本发明属于医药化工领域，具体涉及一种鱼腥草素钠的合成方法。
背景技术：
鱼腥草素钠（sodium houttuyfonate）的化学名是癸酰乙醛合亚硫酸氢钠，其结构式如下：
；
鱼腥草素钠（sodium houttuyfonate）是人工合成的天然鱼腥草中有效成分癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，具有良好的抗菌和抗炎作用，对流感杆菌、耐药金葡菌、结核杆菌等有一定抑制作用，并能增强体内白细胞吞噬能力和提高血清备介素，因此能调动机体免疫力；通常被用于消炎抗菌，例如，用于慢性气管炎、慢性宫颈炎、附件炎、小儿肺炎等。市售的鱼腥草素钠的制剂有针剂，片剂，外用片(宫颈炎片)等。
现有技术中，提供了多种合成鱼腥草素钠的方法，主要方法有以下三种：
第一种方法（该方法见于《中成药》1989.11，鱼腥草注射液生产工艺的探讨）：利用水蒸气蒸馏从天然鱼腥草中提取挥发油，再分离出有效成分癸酰乙醛，将其与NaHSO3加成制得鱼腥草素钠。然而，由于天然鱼腥草资源有限，且其中挥发油的含量仅有0.049%，所以该方法生产成本高，不适合大规模工业化生产。
第二种方法（该方法见于《医药工业》1972.8，合成鱼腥草素的生产工艺与临床疗效）：在催化条件下，癸酸和乙酸高温脱羧制得2-十一酮，随后与甲酸乙酯经Aldol缩合反应制得癸酰乙醛，最后加成制得鱼腥草素钠。但是，该方法使用了固体钠做碱以促进酮酯缩合反应，因此，操作危险性大，不适合大规模工业化生产。
第三种方法（该方法见于《华西药学杂志》2005.1，鱼腥草素钠的合成）：利用乙酰乙酸乙酯与溴辛烷发生亲和取代，随后用强碱脱羧制得2-十一酮，接着进行缩合反应，加成制得鱼腥草素钠。然而，该方法中使用的溴辛烷比较昂贵，且该方法反应总收率低，因而没有成本优势。
由此可见，如何提供一种高效可行地适于工业化生产的鱼腥草素钠的合成方法，是化学药物合成领域的研发人员所研究的重点之一。
技术实现要素：
针对上述现有技术中存在的缺陷与不足，为了获得一种适于工业化生产的鱼腥草素钠的合成方法，发明人研发出一条全新的合成路线，采用甲壬酮和甲酸乙酯作为起始原料，通过两步反应制得最终产品。
因此，本发明提供了一种鱼腥草素钠的合成方法，其合成路线为：
。
优选地，上述合成方法包括以下步骤：
（1）将有机碱和溶剂加入至反应容器中，升温，搅拌溶解；接着，向该反应容器中缓慢投加甲壬酮和甲酸乙酯，在此缓慢投加过程中控制反应体系的温度在50～70℃，并于50~60分钟内缓慢投加完毕；之后，将反应体系冷却至20℃±2℃，并在此温度下保温反应；然后，进一步将反应体系冷却至5℃以下，保温反应直至反应完全；再向该反应容器中加入冷水，搅拌水解，制得中间体I；
（2）向另一反应容器中加入所述中间体I和溶剂，并冷却至10℃以下，然后缓慢通入SO2，于0~10℃搅拌，进行加成反应，后处理，制得鱼腥草素钠产品。
可见，上述合成方法先通过甲壬酮和甲酸乙酯在低温下进行缩合反应，随后立即在低温下进行水解，制得中间体I，然后，将SO2与中间体I加成，最后，经简单的后处理，即制得鱼腥草素钠产品。因此，该方法简单易操作，步骤不繁琐，在整体工艺上十分适合用于工业化生产。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述甲壬酮和所述甲酸乙酯的摩尔比为1.0～1.4。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述有机碱为甲醇钠和/或乙醇钠。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述有机碱的质量为所述甲壬酮质量的50%～70%。
进一步优选地，在上述合成方法中，所述溶剂选自以下任一种：甲苯，氯苯，二甲苯，二氯甲烷。在此基础上，最优选的溶剂为甲苯。
更进一步优选地，在上述合成方法的步骤（1）中：将反应体系于20℃±2℃下保温反应的时间为4~6小时，进一步将反应体系冷却至5℃以下进行保温反应的时间为16~20小时。
更进一步优选地，在上述合成方法的步骤（1）中：所述冷水的水温≤5℃。
更进一步优选地，在上述合成方法的步骤（2）中：进行加成反应的时间为4～8小时。在该加成反应进行的过程中，保持通入二氧化硫气体，同时通过反复测定反应液的pH值监控反应的进行程度；当检测到反应液的pH=2~3时，停止通入二氧化硫气体，然后停气搅拌直至测得pH值恒定；上述通气反应的时间加上停气搅拌反应的总时间为所述加成反应的时间，总计4～8小时。
