生产氮杂吲哚类的方法和中间体与流程

相关申请的交叉参考本PCT申请要求2011年7月5日提交的美国申请顺序号US61/504,351和2012年4月20日提交的美国申请顺序号US61/636,296的利益。将这些申请各自完整地引入本文参考。发明
技术领域：
本发明涉及用于制备用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物的制备方法和中间体。发明背景Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中发挥决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号传导已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2还在骨髓增殖疾病中有牵连，这包括真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征和系统性肥大细胞疾病。作为激酶抑制剂、特别是JAK家族激酶抑制剂描述的化合物公开在WO2005/095400和WO2007/084557中，将这些文献各自的全部内容引入本文参考。在这些公开文献中还公开了制备这些化合物的方法和中间体。然而，对制备这些这些化合物的经济方法仍然存在需求。发明概述本发明涉及用于生成JAK抑制剂的制备方法和中间体。本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：i)使式1的化合物与式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式I的化合物。在一些实施方案中，步骤i)的有机溶剂是非质子溶剂。例如，步骤i)的非质子溶剂是乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的有机溶剂是质子溶剂。例如，步骤i)的质子溶剂是选自甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合的醇。在一些实施方案中，步骤i)的碱是无机碱。例如，步骤i)的无机碱包括磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在其他实例中，步骤i)的无机碱包括碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的过渡金属催化剂是钯催化剂。例如，步骤i)的钯催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其任意组合。在其他实施方式中，钯催化剂在原位生成，并且步骤i)的反应在膦配体(例如三苯膦)的存在下进行。在其他实例中，步骤i)的钯催化剂包括或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约50℃－约110℃(例如约60℃－约95℃或约70℃－约80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在搅拌下进行。例如，该反应在包含搅拌反应混合物的搅拌棒或混合器的容器中进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约5小时内完成约86％。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内完成约99％。其他实施方案还包括下列步骤：ii)使式3的化合物脱保护，生成式4的化合物:iii)使式4的化合物与HNR6R7在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式I的化合物。在一些实施方案中，步骤ii)包括使式3的化合物在碱的存在下脱保护。例如，步骤ii)的碱包括无机碱。在一些实例中，步骤ii)的无机碱是碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺。在一些实施方案中，步骤iii)的反应在有机碱的存在下进行。在一些实例中，步骤iii)的有机碱包括叔胺。例如，步骤iii)的叔胺包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或其任意组合。在一些实施方案中，步骤iii)的偶合试剂包括丙基膦酸酐。在一些实施方案中，步骤iii)的有机溶剂包括卤代烃、烷基取代的四氢呋喃或其任意组合。例如，步骤iii)的有机溶剂包括烷基取代的四氢呋喃，例如2-甲基四氢呋喃。在其他实例中，步骤iii)的有机溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷。一些实施方案还包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物:vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。一些实施方案还包括下列步骤：ivb)使式5的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式9的化合物：vb)使式9的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。一些实施方案还包括下列步骤：viiia)使式10的化合物，其中R8是-C1-4烷基，与式11的化合物：在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成包含式12的化合物和式13的化合物的混合物：一些实施方案还包括下列步骤：ixa)使式12的化合物和式13的化合物在无机酸的存在下脱保护，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物：xa)使包含式2的化合物和式14的化合物的混合物与HCl在有机溶剂的存在下反应，生成式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐；和xia)使式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐重结晶，生成式2的化合物的盐酸盐。一些可选的实施方案还包括下列步骤：viiib)使式11的化合物与式15的化合物的酸盐在溶剂和碱的存在下反应，生成式2的化合物：ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，步骤viiib)的碱是无机碱，其选自磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂包括水。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂还包括醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约70℃－约120℃(例如80℃－约100℃)的温度下进行。本发明还提供了式4的化合物的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；该方法包括下列步骤：ia)使式1的化合物与式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、碱和钯(Pd)催化剂的存在下反应，所述钯(Pd)催化剂选自或其任意组合，生成式3的化合物ii)使式3的化合物脱保护，生成式4的化合物。在一些实施方案中，步骤ia)的有机溶剂是醇。例如，步骤ia)的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤ia)的碱是无机碱。例如，步骤ia)的无机碱是碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，步骤ia)的反应在约50℃－约110℃(例如约60℃－约95℃或约70℃－约80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤ia)在搅拌下进行。例如，该反应在包含搅拌反应混合物的搅拌棒的容器中进行。在一些实施方案中，步骤ia)的反应在约17小时内进行。在一些实施方案中，步骤ia)的反应在约5小时内完成约86％。在一些实施方案中，步骤ia)的反应在约17小时内完成约99％。在一些实施方案中，步骤ii)的脱保护在碱的存在下进行。在一些实例中，步骤ii)的碱是无机碱。在其他实例中，步骤ii)的无机碱是碱金属氢氧化物，例如KOH、NaOH或其任意组合。一些实施方案还包括下列步骤：viiib)使式11的化合物与式15的化合物的酸盐在溶剂和碱的存在下反应，生成式2的化合物ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，步骤viiib)的碱是无机碱，其选自磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂包括水。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂还包括醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约70℃－约120℃(例如约80℃－约100℃)的温度下进行。本发明还提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；该方法包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。在一些实施方案中，步骤iva)的有机溶剂是非质子溶剂。例如，步骤iva)的非质子溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，步骤iva)的反应在约-5℃至约30℃(例如约0℃－约10℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤va)的反应在氢化钠的存在下进行。在一些实施方案中，步骤va)的反应在约0℃－约30℃(例如约5℃－约25℃或约10℃－约20℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤vi)的强锂碱是正丁基锂。在一些实施方案中，步骤vi)的反应在约-100℃至约-70℃(例如约-90℃至约-80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤vii)的有机溶剂是卤代烃。例如，步骤vii)的卤代烃是二氯甲烷或二氯乙烷。在一些实施方案中，步骤vii)中的酯化反应在约0℃－约60℃(例如约10℃－约40℃或约20℃－约30℃)的温度下进行。在一些实施方案中，式5的化合物选自1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)或5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5b)。在一些实施方案中，式6的化合物选自3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)或3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6b)；式7的化合物选自3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)或3-溴-5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)；式8的化合物选自1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)或5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)；式1的化合物选自3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)或5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)。本发明还提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；该方法包括下列步骤：ivb)使式5的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式9的化合物：vb)使式9的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。在一些实施方案中，步骤ivb)的反应在氢化钠的存在下进行。在一些实施方案中，步骤vi)的强锂碱是正丁基锂。在一些实施方案中，步骤vi)的反应在约-100℃至约-70℃(例如约-90℃至约-80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤vii)的有机溶剂是卤代烃，例如本文所述任意那些卤代烃类。在一些实施方案中，步骤vii)的酯化反应在约0℃－约60℃(例如约10℃－约40℃或约20℃－约30℃)的温度下进行。在一些实施方案中，式9的化合物选自1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9a)或5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9b)；式7的化合物选自3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)或3-溴-5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)；式8的化合物选自1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)或5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)；式1的化合物选自3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)或5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)。