一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物与流程

本发明涉及晶型药物
技术领域：
，特别涉及一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物。
背景技术：
：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)，结构如式I所示，英文名称：Propanoicacid,2-[[3-(4-cyano-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl。CAS号：1352792-74-5，分子式：C20H16N2O2S，是ArdeaBiosciences公司在抗病毒药物REDA806的基础上发展而来的新一代更加优异的URAT1抑制剂，可以有效促进尿酸排泄，从而治疗高尿酸血症的通风患者。专利申请号为CN201180029484.7的中国专利保护了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐、组合物的结构和合成路线以及它们在高尿酸痛风中的新用途。申请号为CN201280065915.X的中国专利又公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐以及组合物在高尿酸痛风中的新用途。申请号为201410141662.0的中国专利也公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，组合物的结构以及它们在高尿酸痛风中的新用途，并公开了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的两个关键中间体结构2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和2-((3-溴吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。然而，关于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)的晶型研究未见报导。因此，开发一种高纯度2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的稳定晶型是非常必要的。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供了一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物。该晶型纯度高，稳定性良好，不易潮解，且引湿性低；制备工艺过程简单，适合工业化生产。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供了一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型，晶型的X-射线衍射图谱在2θ值为9.7°±0.2°、15.2°±0.2°和17.1°±0.2°处具有特征峰。在本发明中，该晶型的X-射线衍射图谱还包括在2θ值为13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2°±0.2°、23.7°±0.2°、25.0°±0.2°、26.1°±0.2°和30.5°±0.2°处具有特征峰。在本发明提供的实施例中，该晶型的X-射线衍射图谱如图1所示。在本发明中，X-射线衍射图谱是采用Cu-Ka射线测定得到的。在本发明中，该晶型的熔程为133～145℃。在本发明中，该晶型的差示扫描量热分析图在119±5℃、209±5℃处具有吸热峰。在本发明提供的实施例中，该晶型的差示扫描量热分析图的峰值在119.1℃、209.8℃处具有吸热峰。在本发明提供的实施例中，该晶型的差示扫描量热分析图如图2所示。在本发明中，该晶型加热至164.0℃时失重7.9％～8.0％，其加热至280.0℃时失重30％～31％，其加热至458.0℃时失重91％～92％，其加热至700.0℃时失重98％～99％。在本发明提供的实施例中，该晶型的热重分析图显示其加热至164.0℃时失重7.93％，其加热至280.0℃时失重30.95％，其加热至458.0℃时失重91.19％，其加热至700.0℃时失重98.96％。在本发明提供的实施例中，该晶型的热重分析图如图3所示。本发明还提供了一种该晶型的制备方法，包括：将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有机溶剂中，加入活性炭，加热，搅拌，过滤，保留滤液；将滤液加入水中，搅拌，过滤，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型。作为优选，以g/mL计，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品与有机溶剂的质量体积比为1:5～1:30。优选地，以g/mL计，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品与有机溶剂的质量体积比为1:5。作为优选，有机溶剂与水的体积比为1:0.5～1:2。优选地，有机溶剂与水的体积比为1:1。作为优选，活性炭与2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品的质量百分比≤5％。优选地，活性炭与2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品的质量百分比为3％。作为优选，有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环或乙腈中的一种或两种以上的混合物。作为优选，将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有机溶剂中的温度为30～80℃。在本发明提供的实施例中，将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有机溶剂中的温度为60℃。作为优选，加入活性炭后加热的温度为30～80℃。本发明还提供了另一种该晶型的制备方法，包括：将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于碱的水溶液中，加入活性炭，加热，搅拌，过滤，保留滤液；采用酸的水溶液调节滤液的pH值至5～7，搅拌，过滤，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型。作为优选，碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合物。优选，碱为氢氧化钠。在本发明提供的实施例中，采用酸的水溶液调节滤液的pH值至6～7。作为优选，以g/mL计，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品与碱的水溶液的质量体积比为1:5～1:30。优选地，以g/mL计，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品与碱的水溶液的质量体积比为1:5。作为优选，碱的水溶液的质量分数为10％～50％。优选地，碱的水溶液的质量分数为20％。作为优选，将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于碱的水溶液中的温度为30～60℃。在本发明提供的实施例中，将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于碱的水溶液中的温度为40℃。作为优选，加入活性炭后加热的温度为30～60℃。作为优选，酸为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸或甲酸中的一种或两种以上的混合物。优选地，酸为盐酸。作为优选，酸的水溶液的质量分数为10％～30％。优选地，酸的水溶液的质量分数为20％。本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明提供的晶型作为优选，本发明提供的晶型在每个制剂单位中的用量为1～50mg。优选地，本发明提供的晶型在每个制剂单位中的用量为1～40mg。更优选地，本发明提供的晶型在每个制剂单位中的用量为10mg。作为优选，药物组合物的剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、滴丸或微丸。本发明提供了一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物。该晶型的X-射线衍射图谱在2θ值为9.7°±0.2°、15.2°±0.2°和17.1°±0.2°处具有特征峰。本发明至少具有如下优势之一：1、本发明获得的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型纯度高，纯度可达99.5％以上；2、本发明获得的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型在高温、高湿、强光照条件下稳定性良好，不易潮解，且引湿性低；3、本发明制备工艺过程简单，适合工业化生产。附图说明图1示本发明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的XRD图；图2示本发明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的DSC图；图3示本发明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的TGA图。具体实施方式本发明公开了一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu-Ka；电压：40仟伏特(kV)；电流：40毫安培(mA)；发散狭缝：1/32o；防散射狭缝：1/16°；扫瞄范围：自2.0至60.0度；取样步长：0.02度；每步测量时间：40秒/步。本发明所述的差示扫描量热分析图在DSC204F1差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：温度范围/℃:10℃-230℃；扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟；保护气体：氮气，20毫升/分钟。本发明所述的热重分析图在TG209F1热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：温度范围/℃:室温-700℃；扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟；保护气体：氮气，20毫升/分钟。本发明提供的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物中所用原料或辅料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到100mL甲醇中，搅拌加热至50℃，再加入150mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加100mL纯化水，滴加结束后继续搅拌0.5小时，过滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例制得的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图1所示，在2theta值为9.7°、15.2°、17.1°、13.0°、14.0°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.0°、26.1°和30.5°处具有特征峰；其差示扫描量热分析(DSC))在119.1℃、209.8℃附近分别出现吸热峰，如图2所示；其热重分析图显示其加热至接近164.0℃时失重约7.9％，其加热至接近280.0℃时失重约30.9％，其加热至接近458.0℃时失重约91.2％，其加热至接近700.0℃时失重约99.0％，如图3所示；检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.7％。