而有效的提高反应产品的收率和纯度。
中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767采用溴素为反应试剂，反应重复效果差，经发明人重复收率为30-40％，制约了该步骤的工业可操作性。
(3)式2化合物在固体超强酸催化下与甲醇反应制备得到式3化合物。
传统工艺多采用浓硫酸作为催化剂，这样会产生大量无法回收的废酸，对环境并不友好。而采用固体超强酸为催化剂制备化合物3，可以回收利用，大大减少了废物的排放，对环境比较友好，属于一种绿色合成工艺。
(4)式3化合物转化为式4化合物。
第一种反应条件：式3化合物在碱存在下与二甲基亚砜反应得到式4化合物。
其中所述碱优选为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。
所述式3化合物与碱的摩尔用量比优选为1：(1～2)。
第二种反应条件：
式3化合物在高碘酸钠或高碘酸钾存在下得到化合物4。
该反应优选在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺存在下进行。
第三种反应条件：
式3化合物在酸催化剂下与六亚甲基四胺反应，再用酸处理后得到化合物4。
所述的酸可以为醋酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸，盐酸、稀硝酸、磷酸以及这些酸的混合酸。
前两种合成方法得到的粗品不干净，需要色谱分离。第三种合成方法得到的粗品比较干净，不必精制可以直接用于下一步反应，并且优选的酸为盐酸。
第三方面，本发明提供了式5结构化合物的用途，用于制备洛索洛芬钠，具体可以由下述反应方程式概括：
具体描述如下：
(5)式5化合物经钯碳或兰尼镍催化氢化得到式6化合物。
优选的氢气压力为0.1～0.5Mpa，优选的反应温度为-10～30℃，优选的反应时间为2～20小时.
其中兰尼镍的反应选择性比钯碳更高，得到产物更干净，反应易于控制。
化合物5氢化还原过程中，产物6会被过度还原，按照下列反应方程式反应：
而导致产率降低。本方法采用低压、低温条件还原，虽然反应时间较长，但有效抑制了副反应的发生，提高了产物6的收率。
(6)式6化合物在碱作用下得到洛索洛芬钠。
所述碱可以为氢氧化钠或氢氧化钾。
同理的按照本发明上述提供的技术方案，本领域技术人员能够轻易的得到如下合成路线2：
其中R的定义与前文相同。
利用本发明公开的技术方案制备得到的洛索洛芬钠产品纯度高，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物1)的制备
取250ml三口瓶，加恒压滴液漏斗，向反应瓶中投入镁屑(2.70g 112.2mmol)，氮气置换三次后保护。1-(1-氯甲基)-4-甲基苯(15.76g 102.0mmol)加入THF(100ml)混合均匀后置于恒压滴液漏斗中。室温(20～25℃)下向反应瓶内滴加1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF(10ml)溶液，开启磁力搅拌，反应瓶内温度逐渐上升至50℃。于45～50℃滴加剩余的1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF溶液。滴加完成后于45～50℃保温反应2.0h。保温结束后降温至0℃，于0～5℃向反应液中通二氧化碳气体至反应完全。反应结束后向反应瓶内加入20ml水淬灭反应，于0～5℃加入浓盐酸条pH＝6后分出有机相，水相加入50mlMTBE萃取一次，合并有机相后加入100ml饱和食盐水洗涤一次。再加入5％NaOH水溶液(90ml 112.2mmol)于20～25℃搅拌10min后分出水相，弃去有机相。水相加MTBE(50ml)洗涤，再加浓盐酸调pH＝6后用MTBE(80ml×2)萃取两次，合并有机相加入饱和食盐水(100ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色油状液体2-(4-甲基苯基)丙酸(6.0g 36.54mmol)，摩尔收率35.8％，HPLC纯度81.3％。
实施例2：2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物1)的制备
取250ml三口瓶，加恒压滴液漏斗，向反应瓶中投入镁屑(3.30g 135.8mmol)，氮气置换三次后保护。1-(1-氯甲基)-4-甲基苯(20.0g 129.3mmol)加入THF(150ml)混合均匀后置于恒压滴液漏斗中。室温(20～25℃)下向反应瓶内滴加1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF(10ml)溶液，开启磁力搅拌，反应瓶内温度逐渐上升至35℃后迅速转移反应瓶至低温浴中降温至10℃。于10～15℃滴加剩余的1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF溶液。滴加完成后于10～15℃保温反应1.5h。保温结束后降温至0℃，于0～5℃向反应液中通二氧化碳气体至反应完全。反应结束后向反应瓶内加入30ml水淬灭反应，于0～5℃加入浓盐酸条pH＝6后分出有机相，水相加入80mlMTBE萃取一次，合并有机相后加入150ml饱和食盐水洗涤一次。再加入5％NaOH水溶液(114ml 142.23mmol)于20～25℃搅拌10min后分出水相，弃去有机相。水相加MTBE(100ml)洗涤，再加浓盐酸调pH＝6后用MTBE(120ml×2)萃取两次，合并有机相加入饱和食盐水(150ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色油状液体2-(4-甲基苯基)丙酸(14.57g 88.73mmol)，摩尔收率68.6％，HPLC纯度89.2％。