本发明还提供了式2的化合物的制备方法：其中R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；该方法包括下列步骤：viiia)使式10的化合物，其中R8是-C1-4烷基，与式11的化合物：在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成包含式12的化合物和式13的化合物的混合物：一些实施方案还包括下列步骤：ixa)使式12的化合物和式13的化合物在无机酸的存在下脱保护，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物：xa)使包含式2的化合物和式14的化合物的混合物与HCl在有机溶剂的存在下反应，生成式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐；和xia)使包含式2的化合物和式14的化合物的HCl盐的混合物重结晶，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，式10的化合物选自(R)-2-氨基-2-甲基丁酸叔丁酯(10a)或2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯(10b)；式11的化合物选自2,4-二氯嘧啶(11a)或2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)；式12的化合物选自(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(12a)或2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(12b)；式13的化合物选自(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(13a)或2-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(13b)。在一些实施方案中，式14的化合物选自(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸(14a)或2-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙酸(14b)；式2的化合物选自(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)或2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(2b)。本发明还提供了式2的化合物的制备方法，其中R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；该方法包括下列步骤：viiib)使式11的化合物与式15的化合物的酸盐在溶剂和碱的存在下反应，生成式2的化合物ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，式15的化合物的酸盐是式15的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，步骤viiib)的碱是无机碱，其选自磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂包括水。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂还包括醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约70℃－约120℃(例如约80℃－约100℃)的温度下进行。在一些实施方案中，式11的化合物选自2,4-二氯嘧啶(11a)或2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)；式15的化合物选自D-异缬氨酸(15a)或2-氨基-2-甲基丙酸(15b)；式2的化合物选自(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)或2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(2b)。在一些实施方案中，式I的化合物是：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)或2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(Ib)。本发明还提供了式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺或其药学上可接受的盐的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)与(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)的盐酸盐在水、有机溶剂、无机碱和钯催化剂的存在下反应，生成式Ia的(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸。一些实施方案还包括下列步骤：使2,4-二氯嘧啶(11a)和D-异缬氨酸(15a)反应，生成(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)的盐酸盐本发明还提供了式Ib的2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺或其药学上可接受的盐的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)与2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(2b)的盐酸盐在水、有机溶剂、无机碱和钯催化剂的存在下反应，生成式Ib的2-(2-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸。一些实施方案还包括下列步骤：使2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)和2-氨基-2-甲基丙酸(15b)反应，生成2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(2b)的盐酸盐本发明还提供了用作本发明方法中的中间体的化合物。本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固体形式，命名为形式E。在一些实施方案中，固体形式E的特征在于在X-射线粉末衍射图案中的一个或多个峰，所述一个或多个峰对应于以7.1±0.2、8.2±0.2，23.9±0.2和24.8±0.2度测定的2-θ值。本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固体形式，命名为形式B。在一些实施方案中，固体形式B的特征在于在X-射线粉末衍射图案中的一个或多个峰，所述一个或多个峰对应于以9.2±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2和32.0±0.2度测定的2-θ值。在其他实施方案中，固体形式B的特征还在于在X-射线粉末衍射图案中的一个或多个峰，所述一个或多个峰对应于以21.4±0.2、30.1±0.2、29.9±0.2和26.1±0.2度测定的2-θ值。本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)的固体形式，命名为形式A。在一些实施方案中，固体形式A的特征在于在X-射线粉末衍射图案中的一个或多个峰，所述一个或多个峰对应于以23.7±0.2、11.3±0.2、19.3±0.2和15.4±0.2度测定的2-θ值。在其他实施方案中，固体形式A的特征还在于在X-射线粉末衍射图案中的一个或多个峰，所述一个或多个峰对应于以28.9±0.2和21.5±0.2度测定的2-θ值。附图简述图1是化合物(4a)的形式E的XRPD图案。图2是化合物(4a)的形式B的XRPD图案。图3是根据方法(H)的化合物(4a)的形式B的固态1HNMR光谱。图4是化合物(4a)的形式B的DSC热分析图。图5是化合物(4a)的形式B的热重量分析描图。图6是化合物(Ia)的形式A的XRPD图案。图7是化合物(Ia)的形式A的DSC热分析图。发明详述本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中：R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；且R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：i)使式1的化合物与式2的化合物的盐酸(HCl)盐在水、有机溶剂、碱和过渡金属(例如Pd)催化剂的存在下反应，生成式I的化合物。除非另有指示，否则本文所用的下列定义应适用。I.定义出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照元素周期表，CAS版、HandbookofChemistryandPhysics，第75版进行。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999和“March'sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编辑，JohnWiley&Sons，NewYork：2001中，其全部内容通过引用并入本文。如本文所述，本发明的化合物可以如上文一般性描述的那样，或者例如对本发明具体的类、小类和具体化合物所例举的那样，任选地被一个或多个取代基取代。本文所用的术语“羟基”是指-OH部分。本文所用的术语“脂族基团”包括术语烷基、烯基、炔基，其各自任选地如下所举出地被取代。本文所用的“烷基基团”是指包含1－12个(例如1－8个、1－6个或1－4个)碳原子的饱和的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代(即任选地被取代)，所述取代基例如是卤素、二氧磷基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环族基团氨基或杂脂环族基团氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族基团氧基、杂脂环族基团氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环族基团)烷基或卤素烷基，但不限于此。本文所用的“烯基”基团是指包含2－8个(例如2－12个、2－6个或2－4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。类似于烷基，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括、但不限于烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是卤素、二氧磷基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环族基团氨基、杂脂环族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、脂环族基团-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族基团氧基、杂脂环族基团氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环族基团)烯基或卤素烯基，但不限于此。本文所用的“炔基”基团是指包含2－8个(例如2－12个、2－6个或2－4个)碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括、但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素，羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如脂族基团硫烷基或脂环族基团硫烷基]、亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基或脂环族基团亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-，脂族基团氨基-SO2-或脂环族基团-SO2-]、酰氨基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基、酰基[例如(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、磺酰基、氧代，羧基、氨基甲酰基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。本文所用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。这些术语在单独使用或与另一个基团结合时指酰氨基，例如当在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，当在内部使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂族基团、脂环族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环族基团)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。本文所用的“氨基”基团是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地是氢、脂族基团、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团,(杂脂环族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或杂芳脂族基团)羰基，其各自如本文所定义且任选地被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是端基(例如烷基羰基氨基)时，它表示为-NRX-，其中RX具有与上述所定义的相同的含义。