本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种工业化制备雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑关键中间体—雷贝缩合物的方法。
背景技术：
：雷贝拉唑钠，化学名2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，是由日本卫材公司开发的质子泵抑制剂，于1997年底在日本首次上市。右旋雷贝拉唑钠是雷贝拉唑钠的右旋光学异构体，对H+/K+-ATP酶作用更强，且抑制可恢复，对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用，药理活性明显强于左旋异构体及其消旋体，由印度EMCUER医药公司首家开发，于2007年9月在印度上市。雷贝拉唑钠和右旋雷贝拉唑钠在临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合症等。雷贝缩合物，又称雷贝拉唑硫醚，化学名2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑，是合成雷贝拉唑钠及其右旋光学异构体的关键中间体，其经过氧化或不对称氧化、成盐反应可以制备雷贝拉唑钠和右旋雷贝拉唑钠。雷贝缩合物质量的好坏及生产成本的高低，直接影响到终产品的质量及生产成本。文献记载的雷贝缩合物的合成路线主要有以下几种：路线一(程卯生等，CN1045773C)：以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]为原料经硫脲取代、氢氧化钠水解、氯甲酸酯取代后再与邻苯二胺关环而得。本路线工艺较复杂，收率较低，经济可行性不高。其合成路线如下所示：路线二(鲁亚洲等，质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成，ChemicalIN.DustryTimes，2011，25(8)：46-48)：采用2，3-二甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶-N-氧化物为原料经乙酰化、水解、氯代合成2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶，再与2-巯基苯并咪唑缩合制得，生产技术较为成熟。具体路线如下所示：由于2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(以盐酸盐的形式储存)和2-巯基苯并咪唑在市场上较易购得，工艺成熟，质量稳定，也可以参考路线二的合成方法，以2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为起始原料，制备雷贝缩合物(参见CN103232437A)。路线三(鞠传平等，CN103664886A)：以2，3-二甲基4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇为原料经缩合反应、氯代反应、再与2-巯基苯并咪唑发生缩合反应，再与活化锌粉、甲酸按反应制得。本路线工艺较复杂，工业化生产不成熟。具体路线如下所示：上述方法基本都在有机溶剂中进行，需要处理废液和回收有机溶剂等，使工艺繁琐，生产成本提高。CN102675285A公开了一种在纯水相中制备雷贝缩合物的方法，然而本发明人实践发现，上述方法仅限于实验室环境下制备几克至几百克级样品的小试规模，在车间进行公斤级放大生产时，雷贝缩合物在反应液中大量析出，聚集成块，阻碍反应正常进行，对产品质量和收率造成严重影响，并且易引发生产安全事故，无法用于工业化生产。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种尤其适合工业应用的制备雷贝缩合物的方法，该方法可以在纯水相中顺利进行，反应进行和后处理过程均不使用有机溶剂，对环境友好，操作简单，成本低。为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种工业化生产雷贝缩合物的方法，由2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐与2-巯基苯并咪唑在碱性条件下经缩合反应制得，其特征在于，所述反应溶剂为水，所述反应液中加入雷贝缩合物作为晶种。所述反应路线如下：在生产过程中，由于反应液中的雷贝缩合物产物大量析出容易发生聚集和结块，导致搅拌受阻，生产过程无法顺利运行。本发明人尝试各种方法后意外发现，加入雷贝缩合物作为晶种诱导析晶，可以有效防止上述聚集和结块现象的发生，保证产品质量和生产安全。本发明所述的工业化生产，是指2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐的量不低于2kg，优选的为3kg。雷贝缩合物晶种可以是在缩合反应开始前或者反应过程中发生结块现象之前的任意时间加入。例如，在反应液出现混浊(析出固体)之前或者在反应液开始出现混浊时加入雷贝缩合物晶种。更方便地，可以在反应开始前加入雷贝缩合物晶种。雷贝缩合物晶种可以按照本领域已知的任意方法制备，优选为含量≥98.5％(面积归一化法)。所述雷贝缩合物晶种的用量可以是基于2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶重量的3～20％，优选5～15％，更优选6～12％。所述缩合反应的温度为10～50℃，优选为20～40℃，更优选为25～35℃。所述缩合反应中2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶的盐可以是本领域已知的任意适宜的有机盐或无机盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。所述缩合反应的碱性条件可以是加入本领域已知的任意适宜的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。所述反应中2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐、2-巯基苯并咪唑、碱等物质的用量，是本领域技术人员可以通过常规技术手段获得的。通常，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐、2-巯基苯并咪唑、碱的摩尔比为1:(0.7～1.5):(1～4)。优选地，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐、2-巯基苯并咪唑、碱的摩尔比为1:(1～1.1):(2～2.5)。在一种具体的实施方式中，上述工业化生产雷贝缩合物的方法，包括步骤：1)将碱、2-巯基苯并咪唑、雷贝缩合物晶种在水中混合，得混合液1；2)将2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐加入水中，得到混合液2；3)将混合液2滴加到混合液1中，搅拌反应，得到雷贝缩合物。