实施例3：2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物1)的制备
取3000ml三口瓶，加恒压滴液漏斗，向反应瓶中投入镁屑(56.6g 2.33mol)、THF(300ml)，氮气置换三次后保护。1-(1-氯甲基)-4-甲基苯(300.0g 1.94mmol)加入THF(1500ml)混合均匀后分批置于恒压滴液漏斗中。室温(20～2-*5℃)下向反应瓶内滴加1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF(30ml)溶液，开启机械搅拌，反应瓶内温度逐渐上升至30℃后迅速转移反应瓶至低温浴中降温至0℃。于-5～5℃滴加剩余的1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF溶液。滴加完成后于-5～5℃保温反应1.5h。保温结束后于0～5℃向反应液中通二氧化碳气体至反应完全。反应结束后向反应瓶内加入300ml水淬灭反应，于0～5℃加入浓盐酸条pH＝6后分出有机相，水相加入1000mlMTBE萃取一次，合并有机相后加入1200ml饱和食盐水洗涤一次。有机相减压浓缩至约1200ml后再加入10％NaOH水溶液(860ml 2.14mol)于20～25℃搅拌10min后分出水相，弃去有机相。水相加MTBE(800ml)洗涤，再加浓盐酸调pH＝6后用MTBE(800ml×2)萃取 两次，合并有机相加入饱和食盐水(800ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色油状液体2-(4-甲基苯基)丙酸(274.8g 1.67mol)，摩尔收率86.0％，HPLC纯度97.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝7.2HZ),2.32(s，3H),3.67～3.72(m，1H),7.13(d，2H，J＝7.6HZ),7.20(d，2H，J＝8.0HZ)。
实施例4：2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物2)的制备
500ml单颈圆底烧瓶中依次加入34.02g(0.207mol)2-(4-甲基苯基)丙酸、350ml四氯化碳、52.41g(0.294mol)N-溴代丁二酰亚胺、0.80g偶氮二异丁腈(AIBN)，升温至回流。HPLC跟踪反应，直至原料转化完全。反应毕，浓缩物料至干。残余物中加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌2小时。抽滤，滤饼用30ml甲基叔丁基醚洗涤。滤液浓缩至干，残余物中加入10ml甲基叔丁基醚和90ml己烷，20～25℃打浆1小时。抽滤，滤饼用30ml己烷淋洗后，40℃减压烘干。得15.53g(0.064mol)白色固体，即2-(4-溴甲基苯基)丙酸，摩尔收率30.9％。HPLC纯度85.32％。
实施例5：2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物2)的制备
500ml单颈圆底烧瓶中依次加入34.02g(0.207mol)2-(4-甲基苯基)丙酸、350ml二氯甲烷、52.41g(0.294mol)N-溴代丁二酰亚胺、0.80g偶氮二异丁腈(AIBN)，升温至回流。HPLC跟踪反应，直至原料转化完全。反应毕，浓缩物料至干。残余物中加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌2小时。抽滤，滤饼用30ml甲基叔丁基醚洗涤。滤液浓缩至干，残余物中加入10ml甲基叔丁基醚和90ml己烷，20～25℃打浆1小时。抽滤，滤饼用30ml己烷淋洗后，40℃减压烘干。得26.81g(0.110mol)白色固体，即2-(4-溴甲基苯基)丙酸，摩尔收率53.3％。HPLC纯度94.5％。
实施例6：2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物2)的制备