本文所用的“芳基”基团在单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中的较大部分的组成部分时是指单环(例如苯基)；双环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系，其中单环环系是芳族的或双环或三环环系中的至少一个环是芳族的。双环和三环基团包括苯并稠合的2－3元碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环族基团；(脂环族基团)脂族基团；杂脂环族基团；(杂脂环族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族基团)氧基；(杂脂环族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合双环和三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(脂环族基团)羰基；((脂环族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环族基团)羰基；((杂脂环族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或脂环族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可以未被取代。取代的芳基的非限制性实例包括卤素芳基[例如一-、二-(例如对,间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤素-间-氨基芳基；和(间-(杂脂环族基团)-邻-(烷基))芳基。本文所用的“芳脂族基团”例如“芳烷基”基团是指被芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“芳基”如本文所定义。芳脂族基团的实例例如芳烷基是苄基。本文所用的“芳烷基”基团是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”如上述所定义。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是脂族基团[例如烷基、烯基或炔基、包括羧基烷基、羟基烷基或卤素烷基，例如三氟甲基]、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素，羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。本文所用的“双环环系”包括形成两个环的6－12(例如8－12或9、10或11)元结构，其中所述两个环具有共有的至少一个原子(例如共有2个原子)。双环环系包括双脂环族基团(例如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。本文所用的“脂环族基团”包括“环烷基”和“环烯基”，其各自任选地如下文举出地被取代。本文所用的“环烷基”是指3－10个(例如5－10个)碳原子的饱和碳环单环-或双环(稠合或桥连)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文所用的“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3－10个(例如4－8个)碳原子的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是二氧磷基、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、杂脂环族基团,(杂脂环族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环族基团)羰基氨基、((脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环族基团)羰基氨基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、氰基、卤素，羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫烷基[例如烷基-S-]、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺，氧代或氨基甲酰基.本文所用的术语“杂脂环族基团”包括杂环烷基和杂环烯基，其各自任选地如下文所举出地被取代。本文所用的“杂环烷基”基团是指3－10元单环-或双环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单环-或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-硫戊环基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基(oxazolidyl)、异噁唑烷基(isoxazolidyl)、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢嘧啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合成结构，例如四氢异喹啉，其可以被分类为杂芳基。本文所用的“杂环烯基”基团是指单环-或双环(例如5-至10-元单环-或双环)非芳族环结构，其具有一个或多个双键，且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和双环杂脂环族基团根据标准化学命名法编号。杂环烷基或杂环烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是二氧磷基、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、杂脂环族基团。(杂脂环族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环族基团)羰基氨基、((脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环族基团)羰基氨基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如烷基硫烷基]、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。本文所用的“杂芳基”是指具有4－15个环原子的单环、双环或三环环系，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)且其中单环环系是芳族的或双环或单环环系上的至少一个环是芳族的。杂芳基包括具有2－3个环的苯并稠合的环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4－8元杂脂环族部分苯并稠合(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三唑基，但不限于此。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。双环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基，但不限于此。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环族基团；(脂环族基团)脂族基团；杂脂环族基团；(杂脂环族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族基团)氧基；(杂脂环族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基团羰基；(脂环族基团)羰基；((脂环族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环族基团)羰基；((杂脂环族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基]；硫烷基[例如脂族基团硫烷基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以未被取代。取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤素)杂芳基[例如一-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂脂环族基团)杂芳基；(脂环族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基；或(卤素烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。本文所用的“杂芳脂族基团”(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”如上述所定义。本文所用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”如上述所定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤素烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素，羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。本文所用的“环状部分”和“环状基团”是指单环、双环和三环环系，包括脂环族基团、杂脂环族基团、芳基或杂芳基，其各自如上述所定义。本文所用的“桥连双环环系”是指双环杂环脂族环系或双环脂环族环系，其中所述环是桥连的。桥连双环环系的实例包括、但不限于金刚烷基、降莰烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连双环环系可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤素烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。本文所用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称作“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”如上述所定义。乙酰基或新戊酰基是酰基的实例。本文所用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地如上述所定义地被取代。本文所用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”如上述所定义。本文所用的“氨基甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上述所定义且RZ可以是脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。本文所用的“羧基”基团在用作端基时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作内部基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。本文所用的“卤代脂族基团”是指被1－3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。本文所用的“巯基”是指-SH。本文所用的“磺基”基团在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在内部使用时是指-S(O)3-。本文所用的“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ且在内部使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述所定义。本文所用的“氨磺酰基”基团是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY和RZ如上述所定义。本文所用的“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在内部使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上述所定义。本文所用的“硫烷基”基团在末端使用时是指-S-RX-且在内部使用时是指-S-，其中RX如上述所定义。典型的硫烷基包括包括脂族基团-S-、脂环族基团-S-、芳基-S-等。本文所用的“亚磺酰基”基团在末端使用时是指-S(O)-RX且在内部使用时是指-S(O)-，其中RX如上述所定义。典型的亚磺酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。本文所用的“磺酰基”基团在末端使用时是指-S(O)2-RX且在内部使用时是指-S(O)2-，其中RX如上述所定义。典型的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族基团(脂族基团))-S(O)2-、脂环族基团-S(O)2-、杂脂环族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。本文所用的“磺酰基”基团当在末端使用时是指-O-S(O)-RX或-S(O)-O-RX，且当在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述所定义。本文所用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。本文所用的在术语羧基单独使用或与另一个基团联用时包括的“烷氧基羰基”是指这样的基团，例如烷基-O-C(O)-。本文所用的“烷氧基烷基”是指烷基，例如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述所定义。本文所用的“羰基”是指-C(O)-。本文所用的“氧代”是指＝O。本文所用的术语“二氧磷基”是指亚膦酸酯类和膦酸酯类。