技术领域本发明涉及氟氧头孢钠的合成制备工艺，具体的说是一种高纯度氟氧头孢钠的合成制备工艺。
背景技术：
注射用氟氧头孢钠是由日本盐野义制药株式会社研发成功，并于1988年以商品名Flumarin在日本首先上市。其对β-内酰胺酶高度稳定，其抗菌谱与其他第三代头孢菌素相似，特点是对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在内的金葡菌具有很强的活性，对表葡菌、肺炎链球菌、消化链球菌、黏膜炎莫拉菌、沙门菌、克雷伯菌、变形菌、大肠埃希菌、流感嗜血菌和拟杆菌等均有良好的活性。目前对氟氧头孢钠合成工艺的文献报道不多，CN101440098报道了用SnC12脱保护，但Sn离子具有高风险性，易残留，需要控制在200ppm以下。文中还提到结晶制备氟氧头孢钠的溶剂化合物和水合物，对于作为已上市活性药物来说正式它的缺点，氟氧头孢钠易于很多有机溶剂形成溶剂化合物或水合物，难于去除。专利CN103524534A公开了一种采用冻干工艺制备氟氧头孢钠的方法，该制备方法包括以下步骤：在搅拌和0-10℃温度条件下，向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液至反应液pH值为4.2-5.2，待氟氧头孢酸完全溶解后，萃取、脱色，除去脱色剂，然后采用冻干工艺制备得到氟氧头孢钠固体，所得氟氧头孢钠固体的纯度达99％以上。但是该方法需要先行制取或购买氟氧头孢酸，因此该方法要么工艺复杂，要么成本高昂，而且其所得产品杂质含量比较高，使得终产品的产品质量难于有效控制。US4532233报道了通过TiCl4等路易斯酸脱保护得到氟氧头孢酸，反应需要在-50℃条件下进行，且为与路易斯酸分离，需要非常复杂的后处理程序。生产中为满足-50℃条件，一般需要采用液氮冷却方式实现，能耗很大。生产的氟氧头孢酸需要通过多次结晶纯化后，得到含有约15％二氯甲烷的氟氧头孢酸产品，并低温储存。CN104327100A公开了一种制备高纯度氟氧头孢钠的方法，该方法包括了四个步骤1)成酸；2)水洗、萃取、无菌过滤；3)溶析结晶；4)过滤、干燥。然而该方法在1)成酸反应中，需氮气保护、降温-45℃至10℃，条件苛刻，同时加入的盐酸中引入水，而根据研究人员的长期实践表明，引入水对反应造成不利影响；3)结晶过程中，使用二氯甲烷或乙酸乙酯作为溶剂，然而，二氯甲烷和乙酸乙酯可以和氟氧头孢钠形成结晶化合物，无法干燥去除。由于氟氧头孢钠极易吸潮，且对热不稳定，易于与甲醇、二氯甲烷、正己烷等有机溶剂形成溶剂化合物，很难解决溶媒的去除问题，因此现有技术多采用将氟氧头孢酸溶于水中，用碳酸钠或氢氧化钠调节PH值后冻干生产氟氧头孢钠。冻干工艺生产原料药，除产能受到冻干设备的制约，其单位产出的能耗高，冻干生产过程中产生的降解或氟氧头孢酸存储转运过程中自带的杂质，都会存在于终产品中。
技术实现要素：
本发明的一个目的是解决已报道文献和专利存在的缺陷，一种能耗低，易于操作控制，一锅法获得质量好，且稳定的中间体，并通过结晶获得终产品氟氧头孢钠的工艺路线。本发明包括以下步骤：(1)氟氧头孢酸的合成：将FF-03(即(6R，7R)-3-氯-7-(2-((二氟甲基)硫基)乙酰胺基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯)、间甲酚加入反应瓶中，于65℃-70℃反应；反应结束后冷却，加入溶剂进行后续处理，得氟氧头孢酸溶液。(2)氟氧头孢三乙胺盐的合成：向氟氧头孢酸溶液中，加入三乙胺结晶，析出固体，搅拌、过滤、干燥，得到氟氧头孢三乙胺盐。