500ml单颈圆底烧瓶中依次加入34.55g(0.210mol)2-(4-甲基苯基)丙酸、350ml二氯甲烷、33.71g(0.189mol)N-溴代丁二酰亚胺、0.80g偶氮二异丁腈(AIBN)，升温至回流。HPLC跟踪反应，原料<20％(峰面积)时停止反应。反应毕，浓缩物料至干。残余物中加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌2小时。抽滤，滤饼用30ml甲基叔丁基醚洗涤。滤液浓缩至干，残余物中加入15ml甲基叔丁基醚和90ml己烷，20～25℃打浆1小时。抽滤，滤饼用40ml己烷淋洗后，40℃减压烘干。得42.05g(0.173mol)白色固体，即2-(4-溴甲基苯基)丙酸，摩尔收率83.6％。HPLC纯度98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(d，3H，J＝7.2HZ),3.71～3.77(m，1H),4.48(s，2H),7.30(d，2H，J＝8.0HZ),7.36(d，2H，J＝8.4HZ)。
实施例7：2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(化合物3)的制备
将2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物2，30g，123.41mmol))投入250ml三口烧瓶中，依次向其中加入甲醇(90ml)、浓硫酸(6.0g)。0～5℃下搅拌反应16h。反应毕，向反应液中分批加入碳酸钠(18.5g,17.45mmol)，搅拌2小时。待反应液pH＝8时，抽滤，甲醇(20ml×2)淋洗。滤液减压浓缩至干，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯30.14g(117.24mmol)，浅黄色油状液体，摩尔收率95.0％，HPLC纯度98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝7.2HZ),3.65(d，3H，J＝3.6HZ),3.71～3.73(m，1H),4.48(s，2H),7.27(d，2H，J＝8.0HZ),7.35(d，2H，J＝8.4HZ)。
实施例8：2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(化合物3)的制备
将2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物2，12.16g，50.02mmol))投入100ml三口烧瓶中，依次 向其中加入甲醇(45ml)、固体超强酸(1.0g)。10～15℃下搅拌反应24小时。过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩至干，残余物中加入150ml乙酸乙酯、1.0碳酸钠、100ml水，搅拌5分钟。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相减压浓缩至干，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯12.13g(47.18mmol)，黄色油状液体，摩尔收率94.3％，HPLC纯度98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝7.2HZ),3.65(d，3H，J＝3.6HZ),3.71～3.73(m，1H),4.48(s，2H),7.27(d，2H，J＝8.0HZ),7.35(d，2H，J＝8.4HZ)。
实施例9：2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(化合物4)的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入2.70g(10.50mmol)2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸甲酯、40ml二甲基亚砜、1.40g(16.67mmol)碳酸氢钾，启动磁力搅拌。加热升温至130℃，保温反应。TLC监测反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：5)，直至原料转化完全。反应毕，将反应料液倒入100ml乙酸乙酯中，加入80ml水，搅拌5分钟。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用50ml 5％氯化钠水溶液洗涤后，0.5g硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物用液相制备色谱分离，得1.19g(6.19mmol)淡黄色油状物，即2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯，摩尔收率59.0％，HPLC纯度81.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(d，3H，J＝7.2HZ),3.65～3.68(m，3H),3.80～3.85(m，1H),7.47(d，2H，J＝8.0HZ),7.85(t，2H，J1＝1.6HZ，J2＝6.8HZ),10.00(s，1H)。