亚膦酸酯类和膦酸酯类的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基团、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基芳基、杂芳基、脂环族基团或氨基。本文所用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。本文所用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。本文所用的“脲”基团当在末端上使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且“硫脲”基团是指结构-NRX-CS-NRYRZ，而当在内部使用时，是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述所定义。本文所用的“胍”基团是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY如上述所定义。本文所用的术语“脒”基团是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述所定义。一般而言，术语“邻位”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。一般而言，术语“孪位”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。术语“末端”和“内部”是指取代基内的基团位置，当基团出现在取代基末端而不进一步键合化学结构的其余部分时，基团位于末端。羧基烷基即RXO(O)C-烷基是末端使用的羧基的实例。当基团出现在化学结构的取代基中部时，基团位于内部。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是内部使用的羧基的实例。本文所用的“脂族链”是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地是氢或脂族基团；然而，Q应在至少一种情况中是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上述所定义。一般而言，术语“取代的”无论是在术语“任选地”之前，还是不在其前，都是指指定结构上的氢原子被具体取代基替代。具体取代基如上述定义中和下文化合物描述及其实施例中所定义。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各自可取代的位置上具有取代基且当在任意指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，在每一位置上的取代基可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基可以与另一个环例如环烷基结合成螺-双环环系，例如两个环共有一个公共原子。如果本领域技术人员认可，则本发明关注的取代基组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。本文所用的术语“稳定的或化学上可行的”是指当受到允许其生产、检测，优选回收、纯化的条件和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不发生改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指当在没有水分或其他化学反应性条件的存在下，在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上不改变的化合物。本文所用的“有效量”定义为对治疗患者提供治疗作用所需的用量且典型地基于患者年龄、表面积、体重和病情。动物和人的剂量相互关系(基于毫克/平方米表面积)由Freireich等人在CancerChemother.Rep.，50：219(1966)中描述。体表面积近似地根据患者身高和体重确定。例如，参见ScientificTables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。本文所用的“患者”是指哺乳动物，包括人。化学结构和命名法来源于ChemDraw，11.0.1版，Cambridge，MA。注意描述符“第一”、“第二”、“第三”等的应用是用于区分单独的要素(例如溶剂、反应步骤、方法、试剂等)且可以指所述要素的相对次序或相对排序。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。本文所用的术语“保护基”是指通过化学修饰官能团引入分子的部分或官能团，以便在随后的化学反应中得到化学选择性。标准的保护基提供在Wuts和Greene：“Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”第4版，Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.，Wiley-Interscience，NewYork：2006中，将该文献引入本文参考。氮保护基的实例包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，例如被保护或未被保护的D,L或D，L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基，例如苯磺酰基、对-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基团，例如苄基氧基羰基、对-氯苄基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、对-溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(对-联二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等，芳基烷基例如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基等和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基是苯磺酰氯、对-甲苯磺酰基等，包括、但不限于甲苯磺酰基。除非另有说明，本文所描绘的结构也意指包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构体混合物、非对映异构体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另有说明，本文所描绘的结构也意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换或者碳被富含13C或14C的碳置换以外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。这类化合物可用作例如分析工具、生物学试验中的探针，或具有改良的治疗学特性的JAK抑制剂。本文所用的术语“溶剂”还包括溶剂混合物。II.合成方法本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中：R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；且R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：i)使式1的化合物与式2的化合物或式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、碱和过渡金属(例如Pd)催化剂的存在下反应，生成式I的化合物。本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中：R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；且R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：i)使式1的化合物与式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3的化合物ii)使式3的化合物脱保护，生成式4的化合物，iii)使式4的化合物与HNR6R7在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式I的化合物。本发明提供了式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)和(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺。本发明还提供了式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)与(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属(例如Pd)催化剂的存在下反应，生成式3a的(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸ii)使式3a的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4a的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸iii)使式4a的化合物与2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ia的化合物。本发明提供了式Ib的2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)与2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸盐酸盐(2b)，在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式Ib的2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺。本发明还提供了式Ib的2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：i)使5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)与2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸盐酸盐(2b)在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应或偶合，生成式3b的2-(2-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸，ii)使式3b的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4b的2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸iii)使式4b的化合物与2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ib的化合物。A.步骤i)在一些实施方案中，上述步骤i)的有机溶剂是非质子溶剂。例如，步骤i)的非质子溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚或其任意组合。在其他实例中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，步骤i)的有机溶剂是质子溶剂。例如，质子溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇或其任意组合。在其他实例中，质子溶剂包括乙醇、异丙醇或其任意组合。例如，质子溶剂包括异丙醇。在一些实施方案中，步骤i)的碱是无机碱。无机碱的实例包括磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠或磷酸氢二钠。在一些实施方案中，所述无机碱是磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠或磷酸氢二钠。在其他实施方案中，所述无机碱是磷酸三钾。无机碱的其他实例包括碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的过渡金属催化剂是钯催化剂。钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其任意组合。在一些实施方案中，基于钯的催化剂是乙酸钯(II)。钯催化剂的其他实例包括或其任意组合。在一些实施方案中，钯催化剂在原位形成。在一些实施方案中，步骤i)的水、有机溶剂和无机碱合并以构成双相混合物。在其他实施方案中，在步骤i)中，如果钯催化剂在原位形成，则该混合物还包含膦配体。膦配体的实例包括三芳基膦配体或三烷基膦配体。在一些实施方案中，所述膦配体是三芳基膦配体。例如，三芳基膦配体是三苯膦。在一些实施方案中，步骤i)还包括在进行1小时以上反应期限(例如约2小时或以上或约5小时)后添加催化剂(例如如上所述钯催化剂)和式1的化合物。在一些实施方案中，步骤i)还包括在反应完成约86％后添加催化剂(例如如上所述钯催化剂)和式1的化合物。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约50℃－约110℃的温度下进行。例如，步骤i)的反应在约60℃－约95℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约70℃－约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤i)使用搅拌进行。例如，该反应在包含搅拌反应混合物的搅拌棒的容器中进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内完成。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约5小时期限内完成约86％。