本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种雷迪帕韦中间体的合成方法。
背景技术：
丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，共约1.8亿人。在中国目前有多达4000万人感染了HCV病毒，其中65%以上的感染者是被基因1型丙肝所感染。HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染后则会导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭；因此，丙肝的治疗对患者和国家而言都是一项沉重的负担。
Harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品索非布韦和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂雷迪帕韦的复方组合。Harvoni于2014年10月获FDA批准上市，它是第一种被批准用于治疗基因1型丙肝感染的复方药，且属于首个日服一次的复方单片鸡尾酒疗法，且是一种不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝治疗方案，能够有效治疗丙肝（HCV）和肝硬化。2015年11月，Harvoni又被批准用于治疗4、5、6型丙肝（HCV）和HIV合并感染患者，这为Harvoni创造了巨大的市场潜力。
Harvoni复方中的雷迪帕韦：
其为一种结构复杂的化合物，含有桥杂环、螺杂环、咪唑环等杂环片断。通过逆合成分析法，我们发现其中的螺杂环咪唑片断可以通过（S）-6-（5-碘/溴-1H-咪唑-2-基）-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯来引入，从而使得后续合成路线简单易行。可见，（S）-6-（5-碘/溴-1H-咪唑-2-基）-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯作为雷迪帕韦的一种关键中间体，截至目前为此，尚未有这个化合物的合成方法的报道。
因此，研发出一种高效可行且适合于工业化生产的上述关键中间体的合成方法，具有重大的科研意义和经济效益。
技术实现要素：
为了提供一种全新的雷迪帕韦的合成工艺路线，发明人通过逆合成分析法发现了待合成的若干中间体分子；并且，发明人选定（S）-6-（5-碘/溴-1H-咪唑-2-基）-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯这一新化合物为目标中间体，设计并完成了该目标中间体的合成。
因此，本发明的第一方面，提供了一种雷迪帕韦中间体的合成方法，所述雷迪帕韦中间体的结构式如式（I）所示：
所述合成方法中采用的合成路线为：
其中，X为Br或I；
并且，包括以下步骤：
（1）以化合物（II）为起始原料，与还原剂发生还原反应，生成中间产物（III）；在此步骤（1）中，羧基被还原为醇羟基；
（2）中间产物（III）与氧化剂发生氧化反应，生成中间产物（IV）；在此步骤（2）中，醇羟基被氧化为醛基；
（3）中间产物（IV）与乙二醛、NH3的醇溶液发生反应，生成中间产物（V）；
（4）中间产物（V）与溴代剂或碘代剂发生卤代反应，生成中间产物（VI）；
（5）中间产物（VI）与亚硫酸钠发生还原反应，制得所述雷迪帕韦中间体；其中，通过控制反应条件和亚硫酸钠的用量，实现了选择性还原反应，即仅仅脱除一个卤素原子。
优选地，在上述合成方法中，步骤（3）与步骤（5）中使用的反应溶剂均为醇类溶剂，且所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
优选地，在上述合成方法中，步骤（1）中：
使用的反应溶剂选自以下任一种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所述还原剂选自以下任一种：硼烷二甲硫醚、硼烷的乙醚溶液、硼氢化钠/氯化钙、硼氢化钠/碘；所述还原反应在-10℃~40℃下实施。
优选地，在上述合成方法中，步骤（2）中：
使用的反应溶剂选自以下任一种：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；所述氧化剂选自以下任一种：戴斯马丁试剂、2-碘酰基苯甲酸、草酰氯/DMSO/三乙胺、三氧化硫-吡啶；所述氧化反应在-78℃~40℃下实施。
优选地，在上述合成方法中，步骤（3）中：
所述NH3的醇溶液为NH3的甲醇和/或乙醇溶液；反应温度为-10℃~40℃。
优选地，在上述合成方法中，步骤（4）中：
所述溴代剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述碘代剂为N-碘代丁二酰亚胺；使用的反应溶剂选自以下任一种：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；反应温度为-20℃~30℃。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述步骤（4）为：在所述反应溶剂中，将所述中间产物（V）与N-碘代丁二酰亚胺在-10℃~10℃下发生碘代反应，生成中间产物（VI）。
优选地，在上述合成方法中，步骤（5）中：所述还原反应在20℃~80℃下实施。此外，在该步骤（5）中，所需加入的亚硫酸钠在投加入反应容器之前，先被配制为亚硫酸钠的水溶液。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述步骤（2）至所述步骤（5）中，还均包括使用快速硅胶柱层析法纯化产物的步骤，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂。
