本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种Taladegib的合成方法。
背景技术：
：Hedgehog信号通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。大量的证据表明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，例如基底细胞癌(BCCs)、成神经管细胞瘤和一些实体肿瘤；此外，研究还发现Hedgehog信号与癌症干细胞存在某些关联。因此，Hedgehog信号通路已经成为抗癌药物发现的有希望的靶点。目前，人们已经开发出许多靶向Hedgehog信号通路中关键组件蛋白Smoothened的小分子抑制剂，其中一些抑制剂已经上市或处于临床研究阶段，包括Vismodegib(GDC-0449)，Sonidegib(NVP-LDE-225)，Taladegib(LY-2940680，无中文译名),BMS-833923(XL-139)，NVP-LEQ506andPF-04449913(如图1所示)。小分子抑制剂Vismodegib(GDC-0449)已经于2012年被FDA批准用于转移基底细胞癌(BCCs)的治疗；由Novartis开发的Sonidegib(NVP-LDE-225)于2015年被批准上市；Lilly开发的LY-2940680目前则处于二期临床研究阶段，它是一种非常有希望进入三期临床研究阶段的小分子Hedgehog信号通路抑制剂。目前LY-2940680的合成路线如下所示：以4-N-Boc-4-N-甲基氨基哌啶和1,4-二氯酞嗪为起始原料，经取代反应、SUZUKI偶联、脱Boc保护、酰化反应最终得到目标产物(Ref:WO2010147917A1)，合成路线如下：原料4-N-Boc-4-N-甲基氨基哌啶含有Boc基且价格昂贵，合成路线中又包含脱Boc过程；而且在制备化合物1的过程(合成路线如下所示)中氢气被用作氢源(Ref:US20120071461A1)，此步骤反应条件苛刻、操作复杂而且产率较低。综上，此路线成本较高，操作复杂，产率较低，不适合大量生产。因此，找到一种生产成本较低、操作简单、高收率的工艺路线，使该工艺路线适合大量生产就成为本发明需要解决的关键问题。技术实现要素：发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种Taladegib的合成方法，减化合成路线、降低生产成本。技术方案：一种Taladegib的合成方法，包括：(1)N-苄基-4-哌啶酮经还原氨化得到式6化合物：(2)有机碱存在下，式6化合物和酰化试剂进行酰化反应，得到式8化合物：所述的酰化试剂为4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯或4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸；(3)氢源和钯催化剂存在下，式8化合物脱苄基得到式9化合物：(4)无机碱存在下，式9化合物与1,4-二氯酞嗪反应得到式10化合物：(5)无机碱和钯催化剂存在下，式10化合物与1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯进行SUZUKI偶联反应，得到所述的Taladegib。步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷。所述的有机碱可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。反应温度为室温(20～25℃)，反应时间为3～6h。具体的，步骤(2)为：将式6化合物分散于有机溶剂中，加入1～2当量的有机碱，搅拌均匀后滴加1～1.1当量的酰化试剂进行反应，反应结束后，从体系中分离纯化得到式8化合物。步骤(3)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲醇。所述的氢源为甲酸铵。所述的钯催化剂可以为钯碳、氢氧化钯碳等。反应温度为40～50℃，反应时间为12～16h；优选的，反应温度为48～50℃。具体的，步骤(3)为：将式8化合物分散于有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂和5～10当量的氢源，回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤掉钯催化剂，浓缩滤液除去有机溶剂，加入二氯甲烷溶解残留物，过滤掉氢源，再浓缩滤液得到粗产品，柱层析纯化得式9化合物。步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂可以为1-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮等。所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠等。反应温度为80～90℃，优选为80～85℃，反应时间为12～16h。具体的，步骤(4)为：将式9化合物分散与有机溶剂中，加入1.5～2当量的无机碱和1～1.1当量的1,4-二氯酞嗪，搅拌均匀后回流反应，反应结束后从体系中分离得式10化合物。步骤(5)中，反应在溶剂中进行，所述的溶剂由甲苯：乙醇：水按体积比3：1：1配制而成。无机碱为碳酸钠，钯催化剂为四(三苯基膦)钯。反应温度为70～80℃，反应时间为12～16h。