本发明属于农药中间体的制备技术领域，具体涉及一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法。
技术背景
2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶是合成一种新型、高效、低毒除草剂的重要中间体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的重要原料。中国发明专利公开号CN101486684A中描述了一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，以甲酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯为起始原料，经过酯缩合、环合、氯代得到目标产品，氯化剂用量大，总收率在57％-67％之间，收率偏低。申请人从降低成本角度出发，探索一种原料易得、成本低廉、合成简便、并能满足工业化生产要求的方法。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种原料易得、成本低廉、合成简便、并能满足工业化生产要求的方法。
一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：其具体反应路线为：
其具体步骤为：
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶将甲酸乙酯加入至装置中，搅拌下加入甲醇钠固体，降温后向体系中滴加甲氧基乙酸甲酯进行酯缩合反应，得到化合物I，而后向体系中加入甲醇加热搅拌至化合物I分散均匀，再加入硫脲，回流反应，反应结束后经浓缩、加水溶解、调酸、过滤，干燥得到化合物II；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在化合物II中加入二氯乙烷，搅拌下通入氯气得到中间体III，而后向体系中加入氯化剂与缚酸剂，升温反应，反应结束后经浓缩，冷却，稀释，过滤，得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。
其中，在制备化合物I的过程中，甲氧基乙酸甲酯采用滴加方式，因为加入甲氧基乙酸甲酯过程为放热过程，滴加可以避免剧烈放热使反应不可控造成的危险，并可以避免甲氧基乙酸甲酯自身缩合。
本发明中，化合物I与硫脲进行反应生成化合物II。步骤A)中所述的甲氧基乙酸甲酯与硫脲的物质的量比为1:1-3。
为了保证反应充分并且化合物II的充分析出，步骤A)中所述的回流的回流时间为100-600min，所述的用于调酸采的酸为盐酸、硫酸、醋酸，pH值控制为2-6。
得到化合物II以后，由于氯化剂三氯氧磷不能够使巯基氯代，因此需要分步进行。首先对化合物II上的巯基用氯气进行氯代，剩下的羟基再用三氯氧磷氯代，采用此种方式，既可以降低氯代剂三氯氧磷的用量，并且分这两步进行氯代，进一步保证了高收率。
对化合物II上的巯基用氯气进行氯代时，步骤B)中所述的通入氯气的速度为以1-3g/min，反应温度为0-40℃，反应时间为200-600min。氯气速度过小反应缓慢，过大超过了溶剂的饱和吸附值，造成浪费；反应温度过低反应较为缓慢，过高反应过快，可能会造成反应剧烈不可控，进而产生危险；反应时间过低反应不完全，反应时间过高造成能耗浪费的同时，也可能增加副反应。
进一步的，步骤B)中所述的化合物Ⅱ与氯化剂的物质的量比为1:0.5-3；化合物Ⅱ与缚酸剂的物质的量比为1:0.5-3。
本发明所述的氯化剂为三氯氧磷，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中的一种或几种。
步骤B)中所述的升温反应温度为50-90℃，反应时间为120-480min。
步骤B)中所述的稀释剂为水，水的温度为0-30℃。
本发明提供的技术方案的优点在于：所有原料易得，合成路线新颖，成环步收率高，氯代剂用量低，总收率80％-89％，纯度可达99％以上，适合于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，装置中加入甲酸乙酯185g(2.5mol)，搅拌下加入甲醇钠固体91.8g(1.7mol)，20℃以下向体系滴加甲氧基乙酸甲酯104g(1mol)，滴加完毕20℃保温反应300min，得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲114g(1.5mol)，回流反应260min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，盐酸调pH值至2，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得145.3g化合物Ⅱ，产率为92％，HPLC纯度为99.7％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为2g/min，在10℃下反应480min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入N，N-二甲基苯胺45.4g(0.375mol)及三氯氧磷57.5g(0.375mol)，升温至80℃反应180min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的8℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得80.55g，产率为90％，纯度为99.2％。
实施例2
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲152g(2mol)，回流反应240min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，醋酸调pH值至3，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得150.1g化合物Ⅱ，产率为95％，HPLC纯度为99.6％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为3g/min，在20℃下反应400min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺101g(0.5mol)及三氯氧磷84.4g(0.55mol)，升温至70℃反应240min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得83.24g，产率为93％，纯度为99.4％。
实施例3
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲152g(3mol)，回流反应180min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，硫酸调pH值至5，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得144.25g化合物Ⅱ，产率为91.3％，HPLC纯度为99.2％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为1g/min，在30℃下反应420min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入吡啶79g(1mol)及三氯氧磷115.15g(0.75mol)，升温至85℃反应150min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的10℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81g，产率为90.5％，纯度为99.1％。
实施例4
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲76g(1mol)，回流反应350min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，醋酸调pH值至2，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得145.2g化合物Ⅱ，产率为91.9％，HPLC纯度为99.6％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为3g/min，在10℃下反应300min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺151.5g(1.5mol)及三氯氧磷230.25g(1.5mol)，升温至50℃反应230min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81.53g，产率为91.1％，纯度为99.2％。
实施例5
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲76g(1mol)，回流反应600min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，醋酸调pH值至6，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得145.0g化合物Ⅱ，产率为91.8％，HPLC纯度为99.3％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为2.5g/min，在10℃下反应600min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺126.5g(1.25mol)及三氯氧磷191.66g(1.25mol)，升温至60℃反应480min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得83.14g，产率为92.9％，纯度为99.1％。
实施例6
A)制备2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，采用实施例1同样的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加热至65℃搅拌至化合物Ⅰ分散均匀，加入硫脲76g(1mol)，回流反应100min，浓缩至1/4体积，加入330ml水溶解，冷却至10℃，醋酸调pH值至4，过滤，用100ml水分两次洗涤滤饼，于100℃干燥8h得144.9g化合物Ⅱ，产率为91.7％，HPLC纯度为99.2％；
B)制备2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在装有温度计、回流冷凝管、通气装置及机械搅拌的500ml四口烧瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯气速度为1.5g/min，在40℃下反应200min，得到化合物Ⅲ。而后向体系中依次投入三乙胺25.3g(0.25mol)及三氯氧磷38.33g(0.25mol)，升温至90℃反应120min，浓缩至1/4体积，冷却至室温，缓慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制温度不超过20℃，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81.59g，产率为91.2％，纯度为99.4％。