技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别是涉及药物中间体的合成方法。
背景技术：
2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯是一种重要的药物合成中间体，其合成成本以及终产品中目标产物的纯度直接影响着药物合成成本以及合成路线工业化生产的推广性。
目前，常用的合成方式，仍然是在95～97年间，公开的合成方式。
一种方式是：
这种方式不仅工艺步骤复杂，而且在步骤6中需要对双键进行臭氧氧化断键，从而得到目标产物。制备成本高、有效转化率低，得到的产物纯度不高。同时，由于原料结构不易取得，原料合成本身也较为复杂，进一步增加这种合成路线下工业化生产的成本投入。
另外一种方式是：
从3,5-二羰基己酸甲酯和(1S,2R,5S)-(+)-薄荷醇(S)-对甲苯磺酸为原料，经过上手性辅基、一次还原、二次还原、丙酮叉保护、Pummererreaction、脱硫反应、脱醋酸酯、swern氧化得到目标产物。该路线设计到多个高难度反应，反应条件比较苛刻，得到的产品杂质多、纯度差、收率低。
技术实现要素：
本发明的目的是针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的制备方法，合成路线如下：
首先，以6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯作为起始原料，由于其是一种合成工艺成熟、合成方法简单的化学原料，因此其购买价格较低，工业化生产中可以极大地减少投入成本。
因此，研究合成路线及合成工艺，通过6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯，对于2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯工业化生产来说具有重大的改革意义。
本发明正是基于这样的思路，公开了一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯合成路线，从而可以在工业化生产中推广应用。
进一步地，本发明还公开了利用这一合成路线合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的具体合成步骤，
第一步，D-2-Me在烷基甲氧基硼烷—硼氢化物的还原体系中，低温条件下，还原为D-3-Me；
第二步，D-3-Me在2,2－二甲氧基丙烷保护剂的作用下，与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐发生还原反应，生成D-4-Me；
第三步，D-4-Me在四丁基氯化铵的催化下与和醋酸根离子发生交换反应生成D-5-Me；
第四步，D-5-Me在0～50℃的条件下，碱水解生成D-6-Me；
第五步，D-6-Me经斯文(swern)氧化反应氧化生成D-7-Me。
为了适应工业化的生产需求，进一步提高反应收率，本发明还进一步在上述反应步骤中优选了以下技术方案：
所述第一步中，用于发生还原反应的溶剂介质为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、叔丁基二甲醚、二氯甲烷的一种或两种；
所述第一步中，反应的温度为-50～-80℃；
所述第一步中，采用烷基甲氧基硼络合下氢负离子转移还原，烷基甲氧基硼烷选自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼,二异丁基甲氧基硼，二(1,2-二甲基丙基)甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等；
所述第一步中，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌等中的任意一种；
所述第一步中，D-2-Me、还原剂、烷基甲氧基硼物质量比优选为1：1～2：0.5～1；
所述第二步中，溶剂介质为丙酮、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；
所述第二步中，D-3-Me、2,2－二甲氧基丙烷、催化剂物质的量比为1：1～10：0.01～0.1；
所述第二步中反应温度为0-70℃；
所述第三步中，所述反应中溶剂介质为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或者无溶剂；
所述第三步中反应的温度为80-120℃；
所述第三步中D-4-Me、醋酸钠、四丁基氯化铵的物质量比为1：1～4：0.1～0.5；
所述第四步中，碱水解的溶剂为甲醇，乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈中的一种或两种；
所述第四步中碱优选自为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，所述碱的用量为0.1-2.0当量；
所述第五步中，反应介质为二氯甲烷和二甲亚砜混合溶剂的三乙胺溶液，所述反应温度为-78-0℃；还包括有活化剂，所述活化剂为草酰氯。
进一步地，我们还优选在第三步合成的基础上，首先对产物进行重结晶纯化过程，重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，其中乙酸乙酯与正己烷的混合比例为1：(5-20)，所述重结晶温度为-20-30℃。重结晶得到化合物再进一步进行第四步以第五步反应。
同时，我们还公开了D-3-Me的制备方法，其合成路线如下：
第一步，D-3碱水解生成D-3-Na；
第二步，D-3-Na经卤甲烷酯化生成D-3-Me。
进一步，为了提高工业化生产效率，我们进一步公开了所述步骤中独立地优选以下任意一个或者多个优选条件，
所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；
所述第一步中，反应的温度为20-100℃；
所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量。
所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；
所述第二步中，甲基化试剂为碘甲烷或者溴甲烷；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1.0-5当量；
所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。
同时，我们还公开了D-4-Me的制备方法，其合成路线如下：
第一步，D-4水解生成D-3-Na。
第二步，D-4-Na酯化生成D-3-Me。
进一步地，我们还公开了在D-4-Me合成过程中的优选条件为：
所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；
所述第一步中，反应的温度为20-100℃；
所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量。
所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷或者溴甲烷；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1.0-5当量；
所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。
同时，我们还公开了D-6-Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-6碱水解生成D-6-Na。
