本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法。
背景技术：
默沙东公司开发的降糖新药omarigliptin(化合物A)是一种新型的、超长效DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病。omarigliptin每周口服一次，在首个III期临床(双盲、非劣性III期研究,日本2型糖尿病患者)中，疗效媲美其自身热销的每日一次口服糖尿病药物Januvia(捷诺维，sitagliptin，西他列汀)。与安慰剂相比，omarigliptin显著降低了糖化血红蛋白(HbA1c)水平，同时具有与每日一次50mg剂量(日本的标准起始剂量)Januvia同等的疗效和耐受性。每周一次的服药可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。
手性氨基吡喃酮类化合物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)是omarigliptin合成的关键中间体，由于omarigliptin仍处在临床研究阶段，其相应的合成研究相应很少，只有默沙东公司开发的两个专利方法。对其中间体的合成方法研究也很少。
化合物2合成的方法主要有如下两种报道：
方法一(CN102272136)：
方法1是文献报道最早的该中间体的合成方法，通过2,5-二氟苯甲醛在碱的存在下与硝基甲烷反应得到硝基乙烷类化合物之后将其氧化成酮，再与1,1二碘甲烷乙烯反应得到硝基取代的二氢吡喃类化合物经过两次还原之后，中间体氧化制备目标产物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)。这个方法由于需要进行硅胶柱层析以及手性柱拆分两次色谱纯化，收率非常低，成本高，没有工业化的价值。
方法二(CN103987388)：
该方法采用二苯甲酮保护的甘氨酸乙酯为起始物料制备混旋的炔丙基甘氨酸的衍生物，再将其制备成相应的Weinreb酰胺，再与2,5-二氟苯基溴化镁反应得到混旋的中间体(N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氨基戊-4-炔)，再对所得到的酮进行不对称催化还原制备目标产物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)。该法采用不对称诱导还原的方式构建两个手性中心，避免使用昂贵的手性柱拆分的方法，极大地降低了成本，反应操作也更简单。但是由于采用了二苯甲酮保护的甘氨酸乙酯为起始物料，该路线的步骤较长，提高了成本，也相应地需要更多的设备人员。
技术实现要素：
本发明首先涉及一种化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型。
本发明还涉及一种N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，X为卤素，金属选自镁、锂等，金属有机物选自有机镁试剂、有机锂试剂等；
优选地，X为氟、氯、溴或碘，金属有机物选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂。本发明还涉及以上反应式中所述的化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型的合成方法，其反应式如下：
步骤(1)N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸、甲氧基甲基氨盐酸盐(11.8g,0.12mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺(41g,0.4mol)、HATU(42.0g，0.12mol)，混合物继续室温搅拌3小时；100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液减压除去有机溶剂得到N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺；
步骤(2)以N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺为底物合成N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型；
所述步骤(2)的合成路线为：
路线A：
镁屑(2.5g，0.104mol)加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃(约10mL)，加入少量碘。取2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中；
等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌0.5小时。然后将反应混合物冷却至-10℃以下。化合物3(23.0g,0.09mol)的二氯甲烷溶液(150mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；
所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(28.1g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品；或
路线B：
二氯甲烷(150mL)加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,55mL,0.11mol)，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，将其缓慢加入到上述二氯甲烷溶液中，在该温度下搅拌2小时后，另加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,11mL,0.22mol)，所得混合溶液继续搅拌1小时；
化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；
所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(29.5g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品；或
路线C：
无水四氢呋喃(150mL)加入到反应器中，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)，冷却至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(2M,55mL,0.11mol)，在该温度下搅拌2小时后，化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应体系温度保持低于-20℃。滴加完毕后，反应液缓慢升温至室温搅拌8小时；
所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(27.3g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品。
