非环核苷磷酰胺D‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用的制作方法

1.一种非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，

其中：

(1)R₁独立选自C_1-6烷基或芳基烷基；R₄独立选自甲基或氢；

(2)R₂独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；

(3)X选自氧、NH或硫；

(4)R₃选自芳基、杂芳基、C_1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基；芳基选自未取代的芳基或取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基选自苯基、联苯基或萘基。

2.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：通式Ⅰ的化合物中除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。

3.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：通式I中的化合物磷原子具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者S-构型和R-构型的混合物。

4.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：所述的可药用盐中与非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物嘌呤氨基部分成盐的药学上可接受的酸选自磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸；酸和非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物摩尔比的范围为0.5至1。

5.一种医药组合物，其特征在于：含有效治疗剂量的权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，所述的组合物为片剂、胶囊、针剂或纳米制剂。

6.根据权利要求5所述的医药组合物，其特征在于：包含另外的治疗剂和增强剂；其中所述的另外的治疗剂独立选自以下组成的群：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物；增强剂包括利托那韦和可比西他(Cobicistat)。

7.选自如下的(1)-(2)项中的至少一种用途：

(1)一种治疗和/或预防感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝以及乙肝病毒的方法，其特征在于：包括权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或权利要求5或6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物或乙肝以及乙肝病毒感染的药物中的应用；

(2)一种同时治疗和预防HIV和HBV的方法，其特征在于：包括权利要求1至4中任一项所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或权利要求5或6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIV和HBV感染的药物中的应用。

8.根据权利要求1所述的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ所示的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物的可药用盐包括以下结构：

其中：

(1)R₁独立选自C_1-6烷基或芳基烷基；R₄独立选自甲基或氢；

(2)R₂独立选自烷基、环烷基烷基、环烷基或苄基；

(3)X选自氧、NH或硫；

(4)R₃选自芳基、杂芳基、C_1-20烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷酰基氧烷基、芳酰基氧烷基或烷氧羰基氧烷基；芳基选自未取代的芳基或取代的芳基；杂芳基选自未取代的杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自氘、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、环烷基卤代烷基、氰基、取代的氨基、烯基、苯基、烷基硅基；未取代芳基包括苯基、联苯基和萘基；

(5)acid独立选自磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸。

9.根据权利要求1的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：所述的具有通式Ⅰ所示的非环核苷磷酰胺D-氨基酸酯衍生物、其立体异构体或可药用盐包括以下结构：