用于血液病的预后的方法与流程

本发明涉及一种用于血液病的预后的方法，更具体地说涉及血液病的个人化或诊疗一体化预后。慢性骨髓白血病为分组在名称“骨髓增生综合征”下的血液疾病中的一种。其特征在于异常白血细胞(病理性多形核嗜中性粒细胞)在骨髓内的过量和持续性产生。在无适当治疗的情况下，其发展成特征在于骨髓中聚集不成熟细胞的急性白血病。慢性骨髓白血病(cml)为相对罕见的疾病，因为在法国每年仅存在约600个新病例。它在男性中略微比在女性中更常见。其出现率随着年龄的增长而增加。在诊断时，患者的平均年龄为53岁。该疾病与与骨髓干细胞中的9号和22号染色体之间的易位有关的异常的出现有关联，致使较小异常染色体(费城染色体(来自美国城镇的名称，在那里1960年举行了会议，在该会议期间第一次提出该染色体异常))的出现。此异常导致9号染色体(被称作abl)的基因与22号染色体(被称作bcr)的基因的错误装配。这产生被称作bcr-abl的基因，其仅存在于病理性细胞中。此基因产生非正常地高量酶，abelson酪氨酸激酶(abl)，造成携带费城染色体的白血细胞的增加的产生。慢性骨髓白血病以三个阶段发展：●慢性阶段在此阶段，在大多数患者中诊断出疾病。在此阶段期间，白血病发展缓慢并且存在极少或根本无症状。在骨髓中和血液中仍存在仅很少不成熟的白血细胞(成白血球细胞)。平均起来，如果未经治疗，则此阶段持续三至四年。●加速阶段这对应于血液和骨髓中成白血球细胞的比例的增加以及bcr-abl负载量的增加和新染色体异常的出现。非特异性症状更为常见，如疲劳、食欲不振和无显而易见原因的高体温。如果治疗并未开始，则该疾病在数月内发展成急性的、所谓的转化阶段。●转化阶段始于慢性，白血病然后变成急性。骨髓被成白血球细胞侵入并且不再可恰当地起作用。在短期内，对于该继发性急性白血病的预后是很差的。慢性骨髓白血病治疗性护理在于被称作酪氨酸激酶抑制剂的药物的给药。治疗的目的为防止急性转化并且其最终目标为根除bcr-abl-表达细胞和防止转化成急性白血病。在慢性阶段期间，一线治疗为甲磺酸伊马替尼()。在甲磺酸伊马替尼之后已经开发被称作第二代抑制剂的其他酪氨酸激酶抑制剂：尼罗替尼和达沙替尼。它们潜在地导致严重副作用。尼洛替尼已经被准予上市许可，用于一线用途。治疗的目标为尽可能快速地获得主要分子反应以便防止克隆选择。该分子反应遵循细胞学及细胞遗传学缓解。因而必需尽可能快速地向患者提供适当治疗，使得在不导致严重副作用的情况下实现快速主要分子反应。在第一年内若干酪氨酸激酶抑制剂的存在和治疗的不当选择将对于保健体系另外具有非常高的成本。为了优化治疗性选择，具体地说针对评定用酪氨酸激酶抑制剂(tki)治疗的耐药性风险的预后方法已经被开发。该方法的一个实例为国际申请案wo2012/049329，其旨在通过测量在不同底物上的激酶活性来预测患者对tki治疗的反应。然而，难以简单地且常规地实施此类方法。另外，仍存在对提供cml的个人化预后的方法的需要，因为不存在允许简单地优化在第一代tki治疗和第二代tki治疗或后续代tki治疗之间的治疗性决策的标志。本发明的目标中的一个为克服这些缺点。本发明的另一个目标为提出被设计成最小化治疗失效风险的预后方法。本发明的另一目标为通过在开始时提出对于患者最适当治疗而降低治疗的成本。本发明还涉及，基于从所述个体采集的白血病生物样品，对患有慢性骨髓白血病的个体的治疗的反应的预后的活体外方法，所述方法包含：a.测量来自从一组基因中选出的至少一个基因亚组基因的表达水平的步骤，所述一组基因由25个基因组成，所述25个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：25或由核酸序列seqidno：1到seqidno：25形成，所述亚组由7个基因组成，所述7个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：7或由核酸序列seqidno：1到seqidno：7形成，针对所述亚组的基因中的每一个获得所测量的表达水平的值，b.将归因于前述步骤及所述亚组的所述基因中的每一个的值与归因于从健康生物样品获得的所述亚组的所述基因中的每一个的值进行比较的步骤，以便获得对于所述亚组的所述基因中的每一个的白血病生物样品中的表达水平与健康样品中的表达水平的比率，以及c.根据下式1确定得分s的步骤s＝∑比率i-∑比率j(式1)其中比率i和比率j分别表示针对包含核酸序列seqidno：i或seqidno：j或由核酸序列seqidno：i或seqidno：j形成的所述亚组的所述基因获得的比率，其中i和j为整数，i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化，使得：-如果s小于1，则所述个体将具有超过约40％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗之后的一年具有主要分子缓解，和-如果s大于或等于1，则所述个体将具有小于约40％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后具有主要分子缓解。换句话说，本发明涉及，基于从所述个体采集的白血病生物样品，对患有慢性骨髓白血病的个体的治疗的反应的预后的活体外方法，所述方法包含：a.测量与从一组基因中选出的至少一个基因亚组基因对应的互补dna的量的步骤，所述一组基因由25个基因组成，所述25个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：25或由核酸序列seqidno：1到seqidno：25形成，所述亚组由7个基因组成，所述7个基因通过包含核酸序列seqidno：1到seqidno：7或由核酸序列seqidno：1到seqidno：7形成的核酸的分子识别，针对所述亚组的基因中的每一个获得所测量的表达水平的值，b.将归因于前述步骤及所述亚组的所述基因中的每一个的值与归因于从健康生物样品获得的所述亚组的所述基因中的每一个的值进行比较的步骤，以便获得对于所述亚组的所述基因中的每一个的白血病生物样品中的表达水平与健康样品中的表达水平的比率，以及c.根据下式1确定得分s的步骤s＝∑比率i-∑比率j(式1)其中比率i和比率j分别表示针对包含核酸序列seqidno：i或seqidno：j或由核酸序列seqidno：i或seqidno：j形成的所述亚组的所述基因获得的比率，其中i和j为整数，i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化，使得：-如果s小于1，则所述个体将具有超过约40％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后具有主要分子缓解，和-如果s大于或等于1，则所述个体将具有小于约40％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后具有主要分子缓解。本发明是基于由发明人进行的出人意料的观察结果：包含序列seqidno：1到seqidno：7或由seqidno：1到seqidno：7形成的至少7个特定基因(属于包含序列seqidno：1到seqidno：25或由seqidno：1到seqidno：25形成的一组25个基因)足以确定患有慢性骨髓白血病并用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗(即用甲磺酸伊马替尼()治疗)的患者在一年时的预后(换句话说在诊断慢性骨髓白血病后，在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后)。以上所提及的组的25个基因为编码参与细胞解毒的酶的基因，在细胞中积聚反应性氧物质。