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约17小时期限内完成约99％。B.步骤ii)在一些实施方案中，步骤ii)包括在碱的存在下使式3的化合物脱保护。在一些实例中，所述碱包括无机碱，例如碱金属氢氧化物。碱金属氢氧化物的实例包括NaOH、KOH或其任意组合。在其他实施方案中，步骤ii)包括在KOH的存在下使式3的化合物脱保护。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物碱具有约2N－约6N的浓度。在其他实施方案中，碱金属氢氧化物碱具有约4N的浓度。例如，在一些实施方案中，氢氧化钾的浓度为约3N－约5N。在其他实施方案中，氢氧化钾的浓度为约4N。在一些实施方案中，步骤ii)中的脱保护反应在约60℃－约110℃温度下进行。另外，步骤ii)中的脱保护反应在约65℃－约95℃温度下进行。在其他实例中，步骤ii)中的脱保护反应在约70℃－约80℃的温度下进行。C.步骤iii)在一些实施方案中，步骤iii)的偶合试剂是丙基膦酸酐。在一些实施方案中，步骤iii)的有机溶剂包括卤代烃、烷基取代的四氢呋喃或其任意组合。例如，所述有机溶剂包括烷基取代的四氢呋喃，所述烷基取代的四氢呋喃包括2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在一些实施方案中，步骤iii)的有机溶剂是卤代烃。卤代烃的实例包括二氯甲烷或二氯乙烷。在一些实施方案中，所述卤代烃是二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤iii)的反应在碱的存在下进行。在一些实例中，所述碱是有机碱。在一些实施方案中，上述步骤iii)的有机碱是叔胺。例如，步骤iii)中的有机碱是N,N-二异丙基乙胺、三甲胺或其任意组合。在一些实施方案中，步骤iii)的反应在约40℃或更低的温度下进行。例如，步骤iii)的反应在约35℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤iii)的反应在约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤iii)中的HNR6R7是CF3(CH2)2NH2或CF3CH2NH2。在其他实施方案中，步骤iii)中的HNR6R7是CH3(CH2)2NH2或CH3CH2NH2。在其他实施方案中，步骤iii)中的HNR6R7是CF3CH2NH2或CH3CH2NH2。在另外的实施方案中，步骤iii)中的HNR6R7是CF3CH2NH2。在一些实施方案中，该方法还包括纯化式4的化合物的另外的步骤。例如，在步骤ii)后和步骤iii)前，步骤iiia)包括使式4的化合物结晶。在一些实施方案中，重复步骤iiia)。在一些实施方案中，步骤iiia)中的结晶在碱性条件下进行。在其他实施方案中，步骤iiia)中的结晶在酸性条件下进行。在其他实施方案中，结晶在碱性条件下进行，随后的结晶在酸性条件下进行，或反之亦然。在一些实施方案中，该方法还包括在步骤ii)后和步骤iii)前的另外的步骤：iiia)添加有机溶剂，使用浓HCl将混合物的pH调节至<1.0；和iiid)干燥固体。在一些实施方案中，该方法还包括在步骤ii)后和步骤iii)前的另外的步骤：iiia)添加有机溶剂，使用浓HCl将混合物的pH调节至<1.0；iiib)添加活性炭和过滤；iiic)重复步骤iiib)两次；和iiid)干燥固体。在一些实施方案中，步骤iiia)中的有机溶剂是乙酸异丙酯。D.另外的步骤一些实施方案还包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。一些可选的实施方案还包括下列步骤：ivb)使式5的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式9的化合物：vb)使式9的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。本发明还提供了式1的化合物的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；该方法包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴(Br2)在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物在有机溶剂中与N-保护基(例如对-甲苯磺酰氯)反应，生成式7的化合物，其中PG是保护基(例如Ts)：特别地，使式6的化合物在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物在有机溶剂中与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：iv)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物：本发明提供了式1a的化合物的制备方法：该方法包括下列步骤：iva)使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)与溴(Br2)在有机溶剂中反应，生成3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)va)使3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)vi)使3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)在有机溶剂中与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下反应，生成1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)，生成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)。本发明提供了式1b的化合物的制备方法：该方法包括下列步骤：iva)使5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5b)与溴(Br2)在有机溶剂中反应，生成5-氯-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6b)va)使5-氯-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6b)在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)vi)使5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)在有机溶剂中与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下反应，生成5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)，生成5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)。在一些实施方案中，步骤iva)中的有机溶剂是非质子溶剂。例如，所述非质子溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，步骤iva)中的反应在约-5℃至约30℃的温度下进行。在其他实施方案中，该反应在约0℃－约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，上述步骤va)中的有机溶剂是非质子溶剂。在其他实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，步骤va)在氢化钠的存在下进行。在一些实施方案中，步骤va)中的反应在约0℃－约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，该反应在约5℃－约25℃的温度下进行。在其他实施方案中，该反应在约10℃－约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤vi)中的强锂碱是正丁基锂。在一些实施方案中，步骤vi)中的反应在约-100℃至约-70℃的温度下进行。在其他实施方案中，该反应在约-90℃至约-80℃的温度下进行。在一些实施方案中，上述步骤vii)中的有机溶剂是卤代烃。卤代烃类的实例包括二氯甲烷或二氯乙烷。在一些实施方案中，所述卤代烃是二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤vii)中的酯化反应在约0℃－约60℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤vii)中的酯化反应在约10℃－约40℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤vii)中的酯化反应在约20℃－约30℃的温度下进行。一些实施方案还包括下列步骤：viiia)使式10的化合物，其中R8是-C1-4烷基(例如叔丁基)，与式11的化合物在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成式12的化合物和式13的化合物的混合物：一些实施方案还包括下列步骤：ixa)使式12的化合物和式13的化合物在无机酸的存在下脱保护，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物：xa)使包含式2的化合物和式14的化合物的混合物与HCl在有机溶剂的存在下反应，生成式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐；和xia)使式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐的混合物重结晶，生成式2的化合物的盐酸盐。一些可选的实施方案还包括下列步骤：viiib)使式11的化合物与式15的化合物的酸盐在溶剂和碱的存在下反应，生成式2的化合物ixb)使式2的化合物与酸(例如HCl)反应，生成式2的化合物的酸盐(例如盐酸盐)。在一些实施方案中，步骤viiib)的碱是无机碱，其选自磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂包括水。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂还包括醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约70℃－约120℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约80℃－约100℃的温度下进行。本发明还提供了式2的化合物的HCl盐的制备方法：其中R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；该方法包括：viiia)使式10的化合物，其中R8是-C1-4烷基(例如叔丁基)，与式11的化合物在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成包含式12的化合物和式13的化合物的混合物：ixa)使式12的化合物和式13的化合物在无机酸的存在下脱保护，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物：xa)使包含式2的化合物和式14的化合物的混合物与HCl在有机溶剂的存在下反应，生成式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐；和xia)使式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐的混合物重结晶，生成式2的化合物的盐酸盐。本发明还提供了式2的化合物的HCl盐的制备方法：其中R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；该方法包括：viiib)使式11的化合物与式15的化合物在偶合条件下反应，生成式2的化合物：ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，式11的化合物与式15的化合物在碱和有机溶剂的存下反应。在其他实施方案中，所述碱包括碱土金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物。例如，所述碱包括碳酸钾。在其他实施方案中，所述溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或其任意组合)。在一些实施方案中，式2的化合物的HCl盐是式2a的化合物：式11的化合物是2,4-二氯嘧啶(11a)，式15的化合物是D-异缬氨酸(15a)。在一些实施方案中，式2的化合物的HCl盐是式2b的化合物：式11的化合物是2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)，式15的化合物是2-氨基-2-甲基丙酸(15b)。本发明提供了式2a的化合物的制备方法：该方法包括下列步骤：xii)使式(16)的化合物与2,4-二氯嘧啶(11a)在无机酸和有机溶剂的存在下反应，生成包含式(2a)的化合物和式(14a)的化合物的混合物；和xiii)使包含式(2a)的化合物和式(14a)的化合物的混合物从有机溶剂中重结晶，生成式(2a)的化合物。本发明提供了式2b的化合物的制备方法：该方法包括下列步骤：xii)使式(17)的化合物与5-氟-2,4-二氯嘧啶(11b)在无机酸和有机溶剂的存在下反应，生成式(2b)的化合物和式(14b)的化合物；和xiii)使包含式(2b)的化合物和式(14b)的化合物的混合物从有机溶剂中重结晶，生成式(2b)的化合物。在一些实施方案中，上述步骤xii)中的有机溶剂是二噁烷。在一些实施方案中，步骤xii)中的无机酸是盐酸(HCl)。在一些实施方案中，步骤xii)中的反应进行约6－约24小时。在一些实施方案中，步骤xiii)中的有机溶剂是乙酸乙酯与乙酸异丙酯的混合物。在一些实施方案中，式2、式2a和式2b的化合物还可以是非HCl盐的另一种盐形式，包括、但不限于HBr盐或硫酸盐。