在另一种具体的实施方式中，上述工业化生产雷贝缩合物的方法，包括步骤：1)将碱、2-巯基苯并咪唑在水中混合，得混合液1；2)将2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐加入水中，得到混合液2；3)将混合液2滴加到混合液1，同时加入雷贝缩合物晶种，搅拌反应，得到雷贝缩合物。本发明还提供一种制备雷贝拉唑或其钠盐的方法，包括步骤：1)由2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐与2-巯基苯并咪唑在碱性条件下经缩合反应，得到雷贝缩合物；2)雷贝缩合物经氧化反应，得到雷贝拉唑；3)可选地，雷贝拉唑与钠盐反应，得到雷贝拉唑钠；其特征在于，所述步骤1)的反应溶剂为水，所述反应液中加入雷贝缩合物作为晶种。本发明还提供一种制备右旋雷贝拉唑或其钠盐的方法，包括步骤：1)由2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐与2-巯基苯并咪唑在碱性条件下经缩合反应，得到雷贝缩合物；2)雷贝缩合物经选择性氧化反应，得到右旋雷贝拉唑；3)可选地，右旋雷贝拉唑与钠盐反应，得到右旋雷贝拉唑钠；其特征在于，所述步骤1)的反应溶剂为水，所述反应液中加入雷贝缩合物作为晶种。类似地，对于上述雷贝拉唑或钠盐、右旋雷贝拉唑或钠盐的制备方法中：所述缩合反应具有以下一个或多个特征：a)所述雷贝缩合物晶种的用量可以是基于2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶重量的3～20％，优选5～15％，更优选6～12％；b)所述缩合反应的温度为10～50℃，优选为20～40℃，更优选为25～35℃；c)所述缩合反应中，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶或其盐、2-巯基苯并咪唑、碱的摩尔比为1：(0.7～1.5)：(1～4)，优选为1：(1～1.1)：(2～2.5)；d)所述雷贝缩合物晶种是在缩合反应开始前、或者反应过程中未发生产物结块现象之前的任意时间的加入；e)所述缩合反应中2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶的盐可以是本领域已知的任意适宜的有机盐或无机盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。f)所述缩合反应的碱性条件可以是加入本领域已知的任意适宜的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。所述氧化反应、钠盐成盐反应，均可以按照本领域已知的方法进行。本发明的技术方案具有以下有益效果：1)反应在水相中进行，反应过程和后处理不使用任何有机溶剂，废液易处理，对环境友好，降低生产成本；2)通过加入雷贝缩合物晶种，有效避免了水相中析出的大量雷贝缩合物产物结块和阻碍搅拌反应的进行，保证了产品质量和生产安全；3)操作方便，工艺稳定，收率高，至少可用于车间7.5kg/批放大生产，非常适于工业化生产应用；4)制得的产品纯度高，质量好，进一步用于制备雷贝拉唑和右旋雷贝拉唑或它们的盐，保证了后续反应的顺利进行和优良的产品质量。具体实施方式以下实施例用于进一步描述本发明的技术方案的特点和优点，下面将对本发明进一步地详细描述。实施例1：雷贝缩合物的合成在50L玻璃反应釜中加入纯化水(9.0Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(1.08Kg，27.00mol)，然后加入2-巯基苯并咪唑(1.80Kg，11.98mol)和纯化水(3.0Kg)搅拌均匀，再加入雷贝缩合物(0.30Kg)作为晶种，搅拌均匀。在20L玻璃反应釜中加入纯化水(12.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(3.00Kg,11.27mol)，搅拌均匀，然后滴入到上述2-巯基苯并咪唑的溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(6.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(30.0Kg，W/W)中，搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(6.0Kg，W/W)淋洗，离心后用纯化水(30.0Kg)淋洗至滤液pH7.0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物(扣除所加的晶种)。上述生产过程重复进行三批，结果如下：批次产物收率最大单杂纯度第一批3.685kg95.20％0.52％99.26％第二批3.647kg94.22％0.39％99.30％第三批3.677kg95.00％0.47％99.21％实施例2：雷贝缩合物的合成在100L玻璃反应釜中加入纯化水(18Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(2.16Kg，54.00mol)，然后加入2-巯基苯并咪唑(3.6Kg，23.96mol)和纯化水(6.0Kg)搅拌均匀，再加入雷贝缩合物(0.60Kg)作为晶种，搅拌均匀。在50L玻璃反应釜中加入纯化水(24.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(6.00Kg,22.54mol)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。反应液均匀析出固体，基本无结块现象。反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(60.0Kg，W/W)中，搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心后用纯化水(60.0Kg)淋洗至滤液pH7.0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物(扣除所加的晶种)。上述生产过程重复进行三批，结果如下：实施例3：雷贝缩合物的合成在100L玻璃反应釜中加入纯化水(18Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(2.16Kg，54.00mol)，然后加入2-巯基苯并咪唑(3.6Kg，23.96mol)和纯化水(6.0Kg)搅拌均匀，再加入雷贝缩合物(0.30Kg)作为晶种，搅拌均匀。在50L玻璃反应釜中加入纯化水(24.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(6.00Kg,22.54mol)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。