本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术：
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，中文名：富马酸沃诺拉赞，英文名：Vonoprazan Fumarate，商品名：Takecab，是由日本武田制药公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。于2014年12月26日在日本上市。富马酸沃诺拉赞的化学结构如下：
富马酸沃诺拉赞已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
日本武田制药公司在中国申请的专利CN200680040789中报道了富马酸沃诺拉赞的合成路线方法，以1H-吡咯-3-羧酸乙酯为起始原料，先经溴代、磺酰胺化、Suzuki偶联、酯还原成醇、醇氧化成醛、胺化、还原、成盐，得到富马酸沃诺拉赞，合成路线如下：
该工艺路线的起始原料1H-吡咯-3-羧酸甲酯的市场供应较少，不易采购，合成步骤繁琐，需要先将酯基还原成羟基，再氧化成醛基，反应不易控制，杂质多，后处理采用柱层析提纯，操作难度大，不适于工业化生产。
随后，日本武田制药公司在专利CN201080018114中对富马酸沃诺拉赞的合成路线进行了优化，该路线是以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴代、与丙二腈缩合、环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、胺化还原、成盐，得到富马酸沃诺拉赞，其合成路线如下：
该工艺路线步骤繁琐，在合成过程中使用了强腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的要求高，并且在还原脱氯、氰基还原过程中使用到了钯碳、雷尼镍非常易燃，存在非常大的安全隐患，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。
Y.Arikawa等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中报道了一条与专利CN201080018114相似的工艺路线，该路线是以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴代、与氰基乙酸乙酯缩合、环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、胺化还原、成盐，得到富马酸沃诺拉赞，工艺路线如下：
该工艺路线与专利CN201080018114路线相似，不同点是用氰基乙酸乙酯代替了丙二腈，先还原酯基为羟基，再将羟基还原成醛基，合成步骤更加繁琐，该路线中也使用了强腐蚀性的溴素和氯化氢以及易燃的钯碳和二异丁基氢化铝，成本较高，操作难度大，不适合工业化生产。
现有的富马酸沃诺拉赞(TAK438)的合成路线主要存在的不足之处有：(1)使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的要求高；(2)使用钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等极度易燃的还原试剂，操作难度大，存在很大的安全隐患；(3)合成路线工艺繁琐，反应不易控制，杂质多，后处理多采用柱层析提纯，操作难度大，不适于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢、以及高度易燃的钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等试剂，同时该工艺路线操作简单，反应条件温和，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。
本发明所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料，以乙醇为溶剂，与烯丙基胺(化合物Ⅲ)进行缩合，得到化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ在铜催化剂的催化下，在提供配体的情况下，进行关环反应，得到化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ与吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅵ)进行磺酰胺化反应，生成化合物Ⅶ；
(4)化合物Ⅶ利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴代反应，生成化合物Ⅷ；
(5)化合物Ⅷ在催化剂和碱的作用下与一甲胺盐酸盐进行胺化反应，得到沃诺拉赞碱(化合物Ⅸ)；
(6)沃诺拉赞碱在溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(化合物Ⅰ)，反应方程式如下：
步骤(2)中，在氮气氛围下进行反应，所用溶剂为二氧六环，所用铜催化剂为碘化亚铜，所用配体为三苯基膦。本发明利用钯为催化剂，并提供合适的配体，成功的合成了化合物2-(2-氟-苯基)-4-甲基-1H-吡咯(化合物Ⅴ)，避免了强腐蚀性溴素、氯化氢以及易燃的钯碳、雷尼镍的使用，操作简单方便。
步骤(2)中，反应时间为8～24h，优选为10～12h；反应温度为30～60℃，优选为40～50℃。
步骤(2)中，化合物Ⅳ、催化剂和配体的摩尔比为1.0：0.01～0.1：0.5～2.0，优选为1.0：0.03～0.05：1.0～1.2；化合物Ⅳ和溶剂的质量体积比为1g：4～10ml，优选为1g：4～6ml。
步骤(4)中，化合物Ⅶ在自由基引发剂的存在下，利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴代，生成化合物Ⅷ。
步骤(5)中，催化剂为碘化钾；碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钾；所用溶剂为乙腈。
步骤(5)中，反应时间为4～10h，优选为6～8h；反应温度为30～60℃，优选为40～50℃。
步骤(5)中，化合物Ⅷ、催化剂、碱和一甲胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.2～1.0:1.5～5.0:2.0～5.0，优选为1.0:0.3～0.5:2.0～3.0:3.0～4.0；化合物Ⅷ和溶剂的质量体积比为1g：6～10ml，优选为1g：7～8ml。
本发明为避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢、以及高度易燃的钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等试剂，对合成工艺进行改进，通过大量的实验，得到了如下的反应工艺路线：