本发明的方法以以下方式实施：-根据本领域的普通技术人员已知的方法从采集自患者的样品具体地说血液样品提取核酸，优选核糖核酸(rna)，-测量从所述样品采集的并且包含seqidno：1到seqidno：7或由序列seqidno：1到seqidno：7形成的核酸的量；该测量结果允许获得所述基因中的每一个的表达水平的值，-针对前述基因中的每一个获得的值与针对从没有任何血液疾病的个体的样品采集的相同基因获得的值进行比较，以便针对所述基因中的每一个获得归一化的值或比率，-根据以上所提及的式1将所述归一化值相加在一起，其可由以下概括s＝∑基因比率seqidno：i-∑基因比率seqidno：j其中i在1到5范围内变化并且j在5到6范围内变化，以便获得得分s，-基于针对在前述步骤获得的得分s获得的值确定预后。在本发明中，“健康生物样品”或“无疾病生物样品”意指其中它含有的生物材料来自一个或多个健康个体或至少没有血液疾病的样品。有利地，所述健康样品具有与测试样品相同的性质。换句话说，如果测试样品为血液样品，则健康样品将也为另一个个体的血液样品。类似地，如果样品为骨髓样品，则健康样品将也为骨髓样品。应注意，虽然健康(或无疾病)样品可对应于从没有血液疾病的个体采集的样品的集合，但患者的样品是唯一的并且从不对应于从不同患者采集的样品的混合物。有利地，生物样品以及因此从健康个体采集的生物样品为全血样品、白细胞样品循环单核细胞样品或骨髓样品。在本发明的背景下，有必要测量包含序列seqidno：1到seqidno：7或由序列seqidno：1到seqidno：7形成的基因的表达水平。然而，在这不改变所获得的预后反应的情况下，可能的是测量包含序列seqidno：8到seqidno：25或由序列seqidno：8到seqidno：25形成的基因的组的一个或多个其他基因的表达，其反映样品的氧化状态。当实施本发明的预后方法时，得分s允许在用酪氨酸激酶抑制剂尤其伊马替尼，具体地说甲磺酸伊马替尼一线治疗之后的一年结束时确定患者的预后和具体地说存活机会：-如果得分s小于1，则用甲磺酸伊马替尼治疗的患者将具有约至少40％的机会在开始用所述甲磺酸伊马替尼治疗一年之后具有主要分子缓解，而-如果得分s大于或等于1，则预后将较差并且用甲磺酸伊马替尼治疗的患者将具有小于约40％的机会在开始用所述甲磺酸伊马替尼治疗一年之后具有主要分子缓解。在本发明中，“主要分子反应意指表达bcr-abl转录物的细胞的消失或实际上消失以及有利地小于或等于0.1％的未经重组的bcr-abl/abl比率。因为给予患者的治疗的目的为彻底的缓解该疾病，所以显然优选的是bcr-abl转录将完全不可再检测到。然而，当前认为小于或等于0.1％的以上所提及的未经重组的bcr-abl/abl比率一般大体上令人满意。这遵守用于监测患有慢性骨髓白血病的患者欧洲建议，公布在baccarani等人，2013年《血液(blood)》，122(6)，872-884。这些建议可概括如下：-如果由定量pcr测量的bcr-abl/abl转录的比例在用酪氨酸激酶抑制剂治疗三个月之后小于或等于10％、在治疗6个月之后小于或等于1％并且在治疗十二个月之后小于或等于0.1％，则治疗为理想的，-而，如果由定量pcr测量的bcr-abl/abl转录的比例在用酪氨酸激酶抑制剂治疗6个月之后大于10％并且在治疗十二个月之后大于1％，则建议改变治疗。如果未经重组的bcr-abl/abl比率在0.1和10内，则它因而表示“中等分子反应”。最后，如果未经重组的bcr-abl/能够比率大于10，则它将表示“差反应者”或“无反应者”。在本发明中，测量表达水平的基因由它们的信使rna(在所述基因的转录期间获得)或它们的互补dna示出。显然，基因的转录为在现有技术水平中熟知的过程，因此不需要对其解释。在本发明的范围内测量其表达水平的一些基因能够表达若干变体，即序列不同的信使rna中的若干分子。这些变体一般通过替代性剪接实现，所述剪接允许添加、去除或修改所述基因的表达产物的一个或多个部分。这里也不存在解释剪接机制的需要，该机制在现有技术水平中为熟知的。以下基因对于根据本发明的方法是重要的：-由序列seqidno：1表示的cat基因，编码催化酶，-由序列seqidno：2表示的sod1基因，编码超氧化歧化酶[cu-zn]，-由序列seqidno：3表示的gpx1基因及具体地说其变体1，gpx1(1)，编码谷胱甘肽过氧化酶1，-由序列seqidno：4表示的gpx4(1-2-3)基因及具体地说其变体1到3，编码谷胱甘肽过氧化酶4，-由序列seqidno：5表示的pdrx1基因及具体地说其变体1到3，编码过氧化还原酶，-由序列seqidno：6表示的sod2(1-2-3)基因，编码超氧化歧化酶2，以及-由序列seqidno：7表示的gpx2基因，编码谷胱甘肽过氧化酶2。此外，如上所陈述，由于某些基因的变体的存在，有可能的是：-为了测量基因gpx4(1-2-3)的表达，测量包含序列seqidno：4和/或seqidno：8和/或seqidno：9或由序列seqidno：4和/或seqidno：8和/或seqidno：9形成核酸的表达，-为了测量基因prdx1的表达，测量包含序列seqidno：5和/或seqidno：10和/或seqidno：11或由序列seqidno：5和/或seqidno：10和/或seqidno：11形成的核酸的表达，以及-为了测量基因sod2(1-2-3)的表达，测量包含序列seqidno：6和/或seqidno：12和/或seqidno：13或由序列seqidno：6和/或seqidno：12和/或seqidno：13形成的核酸的表达。下表概括根据本发明的有利的基因。上文所指示的序列对应于与所指示的基因对应的互补dna序列。在本发明中用于测量具有变体的基因的表达的分子工具为这样的，即它们能够实现同时测量相同基因的所有变体的表达水平。此外，在本发明的范围内，当测量由序列seqidno：1表示的基因gpx4(1-2-3)的表达水平时，实际上同时测量所述基因的变体的表达，即同时测量序列seqidno：4、seqidno：8及seqidno：9的核酸分子的表达水平。为了克服与有实验关联的变异性，本发明所关注的基因(即，从序列seqidno：1到seqidno：25的基因中选出的至少序列seqidno：1到序列seqidno：7的基因及它们的变体(当变体存在时))中的每一个的表达水平相对于在慢性骨髓白血病的情形下或更通常地在任何疾病的情形下表达水平并未调节(增加或减少)的一个或多个基因的表达水平标准化。能够实现标准化的一个或多个基因通常被称作“管家基因”，其对应于编码参与细胞结架构的蛋白质如肌动蛋白或微管蛋白的基因，或甚至编码代谢的酶的基因，如例如编码甘油醛-3-磷酸酯脱氢酶的基因gapdh。因此，在实践中，对于给定基因，测量其表达水平且获得值1。同时，测量gapdh的表达水平且获得得分2。然后，所述给定基因的标准化表达水平(如果它用于northernblot技术中的实例)通过以下比率：得分1/得分2来获得。如先前所提及，在以上所提及的预后方法中研究的基因的表达水平与从采集自健康个体的生物样品采集的相同基因的表达水平进行比较。从所述健康生物样品采集的基因的表达水平还相对于一个或多个“管家”基因标准化。此外，如式1中所定义的比率i可重新定义如下：[关键词：健康(sain)＝健康(healthy)]其中-得分1i(患者)为针对从患者采集的样品中的基因i测量的表达水平，-得分2(患者)为针对从患者采集的样品中的管家基因测量的表达水平，-得分1i(健康)为针对从健康个体采集的样品中的基因i测量的表达水平，-得分2(健康)为针对从健康个体采集的样品中的管家基因测量的表达水平，因此，式1可重写如下：[关键词：健康(sain)＝健康(healthy)]其中i和j为整数，i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化。