(3)氟氧头孢钠盐的合成：将氟氧头孢三乙胺盐放入反应瓶中，加入有机溶剂1溶解，降温至-25～-20℃，继续滴加钠盐、有机溶剂2的混合溶液，滴加完，养晶、过滤、洗涤、干燥，得到氟氧头孢钠。上述的步骤(1)中，反应结束后冷却，加入的溶剂为氯化钠水溶液，且氯化钠的浓度为5％～20％，优选20％。上述的步骤(1)中，反应结束后冷却至0-5℃，后续处理具体为：先加入20％的氯化钠、乙醚的混合溶液，摇匀分出水层W1；有机层O1继续加入20％的氯化钠，分出水层W2；合并W1、W2，，继续加入乙酸乙酯，调节pH至1-3，萃取，取有机层O2，加入无水硫酸镁，搅拌、脱水、过滤。上述步骤(2)中，氟氧头孢三乙胺盐结晶温度需控制在-15℃以下，优选为-25℃至-15℃，更优选为-20℃至-15℃。氟氧头孢三乙胺盐的结晶温度与产物收率具有明显相关性，当温度小于-15℃，结晶收率达到最优，继续降低至-25℃，则对收率影响不大。上述步骤(3)中，反应中加入的有机溶剂1为异丙醇、乙醚、异丙醚中的一种。优选为异丙醇。上述步骤(3)中，反应中加入的钠盐为乳酸钠、异辛酸钠中的一种。优选为异辛酸钠。上述步骤(3)中，反应中加入的有机溶剂2为丙酮、丁酮、异丙醇、甲醇中的一种。优选为丙酮。具体方案路线如下：本发明工艺路线具有以下优点：1、第一步利用间甲酚脱保护，解决了需要氮气保护、控制低温的难题，能耗低。2、第一步后处理通过采用氯化钠水溶液作为萃取剂，代替直接用水做萃取剂，解决了产品后处理过程中的降解问题，保证了获得高纯度产品。3、第二步用脱保护后的溶液无需浓缩结晶，一锅法结晶获得高纯度，且稳定的氟氧三乙胺盐，避免先浓缩氟氧酸溶剂体系，并进行多次结晶纯化后，获得含有15％二氯甲烷结晶溶媒的氟氧头孢酸，并需要低温存储。4、第三步通过在无水体系中，将氟氧三乙胺盐，与可溶性有机钠剂，进行酸碱置换，结晶获得高纯度氟氧头孢钠，避免了采用冻干工艺获得氟氧头孢钠，本工艺易于产业化，能耗低。具体实施例说明：为方便叙述，将(6R，7R)-3-氯-7-(2-((二氟甲基)硫基)乙酰胺基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯用FF-03表示。实施例11)氟氧头孢酸的合成于反应瓶投入50gFF-03和250ml间甲酚，65～70℃下反应2～2.5h(注意监测反应终点)。得氟氧头孢酸溶液体系；反应结束后冷却至0～5℃，加入750ml乙醚和20％的NaCl水溶液200ml，摇匀后，分出水层W1，有机层O1再加入20％的NaCl水溶液200ml，分层水层W2，合并W1和W2的水溶液；于水溶液中加入750ml的乙酸乙酯，搅拌下调pH至1-3，萃取，取乙酸乙酯层。加入无水MgSO4适量，搅拌脱水30～60min，抽滤，取滤液转入反应瓶。2)氟氧头孢三乙胺盐的合成将上述反应液滴加降温至-15～-20℃，滴加三乙胺，析出固体，搅拌1-2h，过滤，减压真空干燥，得氟氧头孢三乙胺盐32.5g，摩尔收率71.8％，HPLC纯度99.9％。3)氟氧头孢钠盐的合成反应瓶中加入氟氧头孢三乙胺盐30g，用500ml异丙醇溶解，降温至-20～-25℃，滴加配置好的异辛酸钠与15ml丙酮的混合体系，滴加完，养晶30min，过滤、洗涤，真空干燥得白色粉末氟氧头孢钠24.7g，摩尔收率95.2％，HPLC纯度99.8％。实施例2步骤(1)反应温度选择对反应进行的影响1、于反应瓶投入50gFF-03和250ml间甲酚，控制一定的反应温度下反应(注意监测反应终点)。