2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法与流程

技术领域：本发明涉及生物医药技术领域，具体的涉及医药中间体2-氯-4氟苯甲酸及其合成方法。

背景技术：
：2-氯-4氟苯甲酸是一种重要的药物、农药中间体，同时也可以用于液晶材料，具有价值高、市场前景好的优点。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无机药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使用的剂量大大降低。因而氟被广泛用于合成具有特殊疗效的含氟医药品的制备。而且含氟化合物对环境的污染小、用量少、药效高、毒性低、副作用小和代谢能力强等特点，所以含氟药物及中间体的发展很迅速，并深受世人所青睐。但目前国内对2-氯-4氟苯甲酸的传统合成工艺，通常采用重铬酸盐为氧化剂，但是重铬酸盐毒性很大，对环境污染很严重，且产品收率很低。

技术实现要素：
：本发明的目的是提供医药中间体2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法，该制备方法简单，适于批量生产，且采用价格低廉的间氯苯胺作为原料，制备过程中采用挥发性小、毒性低的物质作为反应介质，合理控制催化剂、氧化剂的种类和添加量，使得产品的收率达到85％以上。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：2-氯-4氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)以间氯苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾、离子液体和去离子水，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，滴加完毕后，反应1-3h，冷却至室温，1000-2000转\/分的状态下边搅拌边加入冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺；(2)向步骤(1)得到的N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺加入离子液体和水溶解，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应2-5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛；(3)向步骤(2)得到的4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛加入双氧水、有机溶剂和三苯基膦氯化铑，反应1-5h，在室温下通入氢气，再升温至50-70℃，在5-10个大气压下反应5-8小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸；(4)向步骤(3)得到的4-氨基-2-氯苯甲酸中加入离子液体和水，升温至40-50℃，继续加入双氧水，反应2-3h，继续加入氟化钾和磷钨杂多酸铵盐，搅拌1-3h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述间氯苯胺与离子液体、水的质量比为1-5:10:50。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，间氯苯胺与2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为2.5-2.8:1。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的滴加速度为0.35-1mL\/min。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述四氯化钛的滴加速度为0.25-0.5mL\/min。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述有机溶剂为无水乙酸、异丙醇、DMF、乙醇、乙二醇中的一种或多种混合。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述三苯基膦氯化铑的用量为4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛和有机溶剂总重量的0.005-0.008倍。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸、氟化钾的摩尔比为2-3:1。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸和双氧水的摩尔比为0.1-0.6:1。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述磷钨杂多酸铵盐的用量为4-氨基-2-氯苯甲酸、离子液体、水和氟化钾总重量的0.001-0.005倍。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)本发明采用的反应介质为离子液体和水，挥发性低，对环境无害，且可回收，大大减少了生产成本；(2)本发明采用磷钨杂多酸铵盐、三苯基膦氯化铑作为催化剂，催化效率高，反应条件温和，且催化剂成本低；(3)本发明采用双氧水作为氧化剂，氧化效率高，且双氧水对环境无害；(4)本发明通过合理控制催化剂、氧化剂的种类和用量，控制工艺条件，使得产品的纯度和收率大大提高。具体实施方式：为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。实施例1(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺1mol，碳酸钾2mol、碘化钾0.02mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.36mol，滴加完毕后，反应1h，冷却至室温，1000转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率90.5％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.65mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应2h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.3mol，双氧水0.05mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.01mol，反应1h，在室温下通入氢气，再升温至50℃，在5-10个大气压下反应5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率95.6％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.3mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40℃，加入过氧化氢1mol，反应2h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.05mol，搅拌1h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率96.9％。实施例2(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺5mol，碳酸钾5mol、碘化钾0.05mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯2mol，滴加完毕后，反应3h，冷却至室温，2000转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率92.5％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺1mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.8％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.6mol，双氧水1mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.03mol，反应5h，在室温下通入氢气，再升温至70℃，在5-10个大气压下反应8小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率93.6％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.56mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢3mol，反应3h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.08mol，搅拌3h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.5％。实施例3(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺2mol，碳酸钾3mol、碘化钾0.03mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.38mol，滴加完毕后，反应1.5h，冷却至室温，1500转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率93.3％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.7mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应3h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率92.4％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.4mol，双氧水0.06mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.015mol，反应2h，在室温下通入氢气，再升温至60℃，在5-10个大气压下反应5.5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率90.8％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.35mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40℃，加入过氧化氢1.5mol，反应2.2h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.06mol，搅拌1.5h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率96.9％。实施例4(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺3mol，碳酸钾3.5mol、碘化钾0.035mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯0.5mol，滴加完毕后，反应2h，冷却至室温，2000转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率92.2％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.75mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应3.5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.45mol，双氧水0.07mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.02mol，反应3h，在室温下通入氢气，再升温至50℃，在5-10个大气压下反应6小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率94.5％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.4mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2mol，反应2.4h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.065mol，搅拌2h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.3％。实施例5(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺4mol，碳酸钾4mol、碘化钾0.04mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯1.3mol，滴加完毕后，反应2.5h，冷却至室温，1500转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率90.5％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.85mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应4h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率89.9％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.5mol，双氧水0.08mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.025mol，反应4h，在室温下通入氢气，再升温至60℃，在5-10个大气压下反应7小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率93.6％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.45mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2.2mol，反应2.6h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.065mol，搅拌2.5h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率95.5％。实施例6(1)N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺的制备在四口烧瓶中加入间氯苯胺4.5mol，碳酸钾4.5mol、碘化钾0.045mol、离子液体10mol和去离子水50mol，溶解后将反应液加热至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯1.6mol，滴加完毕后，反应2h，冷却至室温，1000转\/分的状态下边搅拌边加入3L冰水，降温至2-3℃，继续搅拌，析出固体，静置，抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，后干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺，收率96％；(2)4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛的制备向500mL四口烧瓶中加入N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺0.95mol、离子液体5mol和水溶解50mol，滴加四氯化钛，滴加结束后，反应4.5h，反应结束后倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用5×100mL去离子水清洗，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛，收率91.2％；(3)4-氨基-2-氯苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛0.55mol，双氧水0.5mol，有机溶剂500mL和三苯基膦氯化铑0.02mol，反应4.5h，在室温下通入氢气，再升温至70℃，在5-10个大气压下反应7.5小时，反应结束后，过滤，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸，收率96.5％；(4)2-氯-4-氟苯甲酸的制备向四口烧瓶中加入4-氨基-2-氯苯甲酸0.45mol，离子液体3mol和水50mol，升温至40-50℃，加入过氧化氢2.5mol，反应2.8h，继续加入氟化钾5mol和磷钨杂多酸铵盐0.075mol，搅拌2h，过滤，滤液在减压下除去溶剂，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸，收率97.2％。