本发明还涉及所述化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构 型的应用，所述应用优选为，在制备N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物2)中的应用。
本发明还涉及由化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型制备N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物2)的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤(3)，由N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型制备N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔(化合物5)；
所述步骤(1)包括如下合成线路：
线路D：
二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)([RuCl2(p-cymene)]2)(155mg,0.25mmol)、水溶性手性配体1,2-二(2-苯磺酸钡)-(1R,2R)-1,2-乙二胺(水溶性手性配体1，280mg,0.55mmol)溶入50mL水中，升温至40℃继续搅拌1小时；
甲酸钠(17g,0.25mol)、十二烷基磺酸钠(110mg,0.40mmol)加入到上述混合溶液中；
将N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔(化合物4)的纯S手性构型(15.5g,0.05mol)溶于100mL乙醇及50mL水中，加入到上述预混好的混合溶液中，所得混合物继续室温搅拌10小时；
薄层色谱检测反应终点，待N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔完全检测不到后，将混合溶液减压蒸馏浓缩至一半体积，加入乙酸乙酯萃取浓缩液(萃取3次，每次100mL)，萃取液用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液浓缩至干，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔；
线路E：
二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)([RuCl2(p-cymene)]2)(155mg,0.25mmol)、1,2-二(2-苯磺酸钠)-(1R,2R)-1,2-乙二胺(水溶性手性配体2，246mg,0.55mmol)溶入50mL水中，升温至40℃继续搅拌1小时；
甲酸钠(17g,0.25mol)、十二烷基磺酸钠(110mg,0.40mmol)加入到上述混合溶液中；
将N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔(化合物4)的纯S手性构型(15.5g,0.05mol)溶于100mL乙醇及50mL水中，加入到上述预混好的混合溶液中，所得混合物继续室温搅拌10小时；
薄层色谱检测反应终点，待N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔完全检测不到后，将混合溶液减压蒸馏浓缩至一半体积，加入乙酸乙酯萃取浓缩液(萃取3次，每次100mL)，萃取液用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液浓缩至干，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔。
步骤(4)，N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔(3.11g，10mmol)溶于DMF(25mL)中，1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(0.580g，5mmol)、四丁基六氟磷酸铵(0.4g,1mmol)及碳酸氢钠(0.42g,5mmol)添加入上述DMF溶液中，氮气置换一次，室温搅拌至所有固体溶解，然后加入氯(环戊二烯基)双(三苯基膦)合钌(II)(0.073g,0.1mmol)及三苯基磷(50mg,0.3mmol),所得混合溶液升温至80℃搅拌12小时；
反应体系冷却至室温后，将反应液倒入110mL水中，另加入甲基叔丁基醚(50mL)，混合溶液搅拌10分钟后分液，再用50mL甲基叔丁基醚萃取水层一次，合并有机相，用盐水(30mL)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥3小时后，过滤并浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲基叔丁醚、正己烷)，得N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺；
步骤(5)，N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺(1.55g,5mmol)加入到20mL甲基叔丁基醚中，开始搅拌直至全部溶解，然后将反应液冷却至-10℃，缓慢加入硼烷三氟化硼复合物溶液(2mol/L,5mL，10mmol)，保温搅拌3小时后，缓慢加入水(1.8g，100mmol)，保持反应液温度0-10℃继续搅拌3小时。然后加入碳酸氢钠水溶液(5％，20mL)及氢氧化钠溶液(1％，10mL)。然后向上述反应混合溶液中缓慢加入硼酸钠固体(1.17g，15mmol)。然后反应体系室温继续搅拌10小时；
乙酸乙酯萃取上述反应液3次，每次使用30mL，萃取液用碳酸氢钠、氯化钠饱和溶液洗涤1次，所得洗涤液浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯、正己烷)得到N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-胺；
步骤(6)草酰氯(0.295g，2.28mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，体系冷却至-70℃,二甲基亚砜(0.18g,2.28mmol)缓慢加入到上述溶液中，保持体系温度在-70℃继续搅拌10分钟，N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-胺(0.5g,1.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入上述溶液中，然后慢慢加入三乙胺(0.46g，4.56mmol)，所得溶液保温反应30分钟，升温至室温继续反应30分钟，二氯甲烷(30mL)倒入反应液中，另加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水洗涤。有机层浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯、正己烷)得N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-胺。
本发明还涉及所述的化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型在制药中的应用，所述药品优选为手性氨基吡喃酮类药物，最优选为omarigliptin。