Zhiyuan Chen，Beili Lu等在文献(Organic Letters,2013,Vol.15,No.8,1966-1969)中报道了相似的反应，但是Zhiyuan Chen等在反应中使用的催化剂是醋酸钯，价格昂贵，另外反应中还使用了四丁基溴化铵、分子筛、氧气的添加剂，成分复杂，产生的副产物较多，环保压力大，成本高，造成工业化难度加大。本发明采用的工艺路线是采用碘化铜做催化剂，价格便宜，后处理简单，成本低，易于工业化。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明选用了价廉易得的试剂，避免了使用高腐蚀性、高毒、易燃的试剂，对设备的要求低，降低了操作难度和反应后处理的负担，是制备富马酸沃诺拉赞的一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
化合物Ⅳ的制备：
在2000ml反应瓶中，加入2-氟苯乙酮138g，烯丙基胺114g，无水乙醇966ml，冰乙酸10ml，将反应体系升温至50℃，保温反应6h，TLC检测反应完成后，冷却至室温，有大量固体析出，搅拌1h，然后降温至0～10℃，保温1h，抽滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥，得165g白色固体，即化合物Ⅳ，收率93％。
实施例2
化合物Ⅴ的制备方法一：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜8.5g，三苯基膦285g，二氧六环640ml，氮气保护下，40℃搅拌16h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，再用360ml*3的水洗有机相3次，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体135g，即化合物Ⅴ，产率85.4％。
实施例3
化合物Ⅴ的制备方法二：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜1.7g，三苯基膦474g，二氧六环1600ml，氮气保护下，60℃搅拌24h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，再用360ml*3的水洗有机相3次，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体127g，即化合物Ⅴ，产率80.3％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备方法三：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜17g，三苯基膦237.6g，二氧六环960ml，氮气保护下，30℃搅拌8h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，再用360ml*3的水洗有机相3次，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体131g，即化合物Ⅴ，产率83％。
实施例5
化合物Ⅶ的制备：
氮气保护下，在3000ml反应瓶中，加入化合物Ⅴ130g，加入乙腈650ml，DIPEA124g，DMAP16.8g，滴加吡啶-3-磺酰氯(6)146g，滴加完毕后，升温至40℃，保温4h，TLC检测，反应完成后，冷却至室温，滴加水480ml，用1N盐酸将反应体系Ph调节到4～5，继续加入水960ml，有固体析出，室温下搅拌1h，降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得棕色固体243g，收率87％。
实施例6
化合物Ⅷ的制备：
在3000ml反应瓶中，加入化合物Ⅴ240g，加入AIBN 12g，NBS 142g，四氯化碳1440ml，氮气保护下，升温至回流，保温3h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，抽滤，滤液用冷的5％碳酸氢钠、水各洗一次，分液，有机相浓缩至干，得到黄色油状物，270g，即化合物Ⅷ，收率90％。
实施例7
化合物Ⅸ沃诺拉赞碱的制备方法一：
在3000ml反应瓶中，加入化合物Ⅶ240g，加入碳酸钾125.8g，碘化钾100g，乙腈1440ml，氮气保护下，升温至40℃，分8次加入一甲胺盐酸盐82g，加入完毕后保温5h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，得到黄色油状物，加入480ml二氯甲烷溶解，用水洗有机相三次，有机相中加入无水硫酸钠，活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，待用。
实施例8
化合物Ⅸ沃诺拉赞碱的制备方法二：
在5000ml反应瓶中，加入化合物Ⅶ240g，加入碳酸钠322g，碘化钾50g，乙腈2400ml，氮气保护下，升温至60℃，分10次加入一甲胺盐酸盐206g，加入完毕后保温10h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，得到黄色油状物，加入480ml二氯甲烷溶解，用水洗有机相三次，有机相中加入无水硫酸钠，活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，待用。
实施例9
化合物Ⅸ沃诺拉赞碱的制备方法三：
在3000ml反应瓶中，加入化合物Ⅶ240g，加入碳酸铯294g，碘化钾20g，乙腈1920ml，氮气保护下，升温至30℃，分8次加入一甲胺盐酸盐82g，加入完毕后保温4h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，得到黄色油状物，加入480ml二氯甲烷溶解，用水洗有机相三次，有机相中加入无水硫酸钠，活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，待用。
实施例10
化合物Ⅰ富马酸沃诺拉赞的制备一：
在3000ml反应瓶中，加入实施例7浓缩完的化合物Ⅸ，1600ml DMF，升温至50℃下，加入富马酸70g，在50℃下搅拌30min，降温至室温下，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得到富马酸沃诺拉赞粗品，将粗品加入甲醇中，升温至回流，溶清，加入活性炭脱色1h，过滤，降温至室温，搅拌1h，抽滤，真空50℃下烘干6h，即得到富马酸沃诺拉赞201g，两步收率72％，纯度：99.5％，单杂＜0.1％。
实施例11
化合物Ⅰ富马酸沃诺拉赞的制备二：
在3000ml反应瓶中，加入实施例8浓缩完的化合物Ⅸ，1600ml DMF，升温至50℃下，加入富马酸70g，在50℃下搅拌30min，降温至室温下，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得到富马酸沃诺拉赞粗品，将粗品加入甲醇中，升温至回流，溶清，加入活性炭脱色1h，过滤，降温至室温，搅拌1h，抽滤，真空50℃下烘干6h，即得到富马酸沃诺拉赞191g，两步收率68％，纯度：99.7％，单杂＜0.1％。
实施例12
化合物Ⅰ富马酸沃诺拉赞的制备三：
在3000ml反应瓶中，加入实施例9浓缩完的化合物Ⅸ，1600ml DMF，升温至50℃下，加入富马酸70g，在50℃下搅拌30min，降温至室温下，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得到富马酸沃诺拉赞粗品，将粗品加入甲醇中，升温至回流，溶清，加入活性炭脱色1h，过滤，降温至室温，搅拌1h，抽滤，真空50℃下烘干6h，即得到富马酸沃诺拉赞210g，两步收率75％，纯度：99.6％，单杂＜0.1％。