另一个式将为如下：[关键词：健康(sain)＝健康(healthy)]在使用测量基因表达的定量方法且具体地说通过来定量pcr的特定情况下，对于每个基因，将使用两个独立样品，且比率将通过2-δδct来计算，其中δδct＝δct样品1-δct样品2并且δct＝ctrna-参考ctrna(参见下文)。另一个式因而将围如下：s＝∑2-δδcti-∑2-δδctj其中i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化，即s＝(2-δδct1+2-δδct2+2-δδct3+2-δδct4+2-δδct5)-(2-δδct6+2-δδct7).在有利实施例中，本发明涉及如上定义的活体外预后方法，其中-如果s大于或等于1且小于或等于2，则所述个体将具有40％到10％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后具有主要分子缓解。有利地，有可能的是细化患者的预后并且确定他的主要分子反应在用第一代酪氨酸激酶抑制剂具体地说甲磺酸伊马替尼治疗一年之后将为什么。因此，如果：-得分s小于1，则所述个体将具有至少约40％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，-得分s大于1但小于或等于2，则所述个体将具有40％到10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)。这意思是，得分s越高，患者形成对第一代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性的风险越大，或换句话说，在1年之后具有主要分子缓解的机会越小。更有利地，本发明涉及如上定义的活体外预后的方法，其中：-如果s大于2，则所述个体将具有小于10％的机会在开始用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗一年之后具有主要分子缓解。换句话说，根据该有利实施例，本发明涉及如先定义的活体外预后方法，其中，如果：-得分s小于1，则所述个体将具有至少约40％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，-得分s大于1但小于或等于2，则所述个体将具有40％到10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-s大于2，则所述个体将具有小于10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)。出人意料地，发明人观察到序列seqidno：1到seqidno：7的至少7个基因的表达水平根据用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的预后而变化。因此，本发明可以有利地被定义为基于从所述个体采集的白血病生物样品，对患有慢性骨髓白血病个体的治疗的反应的预后的活体外方法，所述方法包含：a.测量来自从一组基因中选出的至少一个基因亚组的基因的表达水平的步骤，所述一组基因由25个基因组成，所述25个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：25或由核酸序列seqidno：1到seqidno：25形成，所述亚组由7个基因组成，所述7个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：7或由核酸序列seqidno：1到seqidno：7形成，针对所述亚组的基因中的每一个获得所测量的表达水平的值，b.将归因于前述步骤及所述亚组的所述基因中的每一个的值与归因于从健康生物样品获得的所述亚组的所述基因中的每一个的值进行比较的步骤，以便获得对于所述亚组的所述基因中的每一个的白血病生物样品中的表达水平与健康样品中的表达水平的比率，以及c.根据下式1确定得分s的步骤s＝∑比率i-∑比率j其中比率i和比率j分别表示针对包含核酸序列seqidno：i或seqidno：j或由核酸序列seqidno：i或seqidno：j形成的所述亚组的所述基因获得的比率，其中i和j为整数，i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化，使得：-如果得分s小于1，则所述个体将具有至少约40％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，-如果得分s大于1但小于或等于2，则所述个体将具有40％到10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-如果s大于2，则所述个体将具有小于10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)。更有利地，本发明涉及以上所提及的方法，其中：-如果得分s小于1，则所述个体将具有-至少约40％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-小于约60％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，-如果得分s大于1但小于或等于2，则所述个体将具有-至多40％的机会在1年之后具有中等分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-至多约25％的机会在1年之后为差反应者(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-如果s大于2，则所述个体将具有-小于10％的机会在1年之后具有主要分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，-至多约40％的机会在1年之后具有中等分子缓解(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)，以及-约50％或更大的机会为差反应者(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗的话)。在本发明中，“中等分子反应”意指在中等水平细胞中bcr-abl转录物的量以及有利地在0.1％和10％(包含端点)([0.1％至10％])之间的未经重组的bcr-abl/abl比率。在本发明中，“差反应者”意指在细胞中bcr-abl转录物的量处于中等水平并且有利地未经重组的bcr-abl/abl比率大于10％的患者。在另一个实施例中，本发明涉及如先前定义的用于活体外预后的方法，其中测量的表达水平的值通过使用定量测量方法(具体地说定量pcr方法)测量亚组的所述基因的表达来获得。为了测量所关注的基因的表达水平，可使用本领域的普通技术人员已知的不同技术：-northernblot能够实现rna分析的分子生物学方法。它衍生自southernblot方法，不同之处在于不是研究dna，而是研究rna。通过电泳分析rna，能够基于rna大小实现rna的分离。它们然后通过dna或rna探针检测。northernblot方法能够实现评定rna组织内的分布以及研究相对丰度。因而，从这些观察结果可能推导某些基因的大体上的重要表达。放射性或荧光标记的使用能够实现量化表达水平。