具体实施方式
实施例1 N-Boc-S-炔丙基甘氨酸的Weinreb酰胺(化合物3)的制备
N-Boc-S-炔丙基甘氨酸(化合物1，21.3g,0.10mol)、甲氧基甲基氨盐酸盐(11.8g,0.12mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺(41g,0.4mol)、HATU(42.0g，0.12mol)，混合物继续室温搅拌3小时。
100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时。过滤后滤液减压除去有机溶剂得到白色固体23.8g(化合物3，HPLC纯度95.2％，收率92.9％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.85(d,J＝7.9Hz,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(s,3H),2.71(m,1H),2.46(m,1H),2.13(s,1H),1.44(s,9H)
实施例2 N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的制备方法A
镁屑(2.5g，0.104mol)加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃(约10mL)，加入少量碘。取2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中。
等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌0.5小时。然后将反应混合物冷却至-10℃以下。化合物3(23.0g,0.09mol)的二氯甲烷溶液(150mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时。
所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(28.1g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品(23.4g，收率84.3％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.58(m,1H),7.35(m,1H),7.19(m,1H),5.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,1H),2.75(m,1H),2.49(m,1H),2.08(s,1H),1.44(s,9H).
实施例3 N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的制备方法B:
二氯甲烷(150mL)加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,55mL,0.11mol)，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，将其缓慢加入到上述二氯甲烷溶液中，在该温度下搅拌2小时后，另加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M,11mL,0.22mol)，所得混合溶液继续搅拌1小时。
化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时。
所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(29.5g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品(27.5g，收率89.0％)。
实施例4 N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的制备方法C：
无水四氢呋喃(150mL)加入到反应器中，然后加入2,5-二氟溴苯(19.3g,0.1mol)，冷却至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(2M,55mL,0.11mol)，在该温度下搅拌2小时后，化合物3(28.2g,0.11mol)的二氯甲烷溶液(100mL)缓慢加入到上述反应液中，反应体系温度保持低于-20℃。滴加完毕 后，反应液缓慢升温至室温搅拌8小时。
所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃。所得混合溶液中加入盐酸(10％)调节pH至6-7。分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL。合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液移除溶剂得化合物4粗品(27.3g)。粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液(1:20)，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得化合物4纯品(25.1g，收率81.2％)。
实施例5 N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔(化合物5)的制备方法A
二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)([RuCl2(p-cymene)]2)(155mg,0.25mmol)、水溶性手性配体1,2-二(2-苯磺酸钡)-(1R,2R)-1,2-乙二胺(水溶性手性配体1，280mg,0.55mmol)溶入50mL水中，升温至40℃继续搅拌1小时，甲酸钠(17g,0.25mol)、十二烷基磺酸钠(110mg,0.40mmol)加入到上述混合溶液中，将上述实施例2-4的产物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔(化合物4)(15.5g,0.05mol)溶于100mL乙醇及50mL水中，加入到上述预混好的混合溶液中，所得混合物继续室温搅拌10小时。薄层色谱检测反应终点，待N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔完全检测不到后，将混合溶液减压蒸馏浓缩至一半体积，加入乙酸乙酯萃取浓缩液(萃取3次，每次100mL)，萃取液用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液浓缩至干，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到类白色固体(14.1g,收率90.1％，纯度99.3％，手性纯度99.8％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.11(m,1H)，6.31(m,1H),5.95(d,J＝6.8Hz,1H),5.31(m,1H),4.60(d,J＝6.4Hz,1H),2.68(m,1H),2.41(m,1H),2.00(s,1H),1.45(s,9H).