具体的，步骤(5)为：将式10化合物分散于溶解溶剂中，加入1.5～2当量的无机碱和1～1.1当量1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯，氮气脱气后加入钯催化剂，再用氮气脱气，然后搅拌均匀后反应，反应结束后从体系中分离得到目标产物LY-2940680(即Taladegib)。与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明对工艺路线做了较大改良，以价格较为便宜的N-苄基-4-哌啶酮为起始原料，除去了Boc保护与脱保护过程，减少了合成步骤、降低了生产成本。本发明用甲酸铵取代氢气作氢源，操作简单、安全，既提高了产率又适合大量生产。本发明所涉及的路线中所有中间产物均含有共轭结构，便于监测反应的进行。本发明对反应条件进行优化，提高各反应步骤收率。附图说明图1为已经上市或处于临床研究阶段的小分子抑制剂的化学结构。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。本发明Taladegib的具体合成工艺路线如下：实施例1化合物6(结构如式6)的制备将原料N-苄基哌啶酮(式5，2g，10.568mmol，1.0eq.)溶解在30mL的甲醇中，向溶液中滴加4滴冰乙酸，搅拌均匀后加入0.785g(11.625mmol，1.1eq.)的甲胺盐酸盐，室温(25℃)下反应2h；将反应移入冰水浴中，待反应温度降至0℃后，分批加入1.328g(21.136mmol，2eq.)的氰基硼氢化钠，分批加入时间控制在10min左右；搅拌均匀后将反应移出冰水浴，室温下反应16h；反应结束后，将反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/2MNH3的甲醇溶液，体积比为20:1)得到无色油状纯产品6(化合物6，1.878g，产率为87％)。产品6的检测数据如下：1HNMR(500Mz,CDCl3)δ7.30-7.28(m,4H),7.23(m,1H),3.49(s,2H),2.83(d,J＝11.75Hz,2H),2.41(s,3H),2.34(m,1H),2.02(t,J＝11.48Hz,2H),1.84(d,J＝12.40Hz,2H),1.40-1.33(m,3H)ppm；MS(ESI)m/z:[M+H]+＝205.17508。实施例2化合物8(结构如式8)的制备制备例2-1：将化合物6(1.5g，7.342mmol，1eq.)溶解在30mL的二氯甲烷中，向溶液中加入2mL的三乙胺，搅拌均匀后滴加1.663g(1eq.)的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS号为189807-21-4)，室温下反应6h；反应结束后，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，体积比为20:1)得到无色油状纯产品8(化合物8，2.720g，产率为94％)。产品8的检测数据如下：1HNMR(300Mz,CDCl3)δ7.39(m,1H),7.32-7.22(m,7H),4.60(m,1H),3.40(s,2H),3.10-2.83(m,2H),2.65(s,3H),2.16(m,2H),1.93-1.58(m,4H)ppm；MS(ESI)m/z:[M+H]+＝395.18077。制备例2-2：将化合物6(1.5g，7.342mmol，1eq.)溶解在30mL的二氯甲烷中，向溶液中加入2mL的三乙胺，搅拌均匀后滴加1.663g(1eq.)的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(CAS号为189807-21-4)，室温下反应3h；反应结束后，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，体积比为20:1)得到无色油状纯产品8(化合物8，2.463g，产率为85％)。实施例3化合物9(结构如式9)的制备制备例3-1：将化合物8(1.5g，3.805mmol，1eq.)溶解在30mL甲醇中，氮气保护下向溶液中加入200mg的Pd/C和2.397g(38.054mmol，10eq.)的甲酸铵，反应在50℃温度下回流12h；反应结束后冷却至室温，过滤掉Pd/C，浓缩滤液除去甲醇，加入二氯甲烷溶解残留物，过滤掉甲酸铵，再浓缩滤液得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/2MNH3的甲醇溶液，体积比为20:1)得到白色固体9(化合物9，1.054g，产率为91％)。产品9的检测数据如下：Mp:113℃；1HNMR(300Mz,CDCl3)δ7.42(m,1H),7.32-7.29(m,2H),4.68(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.66(s,3H),2.41-2.27(m,2H),1.79-1.68(m,5H)ppm；MS(ESI)m/z:[M+H]+＝305.12390。制备例3-2：将化合物8(1.5g，3.805mmol，1eq.)溶解在30mL甲醇中，氮气保护下向溶液中加入200mg的Pd/C和2.397g(38.054mmol，10eq.)的甲酸铵，反应在40℃温度下回流12h；反应结束后冷却至室温，过滤掉Pd/C，浓缩滤液除去甲醇，加入二氯甲烷溶解残留物，过滤掉甲酸铵，再浓缩滤液得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/2MNH3的甲醇溶液，体积比为20:1)得到白色固体9(化合物9，0.891g，产率为77％)。