实施例10：2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(化合物4)的制备
250ml单颈圆底烧瓶中依次加入26.30g(0.102mol)2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸甲酯、180ml N，N-二甲基甲酰胺、22.00g(0.103mol)高碘酸钠，启动磁力搅拌。加热升温至150℃，保温反应。TLC监测反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：5)，直至原料转化完全。反应毕，将反应料液倒入400ml乙酸乙酯中，加入500ml水，搅拌10分钟。分层，取上层有机相；下层 水相用400ml乙酸乙酯提取产物。合并有机相，用300ml 5％氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩至干。残余物柱层析分离，14.02g(0.073mol)黄色油状物，即2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯，摩尔收率71.5％，HPLC纯度83.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(d，3H，J＝7.2HZ),3.65～3.68(m，3H),3.80～3.85(m，1H),7.47(d，2H，J＝8.0HZ),7.85(t，2H，J1＝1.6HZ，J2＝6.8HZ),10.00(s，1H)。
实施例11：2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(化合物4)的制备
50ml单颈圆底烧瓶中依次加入3.0g(11.67mmol)2-(4-(溴甲基)苯基)丙酸甲酯、22ml 95％乙醇、2.45g(17.48mmol)乌洛托品(六亚甲基四胺)、5ml水，启动磁力搅拌。加热升温至回流。回流状态下反应3小时后，滴入4.5ml 36％浓盐酸，继续反应45分钟。反应毕，45℃减压浓缩物料，冷凝管中无馏分出现则停止浓缩。加入10ml水和60ml乙酸乙酯，搅拌5分钟。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用15ml 5％氯化钠水溶液洗涤后，0.5g硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。得2.0g(10.4mmol)黄色油状物，即2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯，摩尔收率89.7％，HPLC纯度96.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(d，3H，J＝7.2HZ),3.65～3.68(m，3H),3.80～3.85(m，1H),7.47(d，2H，J＝8.0HZ),7.85(t，2H，J1＝1.6HZ，J2＝6.8HZ),10.00(s，1H)。
实施例12：化合物5的制备
250ml三颈圆底烧瓶中依次加入4.36g(50.00mmol)吗啉、90ml甲苯、4.42g(52.54mmol) 环戊酮、0.40g对甲苯磺酸，装上分水器和冷凝管，启动机械搅拌。升温至回流，反应4小时。降温至80℃，加入9.61g(50.00mmol)2-(4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(化合物4)，升温至回流。继续反应4小时。反应毕，降温至30℃。滴加7ml 36％浓盐酸，搅拌30分钟。分层，取上层有机相；下层水相用50ml甲苯萃取产物。合并有机相，用50ml 5％氯化钠水溶液洗涤后，2.5g硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物中加入5ml乙酸乙酯和40ml己烷，25℃打浆2小时。过滤，滤饼用10ml己烷淋洗后，40℃减压烘干。得11.27g(43.63mmol)淡黄色粉末，即(E)-2-(4-((2-氧代环戊基乙烯)甲基)苯基)丙酸甲酯，摩尔收率87.26％，HPLC纯度99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(d，3H，J＝7.2HZ),2.00～2.07(m，2H),2.41(t，2H，J1＝7.6HZ，J2＝8.0HZ),2.95～2.99(m，2H),3.67(s，3H),3.73～3.78(m，1H),7.34～7.37(m，2H),7.50(d，2H，J＝8.4HZ)。
实施例13：化合物6的制备
