技术领域本发明属医药技术领域，具体涉及一种3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的高效合成方法。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast，Daxas)是由ForestLab的子公司ForestPharmaceuticals生产上市的第一个磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，分别被欧盟和美国于2010年7月6日和2011年2月24日批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。罗氟司特为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，其避免了第一代PDE4抑制剂的胃肠副作用，表现出了良好的疗效和安全性，是近十年来首次获得欧盟批准的新一类慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗药物。3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛是合成罗氟司特的关键中间体，现有的合成技术如下：现有技术一US6822114、WO2004/033430、US2010/29728、WO2008/142542、WO2010/084402专利报道的合成路线如下式：该路线以邻苯二酚类化合物为原料，采用二氟氯甲烷作为二氟甲基化试剂，在碱存在作用下，通入二氟氯甲烷气体得到目标产物。现有技术一的缺点该路线的局限性在于使用二氟氯甲烷气体作为二氟甲基化试剂，毒性较大，气体试剂难以定量控制，使得反应的选择性较差，收率较低20％-30％。气体试剂在运输、存储、使用的过程中存在很高的危险性，同时因要使用带压设备，生产成本大大增加。现有技术二现有技术二采用以固体或者液体试剂作为二氟甲基化试剂进行反应，试剂挥发性小，反应容易定量控制，增加了业化的可操作性。现有技术二的技术方案US2008/15226、US2014/235614、WO2013/21021、WO2004/94411、US2007/254913等专利文献报道使用固态二氟氯乙酸钠作为二氟甲基化试剂。专利文献报道的产率在30％-44％之间，反应收率不高。JournalofMedicinalChemistry；vol.51；(24)；(2008)；p.7673-7688、WO2009/79692、US5731477(1998)、WO2006/44528等专利文献报道采用二氟氯乙酸甲酯或者二氟氯乙酸作为二氟甲基化试剂，但是收率较低在20％-40％之间。如下式所示：A代表目标产物3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；B代表副产物3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛。现有技术二的缺点现有专利文献报道使用固态的二氟氯乙酸钠或者液态的二氟氯乙酸作为二氟甲基化试剂，其目标产物3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的收率都比较较低，在20％-40％之间。而且其两个酚羟基都被二氟甲基化的副产物比例较高，达到20％，二氟甲基化试剂有效利用率不高，反应收率低，选择性差，分离纯化较难，不适宜工业化生产。因而针对现有工艺路线的局限性，继续进行研究优化，减少副产物的比例，提高该反应的选择性就显得尤为重要。
技术实现要素：
现有专利文献报道工艺合成路线中的局限性在于：使用了气态的二氟氯甲烷作为二氟甲基化试剂，该试剂的毒性较大，而且在运输、存储、使用的过程中存在很大的风险性，对设备要求较高，而且在使用过程中，气体试剂难以定量控制，降低该反应的选择性；采用固态或者液态的二氟甲基化试剂，目标产物收率较低，副产物比例高，工业纯化难度较大，大大增加了生产成本和生产周期。本发明公开了一种高选择性，高收率的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的简洁合成方法。所述的方法是以3，4-二羟基苯甲醛为原料，利用固态的二氟氯乙酸钠作为二氟甲基化试剂，在碱的作用下可以较高产率得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，所得产物是合成药物罗氟斯特的重要中间体。针对以上现有工艺的不足，本发明采用容易定量的固态二氟甲基化试剂，绿色环保的溶剂，常压操作对工艺路线进行改进优化。提高了单二氟甲基化产物的收率和反应的选择性，使得反应操作的更具安全性，大大缩短了生产周期，降低了生产成本。本发明公开了一种以较高收率及较高选择性得到抗阻肺药物罗氟司特关键中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的创新合成方法。我们采用固体二氟氯乙酸钠作为二氟甲基化试剂，在碱的存在作用下可以较高产率得到目标产物A。本发明的有益效果在于提供了一种可以较高产率及较好选择性制备3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的方法。该工艺路线安全易操作，将现有报道收率在30％-40％之间提高到57％，副产物比例大大降低，纯化分离大大简化。现有专利文献报道的技术方案中，3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的收率都在30％-40％之间，而且副产物的比例都在10％-20％。现有方案不能达到我们报道的目标产物收率57％，副产物收率3.7％。本发明的技术关键点和欲保护点是1、如上式所示，化合物A3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(4-DifluoroMethoxy-3-hydroxybenzaldehyde)作为抗阻肺药物罗氟斯特的重要中间体。2、本发明首次公开了一种3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的高效合成方法。本发明所述方法是在碱存在条件下选择性的将3，4-二羟基苯甲醛的4-位羟基二氟甲基化。3、一种如式3所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：用固态的二氟氯乙酸钠作为二氟甲基化试剂。4、一种如式3所示3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：3，4-二羟基苯甲醛∶碱∶二氟氯乙酸钠的摩尔当量比为1∶0.5∶0.5-1∶2∶1.5。5、一种如式3所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：该方法反应温度范围为60-120℃。6、一种如式3所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：该反应所用溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，水及它们的组合。7、一种如式3所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：该反应所用碱为碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾。本发明提供的完整技术方案包括步骤如下：(1)化合物1，3，4-二羟基苯甲醛通过选择性烷基化得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛A的化合物(式3)，原料化合物1在工业上可以广泛获取得到。反应条件为：化合物1在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到A的化合物，反应温度为30-150℃，反应时间为1-15h具体的反应条件描述如下：步骤(1)中溶剂A为去离子水、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯中的一种或多种；优选的溶剂A选自去离子水、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；碱B为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯；优选的碱B选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯，所述的二氟甲基化试剂为CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1，1-二氟乙酸钠、1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯，优选1-氯-1，1-二氟乙酸，1-氯-1，1-二氟乙酸钠，1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯。优选的反应温度为30-120℃。优选的反应时间为1-10h。下面再以实例的方式对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。实例1：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备在100ml圆底烧瓶中，将3，4-二羟基苯甲醛(5.1g，36.9mmol，1.0eq)、Na2CO3(11.73g，110.7mmol，3.0eq)，悬浮于250mLDMF中，加入一氯二氟乙酸钠8.57g，(56.1mmol，1.5eq)的20ml水溶液，升温到80℃反应6小时，冷至室温，将反应液用1.0M/L的盐酸调pH＝5-6，用乙酸乙酯20mL×3萃取；收集有机相并用无水MgSO4干燥，再减压蒸除溶剂得到粗产品，柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚(1∶20)，得单取代化合物A3.99g，收率57.5％，双取代产物0.26g，收率3.75％。