在其他实施方案中，式2、式2a和式2b的化合物还可以是非盐形式的游离羧酸形式。本发明提供了式2a的化合物的制备方法：该方法包括：使2,4-二氯嘧啶(11a)与D-异缬氨酸(15a)在偶合条件下反应，生成式(2a)的化合物。在一些实施方案中，使式11a的化合物与式15a的化合物在碱和有机溶剂的存在下反应。在其他实施方案中，所述碱包括碱土金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物。例如，所述碱包括碳酸钾。在其他实施方案中，所述溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或其任意组合)。本发明提供了式2b的化合物的制备方法：该方法包括：使2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)与2-氨基-2-甲基丙酸(15b)在偶合条件下反应，得到式(2b)的化合物。在一些实施方案中，使式11b的化合物与式15b的化合物在碱和有机溶剂的存在下反应。在其他实施方案中，所述碱包括碱土金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物。例如，所述碱包括碳酸钾。在其他实施方案中，所述溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或其任意组合)。在上述方法的一些实施方案中，式I的化合物为：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)；式1的化合物为：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)；式2的化合物的HCl盐为：(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)；式3的化合物为：(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a)；式4的化合物为：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)；和HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)。在一些实施方案中，式11的化合物是2,4-二氯嘧啶(11a)和式15的化合物是D-异缬氨酸(15a)。在上述方法的其他实施方案中，式I为：2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(Ib)；式1的化合物为：5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)；式2的化合物的HCl盐为：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸盐酸盐(2b)；式3的化合物为：2-(2-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(3b)；式4的化合物为：2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(4b)；和HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)。在一些实施方案中，式11的化合物是2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)，式15的化合物是2-氨基-2-甲基丙酸(15b)。在一些实施方案中，本发明提供了式I、Ia或Ib的化合物的药学上可接受的盐的生产方法，该方法还包括制备式I、Ia或Ib的化合物的盐的步骤。本发明还提供了式I的化合物的制备方法：其中：R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是-C1-2烷基；或R3和R4一起形成任选地被1－5次出现的R5取代的3－7元碳环或杂环饱和环；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；和R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴(Br2)在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物在有机溶剂中与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物：viiic)使式10的化合物，其中R8是C1-4烷基，与无机碱反应，生成式10的化合物的盐：ixc)使式10的化合物的盐与式11的化合物在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成式12和13的化合物的混合物：ixa)用无机酸在有机溶剂中使式12的化合物和式13的化合物脱保护，生成包含化合物2和14的混合物：xia)使包含式2和14的化合物的混合物从有机溶剂中重结晶，生成式2的化合物；i)使式1的化合物和式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3的化合物，ii)使式3的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4的化合物iii)使式4的化合物与HNR6R7在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式I的化合物。本发明还提供了式I的化合物的制备方法：其中：R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是-C1-2烷基；或R3和R4一起形成任选地被1－5次出现的R5取代的3－7元碳环或杂环饱和环；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；且R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：ivb)使式5的化合物与对-甲苯磺酰氯在有机溶剂的存在下反应，生成式9的化合物：vb)使式9的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物viiib)使式11的化合物与式15的化合物在偶合条件下反应，生成式2的化合物：ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐；i)使式1的化合物和式2的化合物的HCl盐在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3的化合物，ii)使式3的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4的化合物iii)使式4的化合物与HNR6R7在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式I的化合物。在一些实施方案中，步骤i)中的有机溶剂是非质子溶剂。在其他实施方案中，步骤i)的非质子溶剂是乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，步骤i)中的有机溶剂是质子溶剂。在其他实施方案中，步骤i)的质子溶剂是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，步骤i)中的碱是无机碱。在其他实施方案中，步骤i)的无机碱是磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠或磷酸氢二钠。在其他实施方案中，步骤i)的无机碱是碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)中的过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是乙酸钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂选自或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的反应在膦配体的存在下进行。在一些实施方案中，所述膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。在一些实施方案中，所述三芳基膦配体是三苯膦。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约50℃－约110℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约60℃－约95℃的温度下进行。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约70℃－约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤i)使用搅拌进行。例如，该反应在包含搅拌反应混合物的搅拌棒的容器中进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内进行。在一些实施方案中，该反应在约5小时内完成约86％。在其他实施方案中，该反应在约17小时内完成约99％。本发明提供了式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：iva)使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)与溴(Br2)在有机溶剂的存在下反应，生成3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)va)使3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)vi)使3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下在有机溶剂中反应，生成1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)，生成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)：viiib)使2,4-二氯嘧啶(11a)与D-异缬氨酸(15a)的盐酸盐在偶合条件下反应，生成式2a的化合物ixb)使式2a的化合物与HCl反应，生成式2a化合物的盐酸盐；i)使式1a的化合物与式2a的化合物在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3a的化合物，ii)使式3a的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4a的化合物iii)使式4a的化合物与2,2,2-三氟乙胺在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ia的化合物。本发明提供了式Ia的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：ivb)使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)与对-甲苯磺酰氯在有机溶剂的存在下反应，生成1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9a)vb)使1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9a)在有机溶剂中与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)vi)使3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下在有机溶剂中反应，生成1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)，生成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)：viiib)使2,4-二氯嘧啶(11a)的D-异缬氨酸(15a)盐酸盐在偶合条件下反应，生成式2a的化合物ixb)使式2a的化合物与HCl反应，生成式2a的化合物的盐酸盐；i)使式1a的化合物与式2a的化合物在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3a的化合物，ii)使式3a的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4a的化合物iii)使式4a的化合物与2,2,2-三氟乙胺在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ia的化合物。本发明提供了式Ib的(2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：iva)使5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5b)与溴(Br2)在有机溶剂中反应，生成5-氯-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6b)va)使5-氯-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6b)在有机溶剂中与对-甲苯磺酰氯反应，生成5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)vi)使5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下在有机溶剂中反应，生成5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)，生成5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)：viiib)使2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)与2-氨基-2-甲基丙酸(15b)在偶合条件下反应，生成(2b)ixb)使式2b的化合物与HCl反应，生成式2b的化合物的盐酸盐；i)使的式(2b)化合物与式(1b)的化合物在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3b的化合物，ii)使式3b的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4b的化合物iii)使式4b的化合物与CF3(CH2)NH2在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ib的化合物。