-dna芯片：dna芯片的原理(其使用从1990年代起已经传播开)涉及northernblot方法，因为该原理是基于将逆转录dna片段的分离片段固定在载体上并用由dna制备的探针杂交。-定量pcr：被称为“实时”pcr的定量pcr的原理在于跟踪在任何时刻且不在pcr结束(终点pcr)时存在于反应中的dna的量的可能性。荧光探针固定到双链dna(sybr技术)或固定到确切dna序列(塔克曼和信标技术(taqmanandbeacontechnology))。当固定到dna(由于“淬灭剂”或因为荧光需要双链dna)时，这些探针仅发荧光。通过实时pcr仪的程序建立荧光阈值。一旦dna的量允许荧光探针超过该阈值，就获得了pcr循环次数，被称作“ct”，其表示“循环阈值”。该值形成绝对地或相对地定量dna的计算基础。知道pcr的效率e是重要的。为此，对递增稀释的样品执行实时pcr，以便获得与使用的引物对(对所关注的基因座具有特异性)对应的标准曲线。举例来说，1/2稀释系列(d_{n+1}＝d_n/2)理论上必须每次产生pcr循环的偏移扩增曲线。如果为该情况，则然后反应具有效率2(dna的量在每次循环加倍)。在实践中，实时pcr机的程序可计算反应的效率e。更常见地，在已知dna初始量的情况下，经由一系列稀释的实时pcr能够实现计算反应的效率。ct以对数尺度绘制在曲线图上，且经过这些点的线性回归方程给出效率(此为斜率)。出于实用性和特异性的原因，有利的是，在本发明的范围中使用采用塔克曼和信标技术的定量pcr：基因的表达之后为通过一对特异性引物的扩增和能够实现量化分子数量的淬灭剂探针的存在。更有利地，本发明涉及如先前定义的活体外预后的方法，其中所测量的表达水平的值通过亚组的所述基因的表达的测量获得，该测量通过至少使用包含序列seqid：32到seqid：45或由seqid：32到seqid：45形成的那些寡核苷酸实施，具体地说包含序列seqid：32到seqid：45和以下序列：5′-tggggaag-3′、5′-ctgctggg-3′、5′-tgctggag-3′、5′-ggtggtgg-3′、5′-caggagaa-3′、5′-ctgcccca-3′以及5′-ctggctgg-3′或由其形成的寡核苷酸。在本发明中，有利的是借助以下寡核苷酸确定序列seqidno：1到seqidno：7的所述7个基因以及由序列seqidno：26到seqidno：31表示的以上设想变体的表达水平：换句话说，该有利实施例涉及如上定义的活体外预后方法，其中测量的表达水平的值通过至少使用包含序列seqid：32到seqid：45或由序列seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸实施的亚组的所述基因的表达的测量获得，使得-寡核苷酸seqidno：32及seqidno：33能够实现测量序列seqidno：1的基因的表达-寡核苷酸seqidno：34及seqidno：35能够实现测量序列seqidno：2的基因的表达-寡核苷酸seqidno：36及seqidno：37能够实现测量序列seqidno：3的基因的表达-寡核苷酸seqidno：38及seqidno：39能够实现测量序列seqidno：4的基因的表达-寡核苷酸seqidno：40及seqidno：41能够实现测量序列seqidno：5的基因的表达-寡核苷酸seqidno：42及seqidno：43能够实现测量序列seqidno：6的基因的表达-寡核苷酸seqidno：44及seqidno：45能够实现测量序列seqidno：7的基因的表达具体地说，其中测量的表达水平的值通过至少使用包含序列seqid：32到seqid：45或由seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸实施的测量亚组的所述基因的表达来获得，使得-寡核苷酸seqidno：32、seqidno：33及5′-tggggaag-3′能够实现测量序列seqidno：1的基因的表达-寡核苷酸seqidno：34、seqidno：35及5′-ctgctggg-3′能够实现测量序列seqidno：2的基因的表达-寡核苷酸seqidno：36、seqidno：37及5′-tgctggag-3′能够实现测量序列seqidno：3的基因的表达-寡核苷酸seqidno：38、seqidno：39及5′-ggtggtgg-3′能够实现测量序列seqidno：4的基因的表达-寡核苷酸seqidno：40、seqidno：41及5′caggagaa-3′能够实现测量序列seqidno：5的基因的表达-寡核苷酸seqidno：42、seqidno：43及5′-ctgcccca-3′能够实现测量序列seqidno：6的基因的表达，以及-寡核苷酸seqidno：44、seqidno：45及5′-ctggctgg-3′能够实现测量序列seqidno：7的基因的表达。还有利的是，通过使用seqidno：46和seqidno：47及序列5′-tggggaag-3′的寡核苷酸以gapdh的表达归一化以上所提及的基因中的每一个的表达。有利地，本发明涉及如先前描述活体外预后方法，其中测量的表达水平的值通过测量亚组的所述基因的表达来获得，所述测量使用以下寡核苷酸：-寡核苷酸seqidno：32及seqidno：33以测量包含核酸seqidno：1的序列或由核酸seqidno：1的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：34及seqidno：35以测量包含核酸seqidno：2的序列或由核酸seqidno：2的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：36及seqidno：37以测量包含核酸seqidno：3的序列或由核酸seqidno：3的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：38及seqidno：39以测量包含核酸seqidno：4的序列或由核酸seqidno：4的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：40及seqidno：41以测量包含核酸seqidno：5的序列或由核酸seqidno：5的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：42及seqidno：43以测量包含核酸seqidno：6的序列或由核酸seqidno：6的序列形成的基因的表达，-寡核苷酸seqidno：44及seqidno：45以测量包含核酸seqidno：7的序列或由核酸seqidno：7的序列形成的基因的表达。本发明还涉及一种诊断患有慢性骨髓白血病的个体的活体外个人化或诊疗一体化方法，其包含a.测量来自从一组基因中选出的至少一个基因亚组的基因的表达水平的步骤，所述一组基因由25个基因组成，所述25个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：25或由核酸序列seqidno：1到seqidno：25形成，所述亚组由7个基因组成，所述7个基因包含核酸序列seqidno：1到seqidno：7或由核酸序列seqidno：1到seqidno：7形成，针对所述亚组的基因中的每一个获得所测量的表达水平的值，b.将归因于前述步骤及所述亚组的所述基因中的每一个的值与归因于从健康生物样品获得的所述亚组的所述基因中的每一个的值进行比较的步骤，以便获得对于所述亚组的所述基因中的每一个的白血病生物样品中的表达水平与健康样品中的表达水平的比率，以及c.