实施例6 N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔(化合物5)的制备方法B
二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)([RuCl2(p-cymene)]2)(155mg,0.25mmol)、1,2-二(2-苯磺酸钠)-(1R,2R)-1,2-乙二胺(水溶性手性配体2，246mg,0.55mmol)溶入50mL水中，升温至40℃继续搅拌1小时，甲酸钠(17g,0.25mol)、十二烷基磺酸钠(110mg,0.40mmol)加入到上述混合溶液中，将上述实施例2-4的产物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔(化合物4)(15.5g,0.05mol)溶于100mL乙醇及50mL水中，加入到上述预混好的混合溶液中，所得混合物继续室温搅拌10小时。薄层色谱检测反应终点，待N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4-炔完全检测不到后，将混合溶液减压蒸馏浓缩至 一半体积，加入乙酸乙酯萃取浓缩液(萃取3次，每次100mL)，萃取液用无水硫酸钠干燥3小时。过滤后滤液浓缩至干，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到类白色固体(14.5g,收率92.6％，纯度98.9％，手性纯度99.7％)。
实施例7 N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺(化合物6)的制备
N-Boc-(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-2-氨基戊-4炔(化合物5)(3.11g，10mmol)溶于DMF(25mL)中，1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(0.580g，5mmol)、四丁基六氟磷酸铵(0.4g,1mmol)及碳酸氢钠(0.42g,5mmol)添加入上述DMF溶液中，氮气置换一次，室温搅拌至所有固体溶解，然后加入氯(环戊二烯基)双(三苯基膦)合钌(II)(0.073g,0.1mmol)及三苯基磷(50mg,0.3mmol),所得混合溶液升温至80℃搅拌12小时。
反应体系冷却至室温后，将反应液倒入110mL水中，另加入甲基叔丁基醚(50mL)，混合溶液搅拌10分钟后分液，再用50mL甲基叔丁基醚萃取水层一次，合并有机相，用盐水(30mL)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥3小时后，过滤并浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲基叔丁醚、正己烷)，得类白色固体(2.71g.纯度97.2％，收率87.1％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.28(m,1H),7.01(m,1H),6.95(m,1H),5.87(m,1H),5.38(m,1H),4.95(m,1H),4.71(m,1H),3.90(m,1H),2.28(m,1H),2.04(m,1H),1.42(s,9H).
实施例8 N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物7)的制备
N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺(化合物6)(1.55g,5mmol)加入到20mL甲基叔丁基醚中，开始搅拌直至全部溶解，然后将反应液冷却至-10℃，缓慢加入硼烷三氟化硼复合物溶液(2mol/L,5mL，10mmol)，保温搅拌3小时后，缓慢加入水(1.8g，100mmol)，保持反应液温度0-10℃继续搅拌3小时。然后加入碳酸氢钠水溶液(5％，20mL)及氢氧化钠溶液(1％，10mL)。然后向上述反应混合溶液中缓慢加入硼酸钠固体(1.17g，15mmol)。然后反应体系室温继续搅拌10小时。
乙酸乙酯萃取上述反应液3次，每次使用30mL，萃取液用碳酸氢钠、氯化钠饱和溶液洗涤1次，所得洗涤液浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯、正己烷)得到白色固体(1.2g，纯度98.2％，收率：72.9％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.28(m,1H),7.09(m,2H),6.89(d,J＝9.7Hz,1H),4.95(d,J＝4.0Hz,1H), 4.20(d,J＝9.9Hz,1H),3.91(m,1H),3.65(m,1H),3.40(s,1H),3.11(t,J＝10.8Hz,1H),2.12(m,1H),1.55(m,1H),1.23(s,9H).
实施例9 N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物2)的制备
草酰氯(0.295g，2.28mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，体系冷却至-70℃,二甲基亚砜(0.18g,2.28mmol)缓慢加入到上述溶液中，保持体系温度在-70℃继续搅拌10分钟，N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-胺(0.5g,1.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入上述溶液中，然后慢慢加入三乙胺(0.46g，4.56mmol)，所得溶液保温反应30分钟，升温至室温继续反应30分钟，二氯甲烷(30mL)倒入反应液中，另加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水洗涤。有机层浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯、正己烷)得到白色固体(0.38g，纯度97.6％，收率：76.1％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):87.29(m,1H),7.11(m,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(d,J＝9.8Hz,1H),4.21(m,1H),4.15(d,J＝16.0z,1H),4.13(m,1H),2.86(m,1H),2.74(m,1H),1.20(s,9H)。