本发明提供了式Ib的(2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺的制备方法：该方法包括下列步骤：ivb)使5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5b)与对-甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应，生成5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9b)vb)使5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9b)在有机溶剂中与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)vi)使5-氯-3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7b)与硼酸三异丙酯在强锂碱的存在下在有机溶剂中反应，生成5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8b)，生成5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)：viiib)使2,4-二氯-5-氟嘧啶(11b)与2-氨基-2-甲基丙酸(15b)在偶合条件下反应，生成(2b)ixb)使式2b的化合物与HCl反应，生成式2b的化合物的盐酸盐；i)使式(2b)的化合物与式(1b)的化合物在水、有机溶剂、无机碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式3b的化合物，ii)使式3b的化合物在碱性条件下脱保护，生成式4b的化合物iii)使式4b的化合物与CF3(CH2)NH2在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式Ib的化合物。在上述方法的一些实施方案中，式I的化合物为：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)；式1为：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)；式2的HCl盐为：(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)；式3为：(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a)；式4为：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)；和HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)。在上述方法的其他实施方案中，式I的化合物为：2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(Ib)；式1为：5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1b)；式2的HCl盐为：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸盐酸盐(2b)；式3为：2-(2-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(3b)；式4为：2-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙酸(4b)；和HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺(CF3CH2NH2)。在一些实施方案中，步骤i)中的有机溶剂是非质子溶剂。在其他实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮或甲基叔丁基醚。在其他实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，步骤i)中的有机溶剂是质子溶剂。在其他实施方案中，质子溶剂是乙醇、甲醇或异丙醇。在其他实施方案中，质子溶剂是乙醇或异丙醇。在一些实施方案中，步骤i)中的碱是无机碱。在其他实施方案中，所述无机碱是磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠或磷酸氢二钠。在其他实施方案中，所述无机碱是磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠或磷酸氢二钠。在其他实施方案中，所述无机碱是磷酸三钾。在一些实施方案中，步骤i)中的过渡金属催化剂是基于钯的催化剂。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其他实施方案中，基于钯的催化剂是乙酸钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂选自或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的反应在膦配体的存在下进行。在其他实施方案中，所述膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。在其他实施方案中，所述膦配体三芳基膦配体是三苯膦。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约50℃－约110℃下进行。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约60℃－约95℃下进行。在其他实施方案中，步骤i)的反应在约70℃－约80℃下进行。在一些实施方案中，步骤i)使用搅拌进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内进行。在一些实施方案中，该反应在约5小时内完成约86％。在其他实施方案中，该反应在约17小时内完成约99％。在一些实施方案中，在步骤iii)中存在碱金属氢氧化物碱。在其他实施方案中，所述碱金属氢氧化物碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。在其他实施方案中，所述碱金属氢氧化物碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物碱为约2N－约4N。在其他实施方案中，所述碱金属氢氧化物碱为约4N。在一些实施方案中，氢氧化钾的浓度为约2N－约4N。在其他实施方案中，氢氧化钾的浓度为约4N。在一些实施方案中，步骤iii)中的脱保护反应在约60℃－约110℃下进行。在其他实施方案中，脱保护反应在约65℃－约95℃下进行。在其他实施方案中，脱保护反应在约70℃－约80℃下进行。在其他实施方案中，步骤iii)的偶合试剂是丙基膦酸酐。在一些实施方案中，步骤iii)的有机溶剂是卤代烃或烷基-取代的THF(例如2-MeTHF)。在其他实施方案中，所述卤代烃是二氯甲烷或二氯乙烷。在一些实施方案中，步骤i)包括在反应进行约5小时后添加催化剂和式1的化合物的另外的步骤。在一些实施方案中，步骤i)包括在反应完成约86％后添加催化剂和式1的化合物的另外的步骤。在一些实施方案中，式2、式2a和式2b的化合物还可以是非HCl盐的另一种盐形式，包括、但不限于HBr盐或硫酸盐。在其他实施方案中，式2、式2a和式2b的化合物还可以是非盐形式的游离羧酸形式。在其他实施方案中，在任意式I、2、3或4的化合物中，R3和R4一起形成环，其选自：其中所述环上的一个或多个碳原子任选且独立地被N、O或S替代。在另一个实施方案中，在任意式I、2、3或4的化合物中，R3和R4是：在另一个实施方案中，R3和R4是：在另一个实施方案中，R3和R4是：在另一个实施方案中，R3和R4是：III.方法和中间体下列定义描述本文所用的术语和缩写：Ac乙酰基Bu丁基Et乙基Ph苯基Me甲基THF四氢呋喃DCM二氯甲烷CH2Cl2二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯CH3CN乙腈EtOH乙醇MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAN,N-二甲基乙酰胺DMSO二甲亚砜HOAc乙酸TFA三氟乙酸Et3N三乙胺DIPEA二异丙基乙胺DIEA二异丙基乙胺K2CO3碳酸二钾Na2CO3碳酸二钠NaOH氢氧化钠K3PO4磷酸三钾HPLC高效液相色谱法Hr或h小时atm大气压rt或RT室温HCl盐酸HBr氢溴酸H2O水NaOAc乙酸钠H2SO4硫酸N2氮气H2氢气Br2溴n-BuLi正丁基锂Pd(OAc)2乙酸钯(II)PPh3三苯膦rpm每分钟转数Equiv.当量Ts对甲苯磺酰基IPA异丙醇本文所用的其他缩写、符号和规定与同期科学文献中所用的那些一致。例如，参见JanetS.Dodd，ed.，TheACSStyleGuide：AManualforAuthorsandEditors，第2版，Washington，D.C.：AmericanChemicalSociety，1997，将该文献完整地引入本文参考。在一个实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物的方法和中间体，如方案I中所概述。方案I:在方案I中，使式1的化合物与式2的化合物通过钯催化的交叉偶合反应偶合，生成式3的化合物。使式3的化合物脱保护(例如通过用碱处理)，生成式4的化合物。然后使式4的化合物与具有式HNR6R7的胺在偶合试剂的存在下偶合，生成式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如本文所定义。方案Ia:在方案Ia中，使式11的化合物与式15的化合物在偶合条件下反应，生成式2的化合物的HCl盐。在方案Ia中，基团R2、R3和R4如本文所定义。方案Ib:在方案Ib中，式10的化合物的对甲苯磺酸盐通过在有机溶剂(例如乙酸乙酯)中混合式i的化合物与无机碱溶液(例如碱金属碱，例如、但不限于NaOH)制备。式12的化合物和式13的化合物的混合物的制备通过使式10的化合物与有机碱(例如二异丙基乙胺(DIEA))在有机溶剂(例如异丙醇)中在适合的温度(例如约80℃－约110℃)下反应适合的时间期限(例如约30－约80小时)来进行。式2的化合物和式14的化合物的HCl盐通过下列步骤制备：将无机酸(例如HCl)添加到式12的化合物和式13的化合物的混合物中，将该溶液的pH调节至适合值(例如3)，然后添加在有机溶剂(例如乙酸乙酯)中的另外的无机酸(例如HCl)。式2的化合物通过使式2的化合物和式14的化合物的混合物从有机溶剂(例如乙酸乙酯与异丙醇的混合物)中重结晶来纯化。在方案Ib中，基团R2、R3和R4如本文所定义。方案Ic:在方案Ic中，式10a的化合物通过在有机溶剂(例如乙酸乙酯)中混合式ia的化合物(Nagase&Company，Ltd.，根据US2007/161624中概述的方法制备)与无机碱溶液(例如碱金属碱，例如NaOH)来制备。(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(12a)和(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(13a)的混合物的制备通过使式10a的化合物与式11a的化合物在有机碱(例如二异丙基乙胺(DIEA))的存在下在有机溶剂(例如异丙醇)中在适合的温度(例如约95℃)下反应适合的时间期限(例如约40小时)来进行。通过下列步骤制备(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)和(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸(14a)：将无机酸(例如HCl)添加到(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(12a)和(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸叔丁酯(13a)的混合物中，将该溶液的pH调节至适合的值(例如pH3)，然后添加在适合的有机溶剂(例如乙酸乙酯)中的另外的无机酸(例如HCl)。(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)通过使(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)和(R)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丁酸(14a)的混合物从有机溶剂(例如乙酸乙酯与异丙醇的混合物)中重结晶来纯化。在另一个实施方案中，本发明提供了制备式1的化合物的方法和中间体，如方案II中所概述。方案II:在方案II中，通过在适合的温度下(例如约0℃－约10℃)将式5的化合物在溶剂(例如DMF)中的混合物加入到Br2在溶剂(例如DMF)中的混合物中来制备式6的化合物。式7的化合物的制备通过下列步骤进行：在非质子溶剂(例如THF)中混合式6的化合物与NaH，同时冷却至适合的温度(例如约10℃－约20℃)，然后添加4-甲基苯磺酰氯(TsCl)，同时维持温度在(例如约10℃－约20℃)。然后按照方案II制备式8的化合物，通过在有机溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如约-90至约-80℃)下混合硼酸三异丙酯、式7的化合物和强锂碱(例如正丁基锂(n-BuLi))来进行。式1的化合物的制备通过在适合的温度下(例如约20－约30℃)在有机溶剂(例如二氯甲烷)中将频哪醇加入到式8的化合物中来进行。