根据下式确定得分s的步骤s＝∑比率i-∑比率j其中比率i和比率j分别表示针对包含核酸序列seqidno：i或seqidno：j或由核酸序列seqidno：i或seqidno：j形成的所述亚组的所述基因获得的比率，其中i和j为整数，i在1到5范围内变化并且j在6到7范围内变化，使得：-如果s小于1，则所述个体的慢性骨髓白血病为很可能对包含第一代酪氨酸激酶抑制剂的治疗优先作出反应的慢性骨髓白血病，并且-如果s大于或等于2，则所述个体的慢性骨髓白血病为很可能对包含第一代酪氨酸激酶抑制剂或后续代酪氨酸激酶抑制剂的治疗优先作出反应的慢性骨髓白血病。在本发明的个人化诊断(即活体外)的该方法中，有可能确定将向患有慢性骨髓白血病的患者有利地提供何种类型治疗以便获得主要分子反应。发明人得到出人意料的观察结果：在测量属于由序列seqidno：1到seqidno：7的核酸表示的基因的组的基因的表达水平上，及在应用以上所提及的式1上，有可能确定何种治疗将为提供给患者的最好治疗。实际上，如果s(根据先前指示计算)-小于或等于1，则患者将具有大于40％的机会在开始治疗1年之后具有主要分子反应(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂，尤其用甲磺酸伊马替尼治疗的话)。因而建议用甲磺酸伊马替尼治疗而且适合于该患者，-大于或等于2，则患者将具有小于10％的机会在开始治疗1年之后具有主要分子反应(如果他用第一代酪氨酸激酶抑制剂，尤其用甲磺酸伊马替尼治疗的话)。因而，适当的是向该患者提供另一种治疗并且，具体地说，向他提供基于第二代酪氨酸激酶抑制剂或后续代酪氨酸激酶抑制剂的治疗。在其中1＜s＜2的特定情况下，医生遭遇在用第一代抑制剂治疗和用第二代抑制剂或后续代抑制剂治疗之间的选择。在这种情况下，然后医生将考虑临床信息、与潜在继发作用有关联的并存病和临床生物预后得分(sokal得分等)。有利地，本发明涉及方法如先前定义的方法，其中第一代酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其盐中的一种。甲磺酸伊马替尼由于其在abl上的结合位点而为强效和选择性atp-竞争性抑制剂，抑制酪氨酸激酶的活性。它当前为一线治疗。它以400毫克/天的口服剂量使用。它通常能够实现在一到三个月内获得血液学反应。在3个月内不存在完整血液学反应的情况下，治疗将被认为不合格。在5年之后血液学缓解的比例超过98％并且在5年之后完整细胞遗传学缓解的比例超过87％。副作用为常见的但强度适中：恶心、腹泻、抽筋、水肿和皮肤皮疹。它们在老年患者中加剧。然而，它们很少导致治疗停止。由于嗜中性白血球减少症和血小板减少症的风险，必须在最初3个月每2周一次地有规律地监测血像。存在所谓的原发耐药性和其他继发性(获得性)耐药性。原发耐药性被定义为在精确治疗时间之后的在血液学细胞发生和分子情形下的无反应情况。这些然后涉及提出其他替代治疗或增加剂量。相比之下，继发性耐药性由初始反应的损失或通过转化定义。若干耐药性机制已经被识别：伊马替尼的细胞内生物可用性的改性、mdr(多药耐药)基因的过表达、bcr-abl的扩增、abl激酶结构域的突变体(＞50个不同突变体)和独立bcr-abl机制。在这些情况下，增加剂量有时可为有效的(600mg/d或甚至800mg/d))，或另外切换到所谓的第二代酪氨酸激酶抑制剂或后续代酪氨酸激酶抑制剂(tki)。在另一有利实施例中，本发明涉及如上定义的方法，其中第二代酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼或尼罗替尼或它们的盐中的一种。达沙替尼()为所谓的第2代tki，已论证达沙替尼在因从获得的突变体而不耐受或具有耐药性机制的患者中的有效性。它以100mg/d的剂量使用。除了阻碍bcr/abl激酶活性之外，它还抑制其他转导路径如src族激酶。不像伊马替尼，达沙替尼同时结合到呈其活性构象和惰性构象的abl激酶结构域，这解释了其高效率。对伊马替尼降低敏感性的突变体的大多数对达沙替尼敏感，不同之处在于ablatp位点的突变体，其与完整耐药性关联(在密码子315、t3151处的苏氨酸到异亮氨酸)。最近，该分子已经获得用于第二线使用的上市许可。在不期望的影响之中，最普遍的为液体潴留(胸膜和心包积液)、血液学毒性和腹泻。因而在高血压、心脏病或呼吸疾病的病史情况下避开该分子。已经报告一些肺动脉高血压的病例。尼罗替尼()，类似于达沙替尼，为所谓的第2代tki，已证明尼罗替尼在因从获得的突变体而不耐受或具有耐药性机制的患者中的有效性。它为更强效的伊马替尼类似物。它还可靶向其他蛋白激酶如c-试剂盒受体。类似于伊马替尼，尼罗替尼结合到激酶惰性构象。其推荐剂量为400mg，一日两次，12-h间隔且不在吃饭期间服药。食物影响其生物可用性。尼罗替尼为良好耐受的。主要不期望的影响为脂肪酶、胆红素、血糖、低磷酸盐血症和皮肤毒性以及血液学毒性的增加，比用达沙替尼更不明显。对于具有胰腺炎或不充分地控制的糖尿病的病史的患者以及患有动脉病的患者应避免使用尼罗替尼。后续代酪氨酸激酶抑制剂具体地说为：伯舒替尼、普纳替尼或经历临床开发的化合物，如巴氟替尼。本发明还涉及一种试剂盒或封装件，其包含：a.至少包含序列seqid：32到seqid：45或由序列seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸，具体地说包含序列seqid：32到seqid：45或由seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸以及由以下序列形成的寡核苷酸：5′-tggggaag-3′、5′-ctgctggg-3′、5′-tgctggag-3′、5′-ggtggtgg-3′、5′-caggagaa-3′、5′-ctgcccca-3′和5′-ctggctgg-3′，以及b.来自一个或多个健康生物样品的核酸，具体地说来自一个或多个无白血病个体(换句话说，来自不患有白血病的一个或多个个体)的外周血液的多形核细胞或嗜中性白细胞的一个或多个样品的核酸。健康生物样品如上定义。有利地，试剂盒或封装件包含：a.至少包含序列seqid：32到seqid：45或由序列seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸，具体地说包含序列seqid：32到seqid：45或由序列seqid：32到seqid：45形成的寡核苷酸以及由以下序列形成的寡核苷酸：5′-tggggaag-3′、5′-ctgctggg-3′、5′-tgctggag-3′、5′-ggtggtgg-3′、5′-caggagaa-3′、5′-ctgcccca-3′、5′-ctggctgg-3′、5′-ctggctgg-3′和5′-tggggaag-3′，以及b.来自健康生物样品的核酸，具体地说来自无白血病个体的外周血液的多形核细胞或嗜中性白细胞的样品的核酸。健康样品的核酸有利地为保藏在限制它们降解的条件中的rna。封装件或试剂盒还可含有关于能够实现实施以上所提及的诊断或诊疗一体化方法的适当载体的说明。该载体可包含例如限定定量pcr程序(循环次数、温度等)的说明，以及关于能够借助于以上所提及的式实现进行s的计算的适当载体的计算机程序产品。本发明的另一个方面涉及软件或计算机程序产品，其被设计成当在计算机上执行所述程序时实施以上所提及的方法和/或包含用于执行所述方法的程序代码的部分/装置/指令。有利地，所述程序提供在可由计算机读取的数据记录载体上。此类载体不限于便携式记录载体如cd-rom但还可形成包含计算机的内部存储器(例如ram和/或rom)的装置的一部分，或形成具有外部存储器如硬盘或usb棒的装置或近程或远程服务器的一部分。有利地，本发明涉及以上所提及的计算机程序产品，以实施以上定义的预后方法的步骤b和c。通过以下四个图和实例，将呈现本发明的更好的理解。