一种阿齐沙坦杂质标准品的制备方法与流程

本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种阿齐沙坦杂质标准品的制备方法，属于医药
技术领域：
。二、
背景技术：
：阿齐沙坦(Azilsartan)是一种血管紧张素II受体AT1亚型受体拮抗剂，特别是对血管平滑肌、肾上腺上的AT1亚型受体，能阻断其升压效应和降低醛固酮的作用，临床研究表明，阿齐沙坦降低收缩压比其他血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensinreceptorblocker，ARB)类药物(如：奥美沙坦、缬沙坦、坎地沙坦)和血管紧张素转换酶(Angiotensin-convertingenzyme，ACE)抑制剂(如：雷米普利)更有效。另外，阿齐沙坦与钙离子拮抗剂氨氯地平(Amlodipine)合用不仅能有效降低收缩压，而且可以减少外周水肿的发生，与噻嗪类利尿剂氯噻酮联合应用可有效降低收缩压，对并发糖尿病的高血压患者有预防和治疗双重作用。阿齐沙坦化学名为1-[[2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，由日本武田公司开发，2012年5月在日本上市，商品名为“Azilva”，规格为20mg和40mg片剂。阿齐沙坦原料及其制剂在贮存、运输过程中会产生降解杂质：2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸，其结构如式(I)所示。该杂质在制剂生产及稳定性留样过程中会显著生成。日本IF文件报道该杂质为代谢产物，专利CN201310382706.4及CN201510926624.0公开其为降解杂质，是阿齐沙坦原料及其制剂中主要杂质。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制阿齐沙坦产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制阿齐沙坦原料及其制剂质量有着重要的意义。三、技术实现要素：本发明旨在提供一种阿齐沙坦杂质标准品的制备方法，即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸工作标准品的制备方法，本方法具有原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。本发明阿齐沙坦杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：1、水解将阿齐沙坦加入乙醇中并加热溶解，滴加无机酸，于78～85℃回流搅拌反应3～4h，反应结束后降温至0～10℃，过滤，固体于50～60℃减压干燥2～3h，得杂质粗品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品)。本发明使用的阿齐沙坦为通用的市售工业合成品，其CAS号为147403-03-0。步骤1中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种或两种。步骤1中阿齐沙坦与乙醇的质量体积比为1g:10～20ml；阿齐沙坦与无机酸的摩尔比为1:4～8。2、精制向杂质粗品中加入有机溶剂，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶1～2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸纯品)，为白色晶体。步骤2中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或两种。步骤2中所述杂质粗品与有机溶剂的质量体积比为1g:10～15ml。本发明制备路线如下：本发明制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸的含量计算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：HPLC法：色谱柱：AgilentC18(250mm×4.6mm，5.0μm)流动相：水-乙腈-醋酸(55:45:1)检测波长：242nm样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相)流速：1.0ml/min进样量：10μlHPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：色谱纯度＝主峰含量％/100％按上述方法，标定本发明制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量，标定含量均大于98.5％。本发明2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本发明2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本发明方法制备的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸的标定含量均大于98.5％，可作为杂质标准品，应用于阿齐沙坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制阿齐沙坦原料及其制剂质量具有积极的进步意义。四、附图说明图1是实施例1中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9914。图2是实施例2中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9913。五、具体实施方式以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1：本实施例中阿齐沙坦杂质标准品的制备方法如下：1、将阿齐沙坦8g(17.52mmol)加热搅拌溶于120ml乙醇中，滴加40％HBr溶液17.4g(86mmol)，滴完后于78～85℃回流搅拌反应0.5h，搅拌降温至0～10℃，过滤，固体于50～60℃减压干燥3h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品6.8g，收率90.6％。2、向6.8g粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺80ml，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥3h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸纯品6.2g，收率91.2％。元素分析为C23H16N4O5分析项目C(％)H(％)N(％)理论值64.483.7613.08实测值64.323.9013.11TOF-MS[M+H]+：429.1(ExactMass：428.11)IR(KBr)ν(cm-1)：3572，3490，3371，3086，3033，2952，1725，1679，1624，1598，1555，1492，1470，13861HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.13(s,1H,COOH)，12.41(s,1H,NH)，11.39(s,1H,NH)，7.64～7.68(m,2H,Ar-H)，7.54(m,1H,Ar-H)，7.47(d,1H,Ar-H)，7.34(dd,1H,Ar-H)，7.21～7.24(m,3H,Ar-H)，7.11(d,2H,Ar-H)，7.06(t,1H,Ar-H)，5.45(s,2H,CH2)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：167.3，159.4，158.2，154.9，140.7，137.5，137.4，131.8，130.6，130.2，129.8，128.7(2C)，128.0，127.7，126.7(2C)，122.4，122.1，120.5，115.7，112.2含量标定结果：纯度检测色谱图见图1。实施例2：本实施例中阿齐沙坦杂质标准品的制备方法如下：1、将阿齐沙坦10g(21.5mmol)加热搅拌溶于100ml乙醇中，滴加40％HBr溶液21.75g(107.5mmol)，滴完后于78～85℃回流搅拌反应1h，搅拌降温至0～10℃，过滤，固体于50～60℃减压干燥5h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品8.3g，收率88.4％。2、向8g粗品中加入二甲亚砜100ml，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥5h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸纯品7.3g，收率91.3％。含量标定结果：纯度检测色谱图见图2。除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。当前第1页1 2 3