更进一步优选地，在上述合成方法的步骤（2）中的所述后处理包括：冷却加成反应完成后的反应母液，待晶体充分析出后，用离心机进行甩滤，制得鱼腥草素钠粗品；接着，用乙醇重结晶，烘干。
相对于现有技术，本发明所提供的鱼腥草素钠的合成方法具有以下优点：
由于该合成方法采用甲醇钠、乙醇钠为碱，因而后处理方便，操作步骤简单，对设备要求不高，例如步骤（1）中加入冷水后可直接水解得到烯醇钠盐（即中间体I）；使用二氧化硫为加成试剂，反应速度快，反应容易控制，且原料易得，因此，生产成本低，在大规模生产中具有成本优势。
综上所述，本发明所提供的鱼腥草素钠的合成方法适于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
本发明提供了一种鱼腥草素钠的合成方法，其合成路线为：
。
在一个优选实施例中，上述鱼腥草素钠的合成方法包括以下步骤：
（1）将有机碱和溶剂加入至反应容器中，升温，搅拌溶解；接着，向该反应容器中缓慢投加甲壬酮和甲酸乙酯，在此缓慢投加过程中控制反应体系的温度在50～70℃，并于50~60分钟内缓慢投加完毕；之后，将反应体系冷却至20℃±2℃，并在此温度下保温反应；然后，进一步将反应体系冷却至5℃以下，保温反应直至反应完全；再向该反应容器中加入冷水，搅拌水解，制得中间体I；
（2）向另一反应容器中加入所述中间体I和溶剂，并冷却至10℃以下，然后缓慢通入SO2，于0~10℃搅拌，进行加成反应，后处理，制得鱼腥草素钠产品。
在一个进一步优选的实施例中，所述甲壬酮和所述甲酸乙酯的摩尔比为1.0～1.4。
在一个进一步优选的实施例中，所述有机碱为甲醇钠和/或乙醇钠。
在一个进一步优选的实施例中，所述有机碱的质量为所述甲壬酮质量的50%～70%。
在一个进一步优选的实施例中，所述溶剂选自以下任一种：甲苯，氯苯，二甲苯，二氯甲烷。
在一个更进一步优选的实施例中，步骤（1）中：将反应体系于20℃±2℃下保温反应的时间为4~6小时，进一步将反应体系冷却至5℃以下进行保温反应的时间为16~20小时。
在一个更进一步优选的实施例中，步骤（1）中：所述冷水的水温≤5℃。
在一个更进一步优选的实施例中，步骤（2）中：进行加成反应的时间为4～8小时。
在一个更进一步优选的实施例中，步骤（2）中的所述后处理包括：冷却加成反应完成后的反应母液，待晶体充分析出后，用离心机进行甩滤，制得鱼腥草素钠粗品；接着，用乙醇重结晶，烘干。
下面以具体实施例进一步详细说明本发明所述的鱼腥草素钠的合成方法，其中，所使用的原料或试剂如无特别说明均能从公开商业途径获得，所述步骤如无特别说明则均为常规处理操作。
实施例 1
（1）合成中间体I：将28kg甲醇钠和50kg甲苯加入至一反应釜中，升温，搅拌溶解；当甲醇钠的甲苯溶液的温度升至50℃时，将50kg甲壬酮和26kg甲酸乙酯一并缓慢投加至该反应釜中，在此缓慢投加过程中控制反应体系的温度在50～60℃，并于50~60分钟内缓慢投加完毕；投加完毕后，将反应体系冷却至20℃±2℃，并在此温度下保温反应4小时；然后，进一步将反应体系冷却至5℃以下，保温反应18小时，反应完全；再向该反应釜中加入水温≤5℃的350kg冷水，搅拌水解15分钟，再静置30分钟，分液，取含有所制得的中间体I的水相，转移至另一反应釜，将甲苯有机相回收。
（2）合成鱼腥草素钠：向另一反应釜中加入所述中间体I和适量甲苯，并搅拌冷却至10℃以下，然后缓慢持续通入SO2，于0~10℃持续搅拌，在此过程中反复测定反应液的pH值监控反应的进行程度；当检测到反应液的pH=2~3时，停止通入二氧化硫气体，然后搅拌约半小时，测得pH值恒定；上述通气反应的时间加上停气后搅拌反应的总时间为加成反应的时间，总计4小时；之后，冷却加成反应完成后的反应母液，待晶体充分析出后，用离心机进行甩滤，制得鱼腥草素钠粗品，再用乙醇重结晶，最后烘干晶体，即得到69kg鱼腥草素钠产品，表征如下：
mp：165℃～168℃；
核磁共振氢谱：1HNMR (400MHz,d6-DMSO): δ = 0.85 (3H,t,J= 6.8Hz), 1.15-1.28(12H,m), 1.42(2H,m), 2.42(2H,m), 2.58(1H,dd,J1=9.6Hz, J2=15.6Hz), 2.72(1H,dd,J1=3.2Hz,J2=15.6Hz), 4.28(1H,dd,J1=5.2Hz,J2=14.8Hz), 5.54(1H,d,J= 6.0 Hz)；