附图说明图1表示示出在35个测试患者中测试的25个基因的表达水平的曲线图。将对照水平(与健康样品中基因的表达对应)归一化到1。尺度为对数。基因如下：#1：sod2，#2：glrx1(1-2)，#3：gsr，#4：prdx5(1-3)，#5：prdx3(1-3)，#6：txn，#7：cat，#8：sod1，#9：gpx1(1)，#10：gpx4(1-2-3)，#11：prdx2(1)，#12：prdx1(1-2-3)，#13：gpx1(2)，#14：gpx3，#15：gpx7，#16：txn2，#17：prdx5(2)，#18：glrx2(2)，#19：glrx5，#20：prdx2(3)，#21：prdx4，#22：glrx3，#23：prdx6，#24：gpx2和#25：glrx2(1)。图2表示示出在35个患者中测试的25个基因的表达水平且根据其分子反应进行分组的曲线图：a：主要分子反应，b：中等分子反应和c：差反应者。图3为示出根据计算的得分s分子反应类型按百分比计算的分布的直方图。黑色区域对应于主要分子反应，阴影区域对应于中等分子反应，而灰色区域对应于差反应者。图4为示出基于根据在诊断一年之后获得的对甲磺酸伊马替尼分子反应的分布的患者的得分s(y轴)的值的曲线图(在x轴中从左到右：主要、中等或无响应者)。实例：材料和方法1-多形核血细胞的分离外周血液的多形核细胞通过在密度为d＝1.077的ficoll上离心来分离。2.rna的提取从5.106个细胞中提取rna。细胞以pbs洗涤两次，紧接着添加1ml的(英杰公司(introgen))。搅拌试管()15min以彻底裂解细胞。添加200μl氯仿以获得3相，随后借由试管在涡流管中历时45sec，并在4℃以12,000rpm离心15min。顶部水相含有rna，中间相含有蛋白质，而底部相对应于氯仿和苯酚。在含有rna顶部相上执行第二氯仿提取。然后将500μl异丙醇添加到第二氯仿提取的顶部相。试管返回到10倍异丙醇中以沉淀rna，然后后者以12，000rpm离心10min。在试管的底部中执行rna的第一次洗涤，在以7,500rpm离心5min之后向该试管中添加1ml的75％乙醇。用500μl的75％乙醇执行第二次洗涤。通过倒转再次除去上清液并且试管倒竖在衬垫上至少20min以允许全部乙醇蒸发。然后，rna溶解于40ml的depc水中并且试管在-20℃下静置1h以允许rna恰当地溶解。3.rna检定和分析其纯度及质量通过借助于分光光度计在260nm下读取吸光度来评定rna浓度。通过比较在260nm下的吸光度与在280nm下的吸光度来确定rna污染。当a260/a280的比率在1.9和2.1之间时认为rna没有污染物。然后根据制造商的建议通过生物分析仪检验rna质量。4.逆转录(rt)逆转录(rt)为dna链与作为基质的dna链的合成反应。逆转录酶为rna依赖型dna聚合酶，其合成rna链的所谓的互补dna链(cdna)。此外，该酶可从通过rna与引物的杂化创建的双链区域仅合成cdna。使用vilotmcdna合成试剂盒(英杰公司)执行rt。用5-μg先前等分rna的试管进行反应。在70℃下保温试管10min允许rna线性化以便更好的合成cdna。然后将50μl以下反应混合物添加到每个试管：20μl的depc水、20μl的含有随机引物、mgcl2、dntp及针对rt优化的缓冲液的5xvilo缓冲液，10μl的含有iiirt(降低rna酶h活性的rna依赖型dna聚合酶)及rnaseouttm重组核糖核酸酶抑制剂的酶混合物10x。试管在环境温度下保温10min，然后在42℃下保温1h到3h，42℃为用于iiirt合成cdna的最佳温度。基质rna的链通过将试管在85℃下保温5min而被破坏。为了检验rt的质量，针对编码β-肌动蛋白(存在于所有非肌肉细胞这)的基因执行对照pcr。为了反应制备以下反应混合物：35.6μl的depc水(英杰公司)、5μl的10x缓冲液(罗奇(roche))、1μl的dntp(安玛西亚生物科学(amershambiosciences))、1μl正向引物、1μl反向引物(英杰公司)、2μlmgcl2(罗奇)及0.4μl的taq(eurobio)。向反应混合物添加4μl的rt产物。根据以下程序在bio-radc1000tm热循环仪上执行pcr：95℃持续3min(94℃持续3sec，60℃持续30sec，72℃续30sec)，重复34次，72℃c持续2min，并且然后为12℃。在用tbe浸染的琼脂糖凝胶上执行迁移，并且在紫外光下进行揭示。5.实时pcr通过少量循环和使用荧光与dna量成比例的荧光染料进行实时pcr。这里检测到的荧光类型来自探针。使用与对应于所关注的基因的dna链有关联的探针允许获得与dna量成比例的荧光曲线。实际上，探针由与目标基因互补的dna构成并且在一端包含荧光团且在另一端包含荧光团熄灭器的“淬灭剂”。当引物特异性地固定到dna链且taq聚合酶沿dna链(其中固定探针)前进时，荧光团被释放且发射其荧光。随着循环进行，所发射荧光将增加且将与形成的扩增子的量成比例。探针具有能够实现检测8到9个核苷酸的型态的序列，该核苷酸在转录组中的占有率允许基因的最佳覆盖度。在该类型探针的情况下，pcr的特异性源自引物。阈值循环(ct)对应于这样的循环，在该循环期间扩增的dna的荧光变得显著不同于背景噪声。该阈值能够实现在指数期期间比较所有扩增。为了该关联存在，需要扩增效率为100％，换句话说，需要体系的效率e为1。实际上，如果e不同于1，则在ct和rna初始量n0之间的关联不再为线性且因而任何量化都是不可能的。pcr的效率e可通过绘制曲线定义，在其上基于引物对的稀释度示出ct。根据以下等式，线的斜率对应于-1/(1og(1+e))。基于该等式，我们可写成e＝10-1/斜率-1。因此，当pcr的效率e为1时，线的斜率等于-1/log2＝3.32。引物对必须具有大于0.85的效率e，低于该效率的任意阈值，pcr将不再为定量的。此外，为了比较存在于两个不同样品的rna量，需要另一恒定rna作为参考，即该rna的扩增效率接近所研究rna的扩增效率。这些rna从所谓的“管家”基因(即其的转录不变化或仅略微变化)逆转录。为了比较在两个样品之间的所关注的rna的相对量，相对于参考rna的量的所关注的量必须首先归一化。这种测量(被称作δct)对应于以下计算：δct＝ctrna-参考ctrna。然后计算δδct＝δc样品1-δc样品2，以便获得通过数值2-δδct表达的相对变化。使用roche“480探针大师”试剂盒执行实时pcr步骤。为了反应，制备以下反应混合物：1.4μl的“pcr等级”水、5μl的2x反应预混物(含有taqmandna聚合酶、mgcl2、dntp)、0.25μl待量化基因的每个引物和0.1μl的upl探针。将cdna稀释到1/3，并且其标准范围创建为从10-1到10-3，然后另外稀释到1/3，以便评定实时pcr的效率。通过vaudaux-eppenddorf自动吸液系统将反应混合物和cdna分布在384孔板中。7μl反应混合物和稀释到1/3的3μldna经分布用于一次反应。根据以下程序使用roche480进行实时pcr：在95℃下保温5min以避免引物之间的相互作用且因此改善敏感性，在95℃下持续10sec及在60℃下持续30sec的45次pcr循环，以在40℃下冷却30sec结束。探针的激发波长为465nm，而检测波长为510nm。使用480软件分析使用480获得的结果。在计算δct(相较于gapdh)的情况下，在以下7个基因(同功异构物)上执行qrt-pcr：sod1、sod2、cat、sod1、gpx1(1)、gpx4(1-2-3、prdx1(1-2-3)。针对每个基因进行δδct(δct-δctm)的计算。