第二步，D-6-Na经卤甲烷酯化生成D-6-Me。
为了进一步提高产率，我们还进一步公开了所述步骤中独立地优选以下任意一个或者多个优选条件，
所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；
所述第一步中，反应的温度为20-100℃；
所述第一步中，用于碱水解的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；
所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量；
所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷或者溴甲烷；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1.0-5当量；
所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。
最后，我们还公开了D-7-Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-7碱水解生成D-7-Na。
第二步，D-7-Na经卤甲烷酯化生成D-7-Me。
进一步地，优选所述步骤中独立地优选以下任意一个或者多个优选条件，
所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；
所述第一步中，反应的温度为20-100℃；
所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述第一步中，用于碱水解的碱用量为1-2当量。
所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷或者溴甲烷；
所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1.0-5当量；
所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。
本发明以6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯为起始原料，合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯，不仅生产成本低，而且生产流程简单，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 D-3-Me的合成
干燥三口瓶中加入252mlTHF，45.2g D-2-Me，124ml甲醇，氮气保护，降至-80度。滴加二乙基甲氧基硼烷的THF溶液，10min滴完，-75度反应20min。一次性加入14.4g KBH4，控温-75～-80度，反应4h点板检测，室温过夜反应10h。滴加冰醋酸调节PH＝6，减压脱溶。得油状物79.5g。
实施例2 D-3-Na的合成
250ml三口瓶中加入D-329g，氢氧化钠5g，60ml甲醇，30ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到22.2g目标产物，收率92％。
实施例3 D-3-Me的合成
250ml三口瓶中加入D-3-Na 18g，加入24g碘甲烷，100mL丙酮，2.6g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入100ml乙酸乙酯和50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到15g目标产物，收率88％。
实施例4 D-4-Me的合成
将D-3-Me 78.7g，2,2－二甲氧基丙烷103g，3.14g对甲苯磺酸混合，室温搅拌，24h后点板反应结束，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到油状物52.6g。
实施例5 D-4-Na的合成
250ml三口瓶中加入D-426g，氢氧化钠5g，60ml甲醇，30ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到21.6g目标产物，收率95％。
实施例6 D-4-Me的合成
250ml三口瓶中加入D-4-Na 18g，加入24g碘甲烷，100mL丙酮，2.6g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入100ml乙酸乙酯和50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到15.6g目标产物，收率91％。
实施例7 D-5-Me的合成
反应瓶中加入10.7g D-4-Me，14.1g醋酸钠，3.69g四丁基氯化铵，搅拌升温至120度。反应22h点板反应原料变化很小，降温冷却至室温，加40ml水，60ml正己烷搅拌，静置分液，水层用30ml*2的正己烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，浓缩得到10.6g目标产物。收率91％。
实施例8 D-6-Me的合成
取10.4g D-5-Me加入83.88ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入2.9g碳酸钾，室温搅拌。2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，PH＝9。0.5N冰醋酸调PH＝8左右，加入55ml冰水，测PH＝10左右。30度减压浓缩，用100ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得7.8g淡黄色油状物。产率89％。
实施例9 D-6-Na的合成
250ml三口瓶中加入D-631g，氢氧化钠5g，60ml甲醇，30ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到25.6g目标产物，收率94％。
实施例10 D-6-Me的合成
250ml三口瓶中加入D-6-Na 20g，加入24g碘甲烷，100mL丙酮，2.6g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入100ml乙酸乙酯和50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到16.7g目标产物，收率87％。
实施例11 D-7-Me的合成
在三口瓶中加入60ml二氯甲烷，2.5g草酰氯，冷却至-78℃，滴加3.7g二甲亚砜，再滴加6g D-6-Me与20ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入20ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入100ml的水中，分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到5.5g目标产物，收率93％。
实施例12 D-7-Na的合成
250ml三口瓶中加入D-730g，氢氧化钠5g，60ml甲醇，30ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到20.1g目标产物，收率77％。
实施例13 D-7-Me的合成