实施例22-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到150mL四氢呋喃中，搅拌加热至60℃，再加入100mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加200mL纯化水，滴加结束后继续搅拌0.5小时，过滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.9°、15.2°、17.1°、13.1°、14.0°、14.1°、18.0°、18.7°、19.0°、23.7°、25.1°、26.1°和30.6°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.5％。实施例32-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL乙醇和50mL二氧六环的混合液中，搅拌加热至60℃，再加入100mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加120mL纯化水，滴加结束后继续搅拌0.5小时，过滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.8°、15.4°、17.1°、13.0°、14.1°、14.3°、18.2°、18.7°、19.1°、23.7°、25.2°、26.2°和30.5°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.5％。实施例42-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠液质量分数为20％，搅拌加热至40℃，再加入150mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加20％的盐酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.6°、15.2°、17.0°、13.0°、14.0°、14.1°、18.0°、18.6°、19.2°、23.7°、25.1°、26.2°和30.3°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.6％。实施例52-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到75mL甲醇钠水溶液中，甲醇钠液质量分数为10％，搅拌加热至40℃，再加入100mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加10％的硫酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.7°、15.2°、17.1°、13.1°、14.0°、14.3°、18.2°、18.7°、19.2°、23.7°、25.1°、26.2°和30.5°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.6％。实施例62-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到25mL叔丁醇钠水溶液中，叔丁醇钠液质量分数为30％，搅拌加热至60℃，再加入50mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加20％的甲酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.7°、15.3°、17.1°、13.2°、14.1°、14.4°、18.0°、18.8°、19.2°、23.7°、25.1°、26.1°和30.5°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.5％。实施例72-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到40mL的碱水溶液中，碱水为20mL的甲醇钠液和20mL的氢氧化钾液的混合液，二者的质量分数皆为20％，搅拌加热至30℃，再加入100mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加20％的甲酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.6°、15.2°、17.0°、13.0°、14.0°、14.3°、18.1°、18.7°、19.1°、23.6°、25.0°、26.1°和30.5°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.6％。实施例82-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到25mL二甲基亚砜中，搅拌加热至30℃，再加入50mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加50mL纯化水，滴加结束后继续搅拌0.5小时，过滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.7°、15.1°、17.1°、13.1°、14.0°、14.1°、18.1°、18.6°、19.2°、23.5°、25.1°、26.0°和30.3°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.6％。实施例92-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL乙腈中，搅拌加热至80℃，再加入50mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加75mL纯化水，滴加结束后继续搅拌0.5小时，过滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射在2theta值为9.9°、15.3°、17.1°、13.2°、14.1°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.2°、26.1°和30.1°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.7％。实施例102-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到150mL的碳酸钠溶液中，质量分数为40％，搅拌加热至50℃，再加入150mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加10％的硫酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图1所示，其特征在于，在2theta值为9.7°、15.2°、17.1°、13.2°、14.0°、14.3°、18.0°、18.3°、19.2°、23.7°、25.0°、26.2°和30.6°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.6％。实施例112-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制备称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到100mL的磷酸钠溶液中，质量分数为50％，搅拌加热至60℃，再加入200mg活性炭，继续搅拌0.5小时，抽滤，保留滤液；取滤液，缓慢滴加30％的醋酸，直至pH值为6～7，滴加结束后继续搅拌0.5小时，抽滤，得到的固体即为此晶体化合物。上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图1所示，其特征在于，在2theta值为9.7°、15.2°、17.1°、13.0°、14.0°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.0°、26.1°和30.5°处具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)和热重分析的结果分别与图2、图3相近。检测晶体化合物的熔程为133～145℃。采用HPLC技术检测其纯度，制得的晶型的纯度为99.5％。实施例12稳定性检测试验取实施例1方法所制2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶体化合物(批号20151128)裸包装，分别在条件为照度为4500～4600Lx的光照箱；温度为60℃的干燥箱；相对湿度为92.5％、温度为25℃的容器中放置，三个条件分别在第10、20天取出来进行分析，结果如下：表2光照试验结果样品性状有关物质含量20151128-0d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.71％20151128-10d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.63％20151128-20d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.65％表3高温试验结果样品性状有关物质含量20151128-0d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.73％20151128-10d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.65％20151128-20d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.65％表4高湿试验结果样品性状有关物质含量20151128-0d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.69％20151128-10d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.61％20151128-20d白色疏松粉末单杂≤0.1％；总杂≤0.4％99.55％以上影响因素试验结果表明，本发明提供的方法所制2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶体化合物在光照、高温和高湿条件下很稳定，不易潮解，且引湿性低。取实施例2～7制得的晶型进行高温、高湿、强光照的稳定性试验，结果显示获得的晶型在光照、高温和高湿条件下很稳定，不易潮解，且引湿性低。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3