本发明涉及一种沙美特罗中间体溴化物的合成工艺，属药物合成技术领域。
背景技术：
沙美特罗(Salmeterol)，化学名：2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚昔奈酸盐。作为新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。具有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性，用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。
化合物5反应得到化合物6的步骤，现有文献主要是通过化合物5和剧毒品三溴化磷或三溴氧磷加热反应所得，反应过程剧烈，其中三溴化磷或三溴氧磷为国家管制的剧毒品，对仓储条件要求高。
沙美特罗中间体溴化物的化学名为4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，CAS号为94749-73-3，化学结构式如下所示：
该化合物作为合成沙美特罗的重要中间体，目前有大量的专利和期刊上报道该中间体的合成，其中何娟等人在《化学世界》1998，12，644～646中报道该化合物的合成，以苯和丁二酸酐为原料,经酰化、克莱门森还原和四氢铝锂还原制得4-苯基丁醇后,再和NaH、1,6-二溴己烷反应制得4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，但是1,6-二溴己烷是一类挥发性的致癌物，且最后一步收率只有50％，总收率偏低，不利于工业化生产。在文献Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,1824～1828中也报道了4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的制备，并得到81％的收率，但是仍然以1,6-二溴己烷和4-苯基丁醇为原料。1,6-二溴己烷是一类挥发性的致癌物，价格也比较高，缩合反应中收率只有50％，相比本专利条件，收率大大提高，避免了使用致癌物物质，而且都是很廉价的原料。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种沙美特罗中间体的合成工艺，克服文献报道的合成方法中收率低和原料危险的因素，提供一条适合大规模工业化生产的简捷的制备方法。
本发明采用的技术手段为：
沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，结构式如下式所示：
本发明以1,6-己二醇(化合物1)和4-苯基丁醇(化合物2)为原料，合成路线如下式所示：
具体包括如下步骤：
1)将1,6-己二醇在氢氧化钠水溶液和甲苯体系下共沸带水反应得到1,6-己二醇单钠(化合物3)；
2)4-苯基丁醇在三乙胺和甲苯的体系下，在0～25℃下滴加甲基磺酰氯反应，得到4-苯基丁基甲磺酸酯(化合物4)；
3)1,6-己二醇单钠和4-苯基丁基甲磺酸酯在甲苯体系下，在95～110℃经过缩合反应得到4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)
4)4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、DMF、溴化钠反应得到4-(6-溴己烷氧基)丁基苯(化合物6)。
步骤1)中所述1,6-己二醇、氢氧化钠的摩尔比例为1：(0.6～0.9)；溶剂为甲苯，反应温度为95～105℃，反应时间为1～5h。
步骤2)中所述4-苯基丁醇、三乙胺、甲基磺酰氯的摩尔比例为1：(1.5～2.0)：(1.2～1.4)；溶剂为甲苯，反应温度为0～25℃。
步骤3)中所述1,6-己二醇单钠和4-苯基丁基甲磺酸酯的摩尔比例为(1.2～1.4)：1；溶剂为甲苯、反应温度为95～105℃。
步骤4)中所述4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、二甲基甲酰胺(DMF)、溴化钠的摩尔比例为1：(1.1～1.3)：(3.3～3.9)：(1.1～2.2)，反应温度为25～45℃。
步骤4)中，优选将4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)滴加到TCT、DMF、溴化钠的二氯甲烷溶液中。
进一步优选的，先将2,4,6三氯[1,3,5]三嗪、二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，然后加入溴化钠，搅拌反应，再滴加4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯，搅拌反应。
有益效果：本工艺路线采用使用溶剂种类少，所用原料全部为廉价易得的大宗工业原料，整个工艺方案生产成本低廉，生产单元操作简单，总收率高。
具体实施方式
原料来源：4-苯基丁醇来自上海海曲化工有限公司，1,6-己二醇来自上海圣宇化工有限公司,2,4,6三氯[1,3,5]三嗪购自阿拉丁试剂。
实施例1化合物3的制备
向1L反应釜中加入35g 1,6-己二醇和250g甲苯，升温至60-70℃，固体物料基本溶解，向反应釜中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液56g，升温至95～104℃之间搅拌，共沸蒸馏带水约3小时后釜内析出固体,物料温度降低至30℃，固体钠盐析出，过滤，得到钠盐粗品42g。纯度：90％，收率：98％。
实施例2化合物4的制备
向1L反应釜中加入42g 4-苯基丁醇、45g三乙胺和300g甲苯，降温至0～5℃，在1.5小时内滴加39g甲基磺酰氯，物料温度控制在5～10℃，搅拌反应2小时，反应结束后，升温控制物料温度在15～25℃，加入水洗涤有机相至中性，分离有机相，减压浓缩得到淡黄色油状液体60g。纯度：94％，收率：95％。
实施例3化合物5的制备