本发明的第二方面，提供了一种雷迪帕韦中间体，其结构式如式（I）所示：
所述雷迪帕韦中间体由本发明第一方面所述的合成方法制得。
本发明所提供的雷迪帕韦中间体的合成方法，仅通过五步化学反应，即可由起始原料化合物（II）制得目标产物化合物（I），该合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产，为雷迪帕韦的后续顺利合成和生产成本控制奠定了基础，因此，该合成方法具有良好的应用前景与市场潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
第一方面提供了一种雷迪帕韦中间体的合成方法，所述雷迪帕韦中间体的结构式如式（I）所示：
所述合成方法中采用的合成路线为：
其中，X为Br或I；
并且，包括以下步骤：
（1）以化合物（II）为起始原料，与还原剂发生还原反应，生成中间产物（III）；
（2）中间产物（III）与氧化剂发生氧化反应，生成中间产物（IV）；
（3）中间产物（IV）与乙二醛、NH3的醇溶液发生反应，生成中间产物（V）；
（4）中间产物（V）与溴代剂或碘代剂发生卤代反应，生成中间产物（VI）；
（5）中间产物（VI）与亚硫酸钠发生还原反应，制得所述雷迪帕韦中间体。
在一个优选实施例中，步骤（3）与步骤（5）中使用的反应溶剂均为醇类溶剂，且所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
在一个优选实施例中，步骤（1）中：
使用的反应溶剂选自以下任一种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所述还原剂选自以下任一种：硼烷二甲硫醚、硼烷的乙醚溶液、硼氢化钠/氯化钙、硼氢化钠/碘；所述还原反应在-10℃~40℃下实施。
在一个优选实施例中，步骤（2）中：
使用的反应溶剂选自以下任一种：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；所述氧化剂选自以下任一种：戴斯马丁试剂、2-碘酰基苯甲酸、草酰氯/DMSO/三乙胺、三氧化硫-吡啶；所述氧化反应在-78℃~40℃下实施。
在一个优选实施例中，步骤（3）中：
所述NH3的醇溶液为NH3的甲醇和/或乙醇溶液；反应温度为-10℃~40℃。
在一个优选实施例中，步骤（4）中：
所述溴代剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述碘代剂为N-碘代丁二酰亚胺；使用的反应溶剂选自以下任一种：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚；反应温度为-20℃~30℃。
在一个进一步优选的实施例中，所述步骤（4）为：在所述反应溶剂中，将所述中间产物（V）与N-碘代丁二酰亚胺在-10℃~10℃下发生碘代反应，生成中间产物（VI）。
在一个优选实施例中，步骤（5）中：所述还原反应在20℃~80℃下实施。
在一个进一步优选的实施例中，所述步骤（2）至所述步骤（5）中，还均包括使用快速硅胶柱层析法纯化产物的步骤，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂。
第二方面提供了一种雷迪帕韦中间体，其结构式如式（I）所示：
所述雷迪帕韦中间体由第一方面所述的合成方法制得。
下面以具体实施例进一步详细说明本发明所述的雷迪帕韦中间体的合成方法，其中，所使用的原料或试剂如无特别说明均能从公开商业途径获得，所述步骤如无特别说明则均为常规处理操作。
实施例1
（1）合成中间产物（III）
向1.0 L的单口瓶中加入48.2 g作为起始原料的化合物（II）和480 mL 四氢呋喃，降温至-4℃后，向该单口瓶中缓慢滴加40 mL硼烷二甲硫醚（10 M）；滴加结束后，自然升温至23℃反应3.5小时；取样送LC-MS检测，发现起始原料未反应完全；因此，再次降温至0℃，补充滴加15 mL硼烷二甲硫醚（10M），然后升温至24℃搅拌1小时；取样送LC-MS检测，发现反应完全。将反应液降温至-4℃，并缓慢滴加200 mL甲醇；滴加结束后，搅拌15分钟，减压浓缩至干；然后，加入250 mL二氯甲烷和100 mL水搅拌，此时体系pH = 5~6；接着用饱和碳酸氢钠溶液，调pH至中性；分液，有机相用150 mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物42.2 g（收率92.8%，纯度97.9%），即所述中间产物（III）。
中间产物（III）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.67 (s，2 H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 10.6 Hz，1 H), 2.00 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9 H), 0.57 (d, J = 16.5 Hz, 4 H)。
（2）合成中间产物（IV）
向2.0 L反应瓶中加入483.0 g 戴斯马丁试剂和1.0 L二氯甲烷；并且，在20℃下滴加85.6 g中间产物（III）的二氯甲烷(100 mL)溶液；滴加结束时，温度为31℃；然后，将反应体系在室温下搅拌2小时，取样送LC-MS检测显示反应完全。在布氏漏斗中垫上硅藻土，将反应液用布氏漏斗抽滤；向抽滤母液中加1.0 L水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性；静置分层，有机相先后用400 mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤一次，600 mL饱和食盐水洗涤两次；将有机相减压浓缩得106g红褐色油状物。将该红褐色油状物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到无色油状物80 g (收率93%)，即所述中间产物（IV）。