制备例3-3：将化合物8(1.5g，3.805mmol，1eq.)溶解在30mL甲醇中，氮气保护下向溶液中加入200mg的Pd/C和2.397g(38.054mmol，10eq.)的甲酸铵，反应在48℃温度下回流12h；反应结束后冷却至室温，过滤掉Pd/C，浓缩滤液除去甲醇，加入二氯甲烷溶解残留物，过滤掉甲酸铵，再浓缩滤液得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/2MNH3的甲醇溶液，体积比为20:1)得到白色固体9(化合物9，1.065g，产率为92％)。制备例3-4：将化合物8(1.5g，3.805mmol，1eq.)溶解在30mL甲醇中，氮气保护下向溶液中加入200mg的Pd(OH)2/C和2.397g(38.054mmol，10eq.)的甲酸铵，反应在48℃温度下回流12h；反应结束后冷却至室温，过滤掉Pd/C，浓缩滤液除去甲醇，加入二氯甲烷溶解残留物，过滤掉甲酸铵，再浓缩滤液得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/2MNH3的甲醇溶液，体积比为20:1)得到白色固体9(化合物9，1.007g，产率为87％)。产率如下表所示：表1不同温度和催化剂条件下化合物9的产率组别催化剂反应温度(℃)产率(％)1Pd/C40772Pd/C48923Pd/C50914Pd(OH)2/C4887实施例4化合物10(结构如式10)的制备制备例4-1：将化合物9(0.5g，1.643mmol，1eq.)溶解在30mL的1-甲基吡咯烷中，向溶液中加入0.454g(3.286mmol，2eq.)的碳酸钾和0.360g(1.808mmol，1.1eq.)的1,4-二氯酞嗪，搅拌均匀后反应在80℃下回流12h；反应结束后冷却至室温，将反应混合物倒入到水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，体积比为1:1)得到白色固体10(化合物10，0.559g，73％)。产品10的检测数据如下：Mp:86℃；1HNMR(300Mz,CDCl3)δ8.22-8.19(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.46-7.34(m,3H),4.89(m,1H),4.16-3.89(m,2H),3.50-3.19(m,2H),2.77(s,3H),2.26-2.04(m,2H),1.97-1.72(m,2H)ppm；MS(ESI)m/z:[M+H]+＝467.12889。制备例4-2：将化合物9(0.5g，1.643mmol，1eq.)溶解在30mL的N-甲基吡咯烷酮中，向溶液中加入0.454g(3.286mmol，2eq.)的碳酸钾和0.360g(1.808mmol，1.1eq.)的1,4-二氯酞嗪，搅拌均匀后反应在85℃下回流12h；反应结束后冷却至室温，将反应混合物倒入到水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，体积比为1:1)得到白色固体10(化合物10，0.537g，70％)。实施例5目标化合物LY-2940680的制备将化合物10(0.2g，0.429mmol，1eq.)溶解在18mL甲苯、6mL乙醇、6mL水组成的混合溶液中，向溶液中加入0.091g(0.858mmol,2eq.)的碳酸钠和0.098g(0.472mmol,1.1eq.)的1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(CAS号为847818-74-0)，用氮气脱气20min后加入60mg的四(三苯基膦)钯，再用氮气脱气10min，搅拌均匀后反应在74℃下回流12h；反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，用浓盐水洗有机相三次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，体积比为30:1)得到淡黄色泡沫状的目标产物LY-2940680(0.202g，产率为92％)。目标化合物LY-2940680的检测数据：Mp:95℃；1HNMR(300Mz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝7.71and7.74Hz,2H),7.85(m,2H),7.65(d,J＝1.80Hz,1H),7.47-7.28(m,3H),6.59(d,J＝1.77Hz,1H),4.93(m,1H),4.21-4.08(m,2H),4.05(s,3H),3.44-3.35(m,2H),2.76(s,3H),2.35-2.11(m,2H),2.04-1.88(m,2H)ppm；13CNMR(300Mz,CDCl3)δ168.0,163.8,159.9,147.4,138.2,136.7,132.0,131.9,131.5,129.4,129.0,128.0,126.3,124.6,121.4,119.5,114.5,109.1,56.9,51.4,38.3,31.8,29.7,28.4ppm；MS(ESI)m/z:[M+H]+＝513.20181。当前第1页1 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