250ml三口瓶中加入D-7-Na 19g，加入24g碘甲烷，100mL丙酮，2.6g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入100ml乙酸乙酯和50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到15.0g目标产物，收率82％。
实施例14 D-2-Me制备D-7-Me
分别按照以下步骤：
(1)干燥三口瓶中加入252ml THF，45.2g D-2-Me，124ml甲醇，氮气保护，降至-80度。
滴加二乙基甲氧基硼烷的THF溶液，10min滴完，-75度反应20min。一次性加入14.4gKBH4，控温-75～-80度，反应4h点板检测，室温过夜反应10h。滴加冰醋酸调节PH＝6，减压脱溶，得到79.5g D-3-Me。
(2)将步骤(1)中获得的D-3-Me，2,2－二甲氧基丙烷110g，3.2g对甲苯磺酸混合，室温搅拌，24h后点板反应结束，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到油状物59.1g。
(3)将油状物59.1g投入反应瓶中，并加入70.1g醋酸钠，18g四丁基氯化铵，搅拌升温至120度。反应22h点板反应原料变化很小，降温冷却至室温，加100ml水，300ml正己烷搅拌，静置分液，水层用60ml*2的正己烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，蒸除90％正己烷，加入4ml乙酸乙酯，-20℃得到白色固体44g。
(4)将44g D-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入15g碳酸钾，室温搅拌。2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，PH＝9。0.5N冰醋酸调PH＝8左右，加入250ml冰水，测PH＝10左右。30度减压浓缩，用250ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得36g淡黄色油状物，即D-6-Me。
(5)在三口瓶中加入360ml二氯甲烷，15g草酰氯，冷却至-78℃，滴加22.2g二甲亚砜，再滴加步骤(4)中获得的D-6-Me与120ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入120ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入600ml的水中，分液，水层用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到30g目标产物D-7-Me。反应总产率为60％。
实施例15 D-3-Me制备D-7-Me
(1)将45g D-3-Me，2,2－二甲氧基丙烷103g，3.14g对甲苯磺酸混合，室温搅拌，24h后点板反应结束，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到油状物54.6g。
(2)将油状物54.6g投入反应瓶中，并加入150.1g醋酸钠，31g四丁基氯化铵，搅拌升温至120度。反应22h点板反应原料变化很小，降温冷却至室温，加100ml水，300ml正己烷搅拌，静置分液，水层用60ml*2的正己烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，蒸除90％正己烷，加入4ml乙酸乙酯，-20℃得到白色固体40g。
(3)将D-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入15g碳酸钾，室温搅拌。2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，PH＝9。0.5N冰醋酸调PH＝8左右，加入250ml冰水，测PH＝10左右。30度减压浓缩，用250ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得30g淡黄色油状物，即D-6-Me。
(4)在三口瓶中加入300ml二氯甲烷，12.5g草酰氯，冷却至-78℃，滴加18.5g二甲亚砜，再滴加步骤(3)中获得的D-6-Me与100ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入100ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入500ml的水中，分液，水层用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到26g目标产物D-7-Me。反应总产率为52％。
实施例16 D-4-Me制备D-7-Me
(1)将D-4-Me 52.6g投入反应瓶中，并加入150g醋酸钠，30g四丁基氯化铵，搅拌升温至120度。反应22h点板反应原料变化很小，降温冷却至室温，加100ml水，300ml正己烷搅拌，静置分液，水层用60ml*2的正己烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，蒸除90％正己烷，加入4ml乙酸乙酯，-20℃得到白色固体45g。
(2)将D-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入15g碳酸钾，室温搅拌。2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，PH＝9。0.5N冰醋酸调PH＝8左右，加入250ml冰水，测PH＝10左右。30度减压浓缩，用250ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得36g淡黄色油状物，即D-6-Me。
(3)在三口瓶中加入360ml二氯甲烷，15g草酰氯，冷却至-78℃，滴加22.2g二甲亚砜，再滴加步骤(4)中获得的D-6-Me与120ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入120ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入600ml的水中，分液，水层用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到30g目标产物D-7-Me。反应产率为60％。
实施例17 D-5-Me制备D-7-Me
(1)将60g D-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黄色澄清体系，加入15g碳酸钾，室温搅拌。2h点板监控反应结束，过滤，得淡黄色澄清母液，PH＝9。0.5N冰醋酸调PH＝8左右，加入250ml冰水，测PH＝10左右。30度减压浓缩，用250ml*4的EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得46g淡黄色油状物，即D-6-Me。
(2)在三口瓶中加入360ml二氯甲烷，19g草酰氯，冷却至-78℃，滴加28g二甲亚砜，再滴加步骤(4)中获得的D-6-Me与120ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入150ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入600ml的水中，分液，水层用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到40g目标产物D-7-Me。反应产率为80％。