将10g(38.71mmol)(E)-2-(4-((2-氧代环戊基乙烯)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物5)加入250ml不锈钢高压釜中，依次加入乙醇(100mL)和5％钯碳(2g)，密封设备。用氢气连续三次置釜内的空气。之后，充入氢气，使釜内压力P＝1Mpa，70-80℃反应6小时。TLC监测反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，直至原料转化完全。反应毕，过滤，滤饼用甲醇(30ml×2)淋洗。滤液减压浓缩至干。残余物柱层析，得2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物6，7.24g，27.8mmol)无色透明油状液体。摩尔收率68.30％，HPLC纯度79.8％。
实施例14：化合物6的制备
将10g(38.71mmol)(E)-2-(4-((2-氧代环戊基乙烯)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物5)加入250ml不锈钢高压釜中，依次加入乙醇(100mL)和5％钯碳(2g)，密封设备。用氢气连续三次置釜内的空气。之后，充入氢气，使釜内压力P＝1Mpa，30℃反应8小时。TLC监测 反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，直至原料转化完全。反应毕，过滤，滤饼用甲醇(30ml×2)淋洗。滤液减压浓缩至干。残余物柱层析，得2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物6，7.89g，30.3mmol)无色透明油状液体。摩尔收率78.4％，HPLC纯度87.2％。
实施例15：化合物6的制备
将10g(38.71mmol)(E)-2-(4-((2-氧代环戊基乙烯)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物5)加入250ml不锈钢高压釜中，依次加入甲醇(100mL)和5％钯碳(2g)，密封设备。用氢气连续三次置釜内的空气。之后，充入氢气，使釜内压力P＝0.15Mpa，10～15℃反应14小时。TLC监测反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，直至原料转化完全。反应毕，过滤，滤饼用甲醇(30ml×2)淋洗。滤液减压浓缩至干。残余物柱层析，得2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物6，9.1g，34.96mmol)无色透明油状液体。摩尔收率90.30％，HPLC纯度97.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝19.6HZ),1.47～1.58(m，1H),1.66～1.77(m，1H),1.93～2.00(m，1H),2.04～2.16(m，2H),2.29～2.37(m，2H),2.48～2.53(m，1H),3.13(dd，1H，J＝4.0,5.2HZ),3.66(s，3H),3.70(d，1H，J＝8.0HZ),7.12(d，2H，J＝8.0HZ),7.21(d，2H，J＝8.4HZ)。
实施例16：洛索洛芬钠的制备
将2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物6，38g，154.28mmol)投入500ml三口烧瓶中，加入乙醇(200ml)，升温至回流。缓慢滴加氢氧化钠溶液(20.9g，质量分数30％)，1小时滴完。滴毕，减压浓缩物料至干，残余物用乙醇-甲基叔丁基醚重结晶，得到白色粉末固体(35.36g，131.80mmol)，摩尔收率85.43％，HPLC纯度99.7％。
实施例17：洛索洛芬钠的制备
将10g(38.71mmol)(E)-2-(4-((2-氧代环戊基乙烯)甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物5)加入250ml单颈圆底烧瓶中，然后加入乙酸乙酯(130mL)和Raney Ni(2g，型号A-7F63)，用氢气连续三次置釜内的空气。降温至-5～0℃，常压加氢反应。TLC监测反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1：5)，直至原料5转化完全。反应毕，过滤，滤饼用乙酸乙酯(40ml)淋洗。滤液减压浓缩至干，得10.03g无色油状化合物6 2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸甲酯，收率99.5％HPLC纯度99.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝19.6HZ),1.47～1.58(m，1H),1.66～1.77(m，1H),1.93～2.00(m，1H),2.04～2.16(m，2H),2.29～2.37(m，2H),2.48～2.53(m，1H),3.13(dd，1H，J＝4.0,5.2HZ),3.66(s，3H),3.70(d，1H，J＝8.0HZ),7.12(d，2H，J＝8.0HZ),7.21(d，2H，J＝8.4HZ)。