高分辨质谱：C12H23NaO5S, MS: 302.1164, found MS: 302.1158。
实施例 2
（1）合成中间体I：将31kg乙醇钠和50kg甲苯加入至一反应釜中，升温，搅拌溶解；当乙醇钠的甲苯溶液的温度升至50℃时，将50kg甲壬酮和26kg甲酸乙酯一并缓慢投加至该反应釜中，在此缓慢投加过程中控制反应体系的温度在60～70℃，并于50~60分钟内缓慢投加完毕；投加完毕后，将反应体系冷却至20℃±2℃，并在此温度下保温反应5小时；然后，进一步将反应体系冷却至5℃以下，保温反应20小时，反应完全；再向该反应釜中加入水温≤5℃的350kg冷水，搅拌水解15分钟，再静置30分钟，分液，取含有所制得的中间体I的水相，转移至另一反应釜，将甲苯有机相回收。
（2）合成鱼腥草素钠：向另一反应釜中加入所述中间体I和适量二氯甲烷，并搅拌冷却至10℃以下，然后缓慢持续通入SO2，于0~10℃持续搅拌，在此过程中反复测定反应液的pH值监控反应的进行程度；当检测到反应液的pH=2~3时，停止通入二氧化硫气体，然后搅拌约20分钟，测得pH值恒定；上述通气反应的时间加上停气后搅拌反应的总时间为加成反应的时间，总计6小时；之后，冷却加成反应完成后的反应母液，待晶体充分析出后，用离心机进行甩滤，制得鱼腥草素钠粗品，再用乙醇重结晶，最后烘干晶体，即得到59 kg鱼腥草素钠产品，表征如下：
mp：165℃～168℃；
核磁共振氢谱：1HNMR (400MHz,d6-DMSO): δ = 0.85 (3H,t,J= 6.8Hz), 1.15-1.28(12H,m), 1.42(2H,m), 2.42(2H,m), 2.58(1H,dd,J1=9.6Hz, J2=15.6Hz), 2.72(1H,dd,J1=3.2Hz,J2=15.6Hz), 4.28(1H,dd,J1=5.2Hz,J2=14.8Hz), 5.54(1H,d,J= 6.0 Hz)；
高分辨质谱：C12H23NaO5S, MS: 302.1164, found MS: 302.1158。
实施例 3
（1）合成中间体I：将15kg乙醇钠、15kg甲醇钠和50kg二甲苯加入至一反应釜中，升温，搅拌溶解；当乙醇钠和甲醇钠的二甲苯溶液的温度升至50℃时，将50kg甲壬酮和26kg甲酸乙酯一并缓慢投加至该反应釜中，在此缓慢投加过程中控制反应体系的温度在55～65℃，并于50~60分钟内缓慢投加完毕；投加完毕后，将反应体系冷却至20℃±2℃，并在此温度下保温反应6小时；然后，进一步将反应体系冷却至5℃以下，保温反应16小时，反应完全；再向该反应釜中加入水温≤5℃的350kg冷水，搅拌水解15分钟，再静置30分钟，分液，取含有所制得的中间体I的水相，转移至另一反应釜，将二甲苯有机相回收。
（2）合成鱼腥草素钠：向另一反应釜中加入所述中间体I和适量氯苯，并搅拌冷却至10℃以下，然后缓慢持续通入SO2，于0~10℃持续搅拌，在此过程中反复测定反应液的pH值监控反应的进行程度；当检测到反应液的pH=2~3时，停止通入二氧化硫气体，然后搅拌约30分钟，测得pH值恒定；上述通气反应的时间加上停气后搅拌反应的总时间为加成反应的时间，总计8小时；之后，冷却加成反应完成后的反应母液，待晶体充分析出后，用离心机进行甩滤，制得鱼腥草素钠粗品，再用乙醇重结晶，最后烘干晶体，即得到75 kg鱼腥草素钠产品，表征如下：
mp：165℃～168℃；
核磁共振氢谱：1HNMR (400MHz,d6-DMSO): δ = 0.85 (3H,t,J= 6.8Hz), 1.15-1.28(12H,m), 1.42(2H,m), 2.42(2H,m), 2.58(1H,dd,J1=9.6Hz, J2=15.6Hz), 2.72(1H,dd,J1=3.2Hz,J2=15.6Hz), 4.28(1H,dd,J1=5.2Hz,J2=14.8Hz), 5.54(1H,d,J= 6.0 Hz)；
高分辨质谱：C12H23NaO5S, MS: 302.1164, found MS: 302.1158。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行 的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。