向1L反应釜中加入上述42g钠盐粗品(化合物3)，60g油状液体(化合物4)和300g甲苯溶液，将反应液加热在95～104℃之间搅拌3小时，HPLC监控4-苯基丁基甲磺酸酯反应完全，降温至40℃，加入150g水搅拌至固体物全部溶解，有机相加水洗涤至中性，浓缩得到66g淡黄色油状液体。纯度：92％，收率：88％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.38ppm(m,2H),7.24ppm(m,3H),3.76ppm(m,2H),3.40ppm(m,4H),2.65ppm(m,2H),1.62ppm(m,8H),1.42ppm(m,4H)；
13C-NMR(CDCl3,400MHz):142.5ppm(1C),128.4ppm(4C),125.9ppm(1C),70.7ppm(2C),62.8ppm(1C),25.6ppm～35.7ppm(7C)。
实施例4化合物6的制备
向1L反应釜中加入66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)和300ml干燥二氯甲烷，搅拌溶清，10℃下缓慢滴加83g三溴化磷，加完后维持反应5小时，反应液倒入500g冰水中,并用200g乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，油状物减压精馏得到44g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：96％，收率：54％。
实施例5化合物6的制备
向1L反应釜中加入103g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(TCT)0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺(DMF)0.924mol和450ml二氯甲烷，并在25℃下搅拌30分钟后，加入31.7g溴化钠0.308mol，继续在25℃下搅拌6小时，再将上述66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)滴加到反应液中，并保持搅拌5小时到反应完全，反应液用100ml水洗涤两次，分离有机相，有机相蒸馏除去溶剂二氯甲烷后，减压精馏得到58g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：98％，收率：65％。实施例6化合物6的制备
向1L反应釜中加入103g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺0.924mol，并在90℃下搅拌30分钟后，加入31.7g溴化钠0.308mol，继续在90℃下搅拌6小时，再将上述66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)滴加到反应液中，并保持搅拌5小时到反应完全，反应液加100ml水和100ml乙酸乙酯，分离有机相，洗涤两次，有机相蒸馏除去溶剂后，减压精馏得到78g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：98.2％，收率：89％。
实施例7化合物6的制备
向1L反应釜中加入66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)和450ml二氯甲烷，在25℃下依次加入106g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(0.32mol)、70g二甲基甲酰胺(0.94mol)和33g溴化钠(0.31mol)，继续在25℃下搅拌8小时至反应完全，反应液用100ml水洗涤两次，分离有机相，有机相蒸馏除去溶剂二氯甲烷后，减压精馏得到79g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：98.7％，收率：90％，核磁表征结果如下：
1H NMR(CDCl3):7.27–7.22(m,2H),7.18–7.16(m,3H),3.42–3.36(m,6H),2.64–2.60(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,6H),1.48–1.33(m,4H)；
13C NMR(CDCl3):142.4ppm,128.3ppm,128.1ppm,125.6ppm,70.6ppm,70.6ppm,35.6ppm,32.7ppm,32.4ppm,29.5ppm,29.3ppm,27.9ppm,27.2ppm,25.3ppm。
实施例8化合物6的制备
向1L反应釜中加入118g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(0.35mol)、78g二甲基甲酰胺(1.06mol)和450ml二氯甲烷，并在25℃下搅拌30分钟后，加入62g溴化钠(0.61mol)，继续在25℃下搅拌6小时，再将上述66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)缓慢滴加到反应液中，并保持搅拌5小时到反应完全，反应液用100ml水洗涤两次，分离有机相，有机相蒸馏除去溶剂二氯甲烷后，减压精馏得到72g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：98.5％，收率：85％，核磁表征结果如下：
1H NMR(CDCl3):7.27–7.22(m,2H),7.18–7.16(m,3H),3.42–3.36(m,6H),2.64–2.60(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,6H),1.48–1.33(m,4H)；
13C NMR(CDCl3):142.4ppm,128.3ppm,128.1ppm,125.6ppm,70.6ppm,70.6ppm,35.6ppm,32.7ppm,32.4ppm,29.5ppm,29.3ppm,27.9ppm,27.2ppm,25.3ppm。