中间产物（IV）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 – 4.12 (m, 1H), 3.60 – 3.15 (m, 1H), 2.31 – 2.05 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.7 Hz, 9H), 1.01–0.36 (m, 4H)。
（3）合成中间产物（V）
向1.0 L反应瓶中加入480 mL NH3的甲醇溶液，降温至0℃，滴加31 g中间产物（IV）的甲醇(60 mL)溶液；滴加时，温度控制在0±4℃；滴毕，反应液自然升温至24℃，搅拌1小时，然后降温至0℃，滴加70 mL乙二醛水溶液；滴加结束后，反应液自然升温到24℃，搅拌反应24小时；取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液减压浓缩至干，然后加入1.0 L二氯甲烷和1.0 L水，搅拌溶解，静置分层。将水相再各用500 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用1.0 L水洗涤一次，减压浓缩至干。将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到红棕色油状物，即所述中间产物（V）（29 g，收率80%）。
中间产物（V）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.98 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 25.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.58 (m, 4H)。
（4）合成中间产物（VI-1）
向1.0 L反应瓶中加入55 g N-碘代丁二酰亚胺和400 mL二氯甲烷，降温至-2℃，滴加29 g中间产物（V）的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴加结束时温度为2℃；滴加结束后，将反应液在0±4℃下搅拌反应6.5小时，并取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液先用400 mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤三次，再用400 mL水洗涤一次，减压浓缩至干。将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到白色固体40g（收率70.6%，纯度98 %），即所述中间产物（VI-1）。
中间产物（VI-1）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.03 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.64–0.23 (m, 4H)。
（5）合成目标产物
向1.0 L反应瓶中加入61.3 g亚硫酸钠和250 mL水；在室温下，持续搅拌，并滴加25 g中间产物（VI-1）的乙醇(250 mL)溶液。滴加结束后，升温至80℃，搅拌反应12小时，取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液用布氏漏斗抽滤，滤液分别用200 mL二氯甲烷萃取三次；合并有机相，用200 mL水洗涤一次，减压浓缩至干；将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到白色固体16 g（收率84.2%，纯度95.1%），即所述化合物（I-1）。
化合物（I-1）的表征：ESI-MS m/z= 391 [M + H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 10.67 (s, 1H), 7.09 – 6.92 (m, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.35– 2.12 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.57 (m, 4H)。
实施例2
（1）合成中间产物（III）
向1.0 L的单口瓶中加入48.2 g作为起始原料的化合物（II）和500 mL乙酸乙酯，降温至-4℃后，向该单口瓶中缓慢滴加40 mL硼烷二甲硫醚（10 M）；滴加结束后，自然升温至23℃反应3小时；取样送LC-MS检测，发现起始原料未反应完全；因此，再次降温至0℃，补充滴加15 mL硼烷二甲硫醚（10M），然后升温至25℃搅拌1小时；取样送LC-MS检测，发现反应完全。将反应液降温至-4℃，并缓慢滴加200 mL甲醇；滴加结束后，搅拌15分钟，减压浓缩至干；然后，加入250 mL二氯甲烷和100 mL水搅拌，此时体系pH = 5~6；接着用饱和碳酸氢钠溶液，调pH至中性；分液，有机相用150 mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物42.06 g（收率92.5%，纯度97.6%），即所述中间产物（III）。
中间产物（III）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.67 (s，2 H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 10.6 Hz，1 H), 2.00 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9 H), 0.57 (d, J = 16.5 Hz, 4 H)。