反应液结块现象大为改善，反应能够顺利进行。反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(60.0Kg，W/W)中，搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心后用纯化水(60.0Kg)淋洗至滤液pH7.0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物。实施例4：雷贝缩合物的合成在100L玻璃反应釜中加入纯化水(18Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(2.16Kg，54.00mol)，然后加入2-巯基苯并咪唑(3.6Kg，23.96mol)和纯化水(6.0Kg)搅拌均匀。在50L玻璃反应釜中加入纯化水(24.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(6.00Kg,22.54mol)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，观察溶液开始浑浊时加入雷贝缩合物晶种(0.30Kg)并持续搅拌。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。结块现象大为改善，反应可以顺利进行。反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(60.0Kg，W/W)中，搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心后用纯化水(60.0Kg)淋洗至滤液pH7.0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物。对比实施例1：雷贝缩合物的合成在5L玻璃反应釜中加入纯化水(1.00Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(0.18Kg)，然后加入2-巯基苯并咪唑(0.30Kg)和纯化水(1.0Kg)搅拌均匀。将2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(0.50Kg)和纯化水(2.0Kg)混合，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度30±5℃。滴毕，反应液控温30±5℃搅拌12h。反应完成后，反应液过滤，滤饼用4％氢氧化钠水溶液(1.0Kg，W/W)淋洗，然后滤饼用4％氢氧化钠水溶液(5.0Kg，W/W)搅拌洗涤2h，过滤，滤饼用4％氢氧化钠水溶液(1.0Kg，W/W)淋洗，过滤，滤饼用纯化水(3.3Kg)淋洗至滤液pH7～8，抽滤，干燥得固体约0.6Kg。收率：93.02％。对比实施例2：雷贝缩合物的合成在5L玻璃反应釜中加入纯化水(2.2Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(0.40Kg)，然后加入2-巯基苯并咪唑(0.66Kg)和纯化水(2.2Kg)，搅拌均匀。将2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(1.10Kg)和纯化水(2.0Kg)混合，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度30±5℃。滴毕，反应液控温30±5℃搅拌12h。在反应过程中，有结块现象，但较轻微，搅拌时结块易打散，不影响生产过程的运行。反应完成后，反应液过滤，滤饼用4％氢氧化钠水溶液(2.2Kg，W/W)淋洗，然后滤饼用4％氢氧化钠水溶液(11Kg，W/W)搅拌洗涤2h，过滤，滤饼用4％氢氧化钠水溶液(2.2Kg，W/W)淋洗，过滤，滤饼用纯化水(7.26Kg)淋洗至滤液pH7～8，抽滤，干燥得固体约1.329Kg。收率：93.63％，最大单杂：0.53％，HPLC纯度：99.19％。对比实施例3：雷贝缩合物的合成在50L玻璃反应釜中加入纯化水(9.0Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(1.08Kg)，然后加入2-巯基苯并咪唑(1.80Kg)和纯化水(3.0Kg)，搅拌均匀。在20L玻璃反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(3.00Kg)和纯化水(12.0Kg)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴加约一半体积时，反应液中出现较硬结块，无法打散。搅拌反应受阻，生产过程无法顺畅运行，影响到产品质量和生产安全。对比实施例4：雷贝缩合物的合成在100L玻璃反应釜中加入纯化水(18Kg)，搅拌下加入氢氧化钠(2.16Kg)，然后加入2-巯基苯并咪唑(3.6Kg)和纯化水(6.0Kg)，无水乙醇(7.0L)，搅拌均匀。在50L玻璃反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐(6.00Kg)和纯化水(24.0Kg)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。反应液有结块现象，但可以打散，反应可顺利进行。反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(60.0Kg，W/W)中，于25±5℃搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心后用纯化水(60.0Kg)淋洗至滤液pH7.0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物5.365Kg。收率69.3％，最大单杂0.78％，HPLC纯度99.11％。。对比实施例5：雷贝缩合物的合成本实施例的步骤与对比实施例4相同，区别在于加入的无水乙醇量为3L。所得的雷贝缩合物约5.955Kg。收率76.9％，最大单杂0.74％，HPLC纯度98.48％。本实施例的反应过程中，比对比实施例4相比，结块现象较严重，但与不加乙醇的对比实施例3相比，仍有明显的改善，反应基本可以持续进行。反应体系中加入乙醇可以改善反应液中的结块现象，但所得产物收率明显降低，杂质含量增加，产品质量下降，不适合工业化生产应用。以上实施例仅是解释说明的目的，以便于更好地理解本发明通过加入晶种有效达到工业化生产雷贝缩合物的目的。本领域普通技术人员可以在本说明书的基础上进行改进，调整反应参数、投料配比、操作步骤，加入其他有利于反应进行的物质，例如催化剂等等。只要在不违背本发明的精神前提下做出的改变，均属于本发明的构思，落入本发明所揭示和保护的范围。当前第1页1 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