然后针对每个基因确定相较于健康对照的变化系数：rq＝2exp(-δδct)。根据下式，通过使用针对每个基因计算的rq来计算患者的得分s：s＝∑rq【cat，sod1，gpx1(1)，gpx4(1-2-3)，prdx1(1-2-3)]-∑rq【sod2，gpx2].所用的寡核苷酸结果发明人以起始假设开始，该假设为慢性骨髓白血病病例的差的预后应与白血病干细胞的频率有关联。白血病干细胞具有降低的反应性氧物质(ros)比例。此外，为了维持ros的低比例，白血病干细胞应当具有解毒ros的高代谢活动。一种增加ros解毒代谢的方法为改变编码在该过程中涉及的酶的基因的表达水平。首先，发明人通过标准化该表达水平与gapdh的该表达水平，通过定量pcr测量在若干生物样品(其为来自不患有白血病的供体的血液样品，纯化多形核嗜中性粒细胞)中的编码参与ros解毒的主要酶的25个基因的表达水平(并且通过序列seqidno：1到seqidno：25或这些序列的变体(如果它们存在的话)示出)。表达水平的测量使得可能建立在健康细胞中的标准表达水平，其次，发明人通过法国的图尔大学医院的生物血液病部(thebiologicalhematologydepartmentoftoursuniversityhospital)在患有慢性骨髓白血病的35患者的诊断期间对样品进行表达水平的相同类型测量。针对35个患者中的每一个，将25个基因中的每一个的表达水平与在健康样品中的所述25个基因的表达水平进行比较。图1示出该比较。在该图中将观察到，与在健康样品中测量的表达水平相比，25个基因的表达变化，其中某些基因示出在患者之间的宽幅变化。该情况特别是针对基因sod2：#1，cat：#7，sod1：#8，gpx1(1)：#9，gpx4(1-2-3)：#10，prdx1(1-2-3)：#12及gpx2：#24。因为长期有规律地监测该35个患者，所以发明人能够获取他们的数据，具体地说在甲磺酸伊马替尼治疗一年之后他们的分子反应。在该35个患者之中，10个在1年之后具有主要分子反应，16个具有中等分子反应和9个为对所述治疗的差反应者。通过根据以上所提及的反应类别对患者进行分组，发明人能够观察到以上所提及的7个基因的表达水平根据分子反应而变化。结果在图2中给出。在此基础上，发明人提出针对每一患者，合计在差反应者中表达较高的基因的表达水平值，并且从其减去在差反应者中表达为最低的表达水平。另外，发明人提出下式：s＝∑rq【cat，sod1，gpx1(1)，gpx4(1-2-3)，prdx1(1-2-3)]-∑rq【sod2，gpx2].回顾地，借助在用甲磺酸伊马替尼治疗之前从诊断期间采集的每个患者的样品获得的数据，发明人能够计算得分s。数据陈述在下表中：在1年之后具有主要分子反应的患者患者sod2catsod1gpx1(1)gpx4(1-2-3)prdx1(1-2-3)gpx2得分s10,040,160,290,150,160,320,001,0320,050,070,140,100,080,130,130,3330,060,140,260,090,220,160,730,0940,010,300,410,260,290,590,011,8350,020,060,080,070,130,040,100,2760,010,320,260.260,230,380,021,4270,010,430,360,790,620,530,042,6880,160,190,370,170,280,490,420,9390,010,180,300,140,060,320,010,99100,020,200,330,090,060,540,041,16在1年之后具有中等分子反应的患者在1年之后为差反应者的患者患者sod2catsod1gpx1(1)gpx4(1-2-3)pprdx1(1-2-3)gpx2得分s270,020,160,931,500,552,880,015,99280,010,340,260,190,110,380,031,24290,010,381,000,290,441,150,013,25300,010,530,800,240,310,480,002,34310,000,190,470,270,380,410,001,70320,030,510,670,380,560,920,013,00330,070,120,320,500,300,150,011,30340,020,220,531,110,420,710,002,97350,010,150,310,120,180,350,001,10通过根据患者得分s对患者重新分类，发明人出人意料地发现：如果s＜1，则约40％的患者将在1年之后具有主要分子反应，并且约60％的患者将在1年之后具有中等反应。换句话说，100％的患者将具有分子反应，而无一者将为差反应者，如果1＜s＜2，则约30％的患者将在1年之后具有主要分子反应，约40％的患者将在1年之后具有中等反应，且显著地，约30％的患者将为差反应者。换句话说，约70％的患者将具有分子反应，以及如果s＞2，则仅10％的患者将具有主要分子反应，约30％的患者将具有中等反应，并且超过50％的患者将为差反应者。换句话说，仅约40％的患者将对用伊马替尼治疗作出反应。针对35个患者获得的结果陈述在下表中：n＝10n＝16n＝26n＝9得分rmmrmirmrs＜141,7％58,3％100,0％0,0％1＜s＜228,6％42,9％71,4％28,6％s＞211,1％33,3％44,4％55,6％rmm：主要分子反应；rmi：中等分子反应；r：反应；mr：差反应者。图3为这些结果的图形表示，示出根据得分s的在一年之后分子反应的分布(黑色：主要；阴影：中等；灰色：无反应者)。图4示出根据患者得分s的患者的分布。本发明不限于所呈现的实施例，并且其他实施例将对本领域的普通技术人员显而易见。序列表<110>法国国家科研中心图尔弗朗索瓦拉伯雷大学<120>用于血液病的预后的方法<130>br76137<150>fr14/61553<151>2014-11-27<160>47<170>patentin版本3.5<210>1<211>2300<212>dna<213>智人<400>1actcggggcaacaggcagatttgcctgctgagggtggagacccacgagccgaggcctcct60gcagtgttctgcacagcaaaccgcacgctatggctgacagccgggatcccgccagcgacc120agatgcagcactggaaggagcagcgggccgcgcagaaagctgatgtcctgaccactggag180ctggtaacccagtaggagacaaacttaatgttattacagtagggccccgtgggccccttc240ttgttcaggatgtggttttcactgatgaaatggctcattttgaccgagagagaattcctg300agagagttgtgcatgctaaaggagcaggggcctttggctactttgaggtcacacatgaca360ttaccaaatactccaaggcaaaggtatttgagcatattggaaagaagactcccatcgcag420ttcggttctccactgttgctggagaatcgggttcagctgacacagttcgggaccctcgtg480ggtttgcagtgaaattttacacagaagatggtaactgggatctcgttggaaataacaccc540ccattttcttcatcagggatcccatattgtttccatcttttatccacagccaaaagagaa600atcctcagacacatctgaaggatccggacatggtctgggacttctggagcctacgtcctg660agtctctgcatcaggtttctttcttgttcagtgatcgggggattccagatggacatcgcc720acatgaatggatatggatcacatactttcaagctggttaatgcaaatggggaggcagttt780attgcaaattccattataagactgaccagggcatcaaaaacctttctgttgaagatgcgg840cgagactttcccaggaagatcctgactatggcatccgggatctttttaacgccattgcca900caggaaagtacccctcctggactttttacatccaggtcatgacatttaatcaggcagaaa960cttttccatttaatccattcgatctcaccaaggtttggcctcacaaggactaccctctca1020tcccagttggtaaactggtcttaaaccggaatccagttaattactttgctgaggttgaac1080agatagccttcgacccaagcaacatgccacctggcattgaggccagtcctgacaaaatgc1140ttcagggccgcctttttgcctatcctgacactcaccgccatcgcctgggacccaattatc1200ttcatatacctgtgaactgtccctaccgtgctcgagtggccaactaccagcgtgacggcc1260cgatgtgcatgcaggacaatcagggtggtgctccaaattactaccccaacagctttggtg1320ctccggaacaacagccttctgccctggagcacagcatccaatattctggagaagtgcgga1380gattcaacactgccaatgatgataacgttactcaggtgcgggcattctatgtgaacgtgc1440tgaatgaggaacagaggaaacgtctgtgtgagaacattgccggccacctgaaggatgcac1500aaattttcatccagaagaaagcggtcaagaacttcactgaggtccaccctgactacggga1560gccacatccaggctcttctggacaagtacaatgctgagaagcctaagaatgcgattcaca1620cctttgtgcagtccggatctcacttggcggcaagggagaaggcaaatctgtgaggccggg1680gccctgcacctgtgcagcgaagcttagcgttcatccgtgtaacccgctcatcactggatg1740aagattctcctgtgctagatgtgcaaatgcaagctagtggcttcaaaatagagaatccca1800ctttctatagcagattgtgtaacaattttaatgctatttccccaggggaaaatgaaggtt1860aggatttaacagtcatttaaaaaaaaaatttgttttgacggatgattggattattcattt1920aaaatgattagaaggcaagtttctagctagaaatatgattttatttgacaaaatttgttg1980aaattatgtatgtttacatatcacctcatggcctattatattaaaatatggctataaata2040tataaaaagaaaagataaagatgatctactcagaaatttttatttttctaaggttctcat2100aggaaaagtacatttaatacagcagtgtcatcagaagataacttgagcaccgtcatggct2160taatgtttattcctgataataattgatcaaattcatttttttcactggagttacattaat2220gttaattcagcactgatttcacaacagatcaatttgtaattgcttacatttttacaataa2280ataatctgtacgtaagaaca2300<210>2<211>981<212>dna<213>智人<400>2gtttggggccagagtgggcgaggcgcggaggtctggcctataaagtagtcgcggagacgg60ggtgctggtttgcgtcgtagtctcctgcagcgtctggggtttccgttgcagtcctcggaa120ccaggacctcggcgtggcctagcgagttatggcgacgaaggccgtgtgcgtgctgaaggg180cgacggcccagtgcagggcatcatcaatttcgagcagaaggaaagtaatggaccagtgaa240ggtgtggggaagcattaaaggactgactgaaggcctgcatggattccatgttcatgagtt300tggagataatacagcaggctgtaccagtgcaggtcctcactttaatcctctatccagaaa360acacggtgggccaaaggatgaagagaggcatgttggagacttgggcaatgtgactgctga420caaagatggtgtggccgatgtgtctattgaagattctgtgatctcactctcaggagacca480ttgcatcattggccgcacactggtggtccatgaaaaagcagatgacttgggcaaaggtgg540aaatgaagaaagtacaaagacaggaaacgctggaagtcgtttggcttgtggtgtaattgg600gatcgcccaataaacattcccttggatgtagtctgaggccccttaactcatctgttatcc660tgctagctgtagaaatgtatcctgataaacattaaacactgtaatcttaaaagtgtaatt720gtgtgactttttcagagttgctttaaagtacctgtagtgagaaactgatttatgatcact780tggaagatttgtatagttttataaaactcagttaaaatgtctgtttcaatgacctgtatt840ttgccagacttaaatcacagatgggtattaaacttgtcagaatttctttgtcattcaagc900ctgtgaataaaaaccctgtatggcacttattatgaggctattaaaagaatccaaattcaa960actaaaaaaaaaaaaaaaaaa981<210>3<211>921<212>dna<213>智人<400>3cagttaaaaggaggcgcctgctggcctccccttacagtgcttgttcggggcgctccgctg60gcttcttggacaattgcgccatgtgtgctgctcggctagcggcggcggcggcggcggccc120agtcggtgtatgccttctcggcgcgcccgctggccggcggggagcctgtgagcctgggct180ccctgcggggcaaggtactacttatcgagaatgtggcgtccctctgaggcaccacggtcc240gggactacacccagatgaacgagctgcagcggcgcctcggaccccggggcctggtggtgc300tcggcttcccgtgcaaccagtttgggcatcaggagaacgccaagaacgaagagattctga360attccctcaagtacgt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