（2）合成中间产物（IV）
向2.0 L反应瓶中加入483.0 g 戴斯马丁试剂和1.0 L甲基叔丁基醚；并且，在20℃下滴加85.6 g中间产物（III）的甲基叔丁基醚 (100 mL)溶液；滴加结束时，温度为31℃；然后，将反应体系在室温下搅拌2.5小时，取样送LC-MS检测显示反应完全。在布氏漏斗中垫上硅藻土，将反应液用布氏漏斗抽滤；向抽滤母液中加1.0 L水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性；静置分层，有机相先后用400 mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤一次，600 mL饱和食盐水洗涤两次；将有机相减压浓缩得106g红褐色油状物。将该红褐色油状物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到无色油状物77.4 g (收率90%)，即所述中间产物（IV）。
中间产物（IV）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 – 4.12 (m, 1H), 3.60 – 3.15 (m, 1H), 2.31 – 2.05 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.7 Hz, 9H), 1.01–0.36 (m, 4H)。
（3）合成中间产物（V）
向1.0 L反应瓶中加入480 mL NH3的乙醇溶液，降温至0℃，滴加31 g中间产物（IV）的乙醇(60 mL)溶液；滴加时，温度控制在0±5℃；滴毕，反应液自然升温至25℃，搅拌1小时，然后降温至-10℃，滴加70 mL乙二醛水溶液；滴加结束后，反应液自然升温到24℃，搅拌反应24小时；取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液减压浓缩至干，然后加入1.0 L二氯甲烷和1.0 L水，搅拌溶解，静置分层。将水相再各用500 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用1.0 L水洗涤一次，减压浓缩至干。将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到红棕色油状物，即所述中间产物（V）（30.5 g，收率84%）。
中间产物（V）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.98 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 25.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.58 (m, 4H)。
（4）合成中间产物（VI-2）
向1.0 L反应瓶中加入43 g N-溴代丁二酰亚胺和400 mL二氯甲烷，降温至-10℃，滴加29 g中间产物（V）的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴加结束时温度为1℃；滴加结束后，将反应液在0±4℃下搅拌反应6.5小时，并取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液先用400 mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤三次，再用400 mL水洗涤一次，减压浓缩至干。将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到白色固体33g（收率72%，纯度98 %），即所述中间产物（VI-2）。
中间产物（VI-2）的表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 10.88 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35–1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.82 (m, 1H), 0.65– 0.56 (m, 3H)。
（5）合成目标产物
向1.0 L反应瓶中加入50 g亚硫酸钠和250 mL水；在室温下，持续搅拌，并滴加205 g中间产物（VI-2）的乙醇(250 mL)溶液。滴加结束后，升温至80℃，搅拌反应12小时，取样送LC-MS检测，显示反应完全。将反应液用布氏漏斗抽滤，滤液分别用200 mL二氯甲烷萃取三次；合并有机相，用200 mL水洗涤一次，减压浓缩至干；将浓缩物上样，使用快速硅胶柱层析法纯化，其中，采用乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，纯化后得到白色固体12.8g（收率78.6%，纯度95.1%），即所述化合物（I-2）。
化合物（I-2）的表征：ESI-MS m/z= 342、344 [M + H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 10.68 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.82 (m, 1H), 0.71–0.46 (m, 3H)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行 的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。