得氟氧头孢酸溶液体系；反应结束后冷却至0～5℃，加入750ml乙醚和20％的NaCl水溶液200ml，摇匀后，分出水层W1，有机层O1再加入20％的NaCl水溶液200ml，分层水层W2，合并W1和W2的水溶液；于水溶液中加入750ml的乙酸乙酯，搅拌下调pH至1-3，萃取，取乙酸乙酯层。加入无水MgSO4适量，搅拌脱水30～60min，抽滤，取滤液转入反应瓶，结果见表1。表1结论：由上表中实验结果可以得出，当且仅当反应温度为65～70℃时，反应进行顺利、且结果最优。实施例3步骤(1)中氯化钠浓度选择对反应进行的影响【反应】于反应瓶投入50gFF-03和150ml间甲酚，65～70℃下反应2～2.5h(注意监测反应终点)。得氟氧头孢酸溶液体系【后处理】反应结束后冷却至0～5℃，将得到的氟氧头孢酸溶液分别分成5份，分别加入750ml乙醚，和不同浓度NaCl水溶液200ml，摇匀后，分出水层W1，有机层O1再加入一定浓度的NaCl水溶液200ml，分层水层W2，合并W1和W2的水溶液；于水溶液中加入750ml的乙酸乙酯，搅拌下调pH至1-3，萃取，取乙酸乙酯层。加入无水MgSO4适量，搅拌脱水30～60min，过滤，取滤液转入反应瓶。上述的不同浓度NaCl水溶液为：水(即0％氯化钠)、5％氯化钠水溶液、10％氯化钠水溶液、20％氯化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液。后处理分别得到氟氧头孢酸A、B、C、D、E。结果见表2。表2、氟氧头孢酸在水或盐水溶液中的稳定性结论：后处理采用含氯化钠的水溶液处理，可增加氟氧头孢酸的稳定性，且20％氯化钠水溶液最优。氟氧头孢酸的稳定性，对后续实验获得高纯度产物，减少精制次数提高收率，有极大的影响。实施例4步骤(3)中异丙醇选择不同对实验的影响氟氧头孢钠盐的合成：反应瓶中加入氟氧头孢三乙胺盐30g，用有机溶液1溶解，降温至-20～-25℃，滴加配置好的异辛酸钠与15ml丙酮的混合体系，滴加完，养晶30min，过滤、洗涤，真空干燥得白色粉末氟氧头孢钠。结果见表3。表3结论：当选择异丙醇作为反应溶剂时，反应进行顺利、结果最优。更优的是，异丙醇的用量固体重量的10-30倍。实施例5步骤3)加入水，反应无法顺利进行反应瓶中加入氟氧头孢三乙胺盐10g，用200ml异丙醇溶解，降温至-15～-20℃，滴加配置好的碳酸钠与15ml水的混合体系，滴加完，养晶30min，过滤、滤饼融化。结论：氟氧头孢钠具有极强引湿性，在含水溶剂中结晶出来，过滤过程中随滤饼温度上升，迅速融化成糊状，很难分离获得固体。实施例6氟氧头孢钠盐的合成反应瓶中加入氟氧头孢三乙胺盐30g，用500ml乙醚溶解，降温至-20至-25℃，滴加配置好的乳酸钠与15ml丁酮的混合体系，滴加完，养晶30min，过滤、洗涤，真空干燥得白色粉末氟氧头孢钠25.3g，摩尔收率97.1％，HPLC纯度99.7％。实施例7温度对氟氧头孢三乙胺盐的合成将实施例1中步骤1)得到的反应液滴加降温至T℃，滴加三乙胺，析出固体，搅拌1-2h，过滤，减压真空干燥，得氟氧头孢三乙胺盐。表4温度T℃产物g产物收率％0-519.1942.4-5至-1027.6161.0-10至-1529.5165.2-15至-2032.5071.8-20至-2532.4671.7-25至-3032.5171.8-30至-3532.4171.6结论：氟氧头孢三乙胺盐的结晶温度与产物收率具有明显相关性，当温度小于-15℃，结晶收率达到最优，继续降低至-25℃，则对收率影响不大。