在方案II中，基团R1如本文所定义。在另一个实施方案中，本发明提供了制备式1a的化合物的方法和中间体，如下列方案IIa中所述。方案IIa:在方案IIa中，通过在适合的温度下(例如约0℃－约10℃)将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)在溶剂(例如DMF)中的混合物加入到Br2在溶剂(例如DMF)中的混合物中来制备3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)。3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)的制备通过下列步骤进行：在非质子溶剂(例如THF)中混合3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)与NaH，同时冷却至适合的温度(例如约10℃－约20℃)，然后添加对-甲苯磺酰氯，同时将温度维持在适合的温度(例如约10℃－约20℃)。然后根据方案IIa制备1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)，通过在适合的温度(例如约-90至约-80℃)下在有机溶剂(例如THF)中混合硼酸三异丙酯、3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)和正丁基锂(n-BuLi)来进行。3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)的制备通过在适合的温度(例如约20℃－约30℃)下在有机溶剂(例如二氯甲烷)中将频哪醇加入到1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)中来进行。方案IIb:在方案IIb中，通过在NaH的存在下使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5a)与TsCl反应来制备1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9a)。3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)的制备通过用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)溴化1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9a)来进行。然后根据方案IIb、通过在有机溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如约-90至约-80℃)下混合硼酸三异丙酯、3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)和正丁基锂(n-BuLi)来制备1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)。3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)的制备通过在适合的温度(例如约20℃－约30℃)下在有机溶剂(例如二氯甲烷)中添加1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)来进行。方案IIc：在方案IIc中，使化合物1a与化合物2a通过钯催化的交叉偶合反应偶合，生成化合物3a。使化合物3a脱保护(例如通过用碱处理)，生成化合物4a。然后使化合物4a与2,2,2-三氟乙胺在偶合试剂的存在下偶合，生成化合物Ia。方案III方案III用于制备富含[13C,15N]的式I的化合物。使富含[13C,15N]的嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(iiia)(富含[13C,15N]的标记的脲嘧啶)与POCl3在碱PhNEt2的存在下在加热中反应，生成富含[13C,15N]的2,4-二氯嘧啶(11a*)。使富含[13C,15N]的2,4-二氯嘧啶(11a*)与2-氨基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(iiib)在碱性条件下偶合，生成富含[13C,15N]的(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiic)。使富含[13C,15N]的(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiic)与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)通过过渡金属(即Pd(P(Ph)3)4)催化的交叉偶合反应偶合，生成富含[13C,15N]的(R)-2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiid)，使富含[13C,15N]的(R)-2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiid)脱保护，生成富含[13C,15N]的(R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia*)。方案IV:在方案IV中，使富含[14C]的脲与丙炔酸反应，生成富含[14C]的尿嘧啶，使其与POCl3和PCl5反应，生成富含[14C]的2,4-二氯嘧啶(11a**)。使富含[14C]的2,4-二氯嘧啶与式15的化合物反应，生成富含[14C]的式2的化合物**。使富含[14C]的式2的化合物**与式1的化合物反应，生成式I的化合物**。上述方案用于生成新的中间体，这些中间体用于生成式I的化合物。本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固体形式，命名为形式E。在一些实施方案中，固体形式E的特征在于在X-射线粉末衍射图案中对应于以7.1±0.2、8.2±0.2、23.9±0.2和24.8±0.2度测定的2-θ值的一个或多个峰。参照图1，在一个实施方案中，固体形式E的特征在于具有如下峰的XRPD图案：2-θ相对强度(％)7.07>30％8.24>30％14.29>30％23.83>30％24.82>30％在另一个实施方案中，固体形式E的特征在于具有如下峰的XRPD图案：本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的固体形式，命名为形式B。在一些实施方案中，固体形式B的特征在于在X-射线粉末衍射图案中对应于以9.2±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2和32.0±0.2度测定的2-θ值的一个或多个峰。在其他实施方案中，固体形式B的特征还在于在X-射线粉末衍射图案中对应于以21.4±0.2、30.1±0.2，29.9±0.2和26.1±0.2度测定的2-θ值的一个或多个峰。参照图2，在一个实施方案中，固体形式B的特征在于具有如下峰的XRPD图案：2-θ相对强度(％)6.40>30％9.12>30％18.07>30％19.09>30％21.42>30％在另一个实施方案中，固体形式B的特征在于具有如下峰的XRPD图案：在另一个实施方案中，固体形式B具有图3中所示的固态1HNMR光谱。参照图4，在一个实施方案中，固体形式B的特征在于约73℃的脱水温度。在其他实例中，固体形式B的特征在于约40℃的初始温度。在一些实例中，固体形式B的特征在于约725J/g的脱水热。在另一个实施方案中，固体形式B的特征在于约137℃的脱水温度。在其他实例中，固体形式B的特征在于约166℃的初始温度。在一些实例中，固体形式B的特征在于42.0J/g的脱水热。参照图5，在另一个实施方案中，固体形式B从环境温度至99.4℃发生25.6％的重量减轻。在一些实施方案中，固体形式B从99.4℃至157.7℃发生2.6％的重量减轻。本发明还提供了(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)的固体形式，命名为形式A。在一些实施方案中，固体形式A的特征在于在X-射线粉末衍射图案中对应于以23.7±0.2、11.3±0.2，19.3±0.2和15.4±0.2度测定的2-θ值的一个或多个峰。在其他实施方案中，固体形式A的特征还在于在X-射线粉末衍射图案中对应于以28.9±0.2和21.5±0.2度测定的2-θ值的一个或多个峰。参照图6，在一个实施方案中，固体形式A的特征在于具有如下峰的XRPD图案：2-θ相对强度(％)11.35>30％15.39>30％19.26>30％21.47>30％23.69>30％28.88>30％在另一个实施方案中，固体形式A的特征在于具有如下峰的XRPD图案：2-θ相对强度(％)11.3492>10％11.78>10％13.95>10％15.39>10％19.26>10％21.47>10％23.69>10％24.53>10％28.88>10％29.86>10％34.83>10％参照图7，在一个实施方案中，固体形式A的特征在于约262℃的熔点。在其他实例中，固体形式A的特征在于约260.8℃的初始温度。在一些实例中，固体形式A的特征在于约140.5J/g的熔化热。举出下列制备实施例是为了更完整地理解本发明。这些实施例的目的仅在于示例，而不以任何方式限定本发明的范围。所用的分析方法：C18柱上的HPLC。流动相为乙腈/水/TFA(60:40:0.1)。流速为1.0mL/min。检测波长为230nm。运行时间为25-26分钟。C18柱上的HPLC。流动相为乙腈/水/TFA(90:10:0.1)。流速为1.0mL/min。检测波长为230nm。WatersXBridgePhenyl柱4.6×150mm，3.5μm上的HPLC。流动相A为水/1M甲酸铵pH4.0(99:1)。流动相B为乙腈/水/1M甲酸铵pH4.0(90:9:1)。梯度5％－90％B，15分钟，总运行时间22分钟。流速1.5mL/min。UV检测245nm。T＝25℃。WatersXBridgePhenyl柱4.6×150mm，3.5μm上的HPLC。流动相A为水/1M甲酸铵pH4.0(99:1)。流动相B为乙腈/水/1M甲酸铵pH4.0(90:9:1)。梯度15％－90％B，15分钟，总运行时间22分钟。流速1.5mL/min。UV检测220nm。T＝35℃。XRPD分析：使用BrukerD8Discover或BrukerD8Advance衍射计获取XRPD图案。BrukerD8Advance系统：在室温以反射模式使用安装了密封管Cu源和VantecPSD检测器(BrukerAXS，Madison，WI)的BrukerD8Advance衍射计记录XRPD图案。在40kV电压和40mA电流下操作X-射线发生器。将粉末样品放入硅或PMM支持器。用在4°-45°2q范围的q-q扫描模式与0.014°步长和1s/步的采样时间记录数据。BrukerD8Discover系统：在室温以反射模式使用安装了密封管源和Hi-Star平面检测器(BrukerAXS，Madison，WI)的BrukerD8Discover衍射计记录XRPD图案。在40kV电压和35mA电流下操作X-射线发生器。将粉末样品放入镍支持器。使用各120s的接触时间登记两个范围。随后在合并成一种连续模式的4.5°-22.4°和21.0°-39.0°2q范围内整合数据范围。(F)热重量分析(TGA)：用TAInstruments型Q5000热重量分析仪进行TGA。将约1－4mg固体样品放入铂样品盘，在90mL/min氮气流中以10℃/min加热至300℃。使用TAInstrumentsUniversalAnalysis2000软件V4.4A分析全部热分析图。(G)示差扫描量热法(DSC)：使用TAInstruments型Q2000测热分析仪进行DSC。将约1－4mg固体样品放入有波纹的铝针孔盘，在50mL/min氮气流中以10℃/min加热至300℃。使用TAInstrumentsUniversalAnalysis2000软件V4.4A分析全部数据。(H)SSNMR实验：使用安装了Bruker-Biospin4mmHFX探头的Bruker-Biospin400MHzAdvanceIII宽径分光计获取固态NMR光谱。将样品填充入4mmZrO2转子(约70mg或以下，视样品的利用率而定)。典型地施加12.5kHz的幻角自旋(MAS)速度。将探头温度设定在275K以便将自旋过程中摩擦生热效应减少到最低限度。使用1HMAST1饱和恢复驰豫实验测定质子驰豫时间，以便建立13C交叉极化(CP)MAS实验的适当的再循环延迟。将13CCPMAS实验的再循环延迟调整为至少大于测定的1HT1驰豫时间1.2倍，以便将碳谱信噪比最大化。将13CCPMAS实验的CP接触时间设定在2ms。使用CP质子脉冲与线性扫描电压(50％－100％)。对外标样品(甘氨酸)优化Hartmann-Hahn匹配。使用约100kHz的场强进行SPINAL64去耦。将化学位移对比使用其设定在29.5ppm的高磁场的金刚烷外标。举出下列制备实施例是为了更完整地理解本发明。这些实施例仅用于示例目的，而不预以以任何方式限定本发明的范围。实施例1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)实施例1a：3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)将7-氮杂吲哚(5a)(6.9kg，58.4mol)加入到包含52.6kgDMF的200L搪玻璃反应器中。滴加Br2在DMF中的溶液(9.7kgBr2在14.7kgDMF中)，以维持该混合物温度在约0－10℃。添加完成时，将温度维持在约0－10℃。在30分钟后使用等分样品通过HPLC(方法A)测定反应的完全性。当7-氮杂吲哚低于3％(约2小时40分钟后)时，认为反应完成。用10％NaHSO3水溶液(17.5kg)使反应停止，同时维持温度低于15℃。加入低于25℃的饱和NaHCO3水溶液(61.6kg)以调节pH至约7－8。中和后，将该混合物转入50L真空抽滤器，过滤。用水(18kg)、然后用石油醚(12kg)洗涤得到的滤饼。在约50-60℃在厢式干燥器中将滤饼干燥至通过KF(KarlFisher反应)检测的含水量低于0.8％。得到黄色固体(10.3kg，通过HPLC(方法A测定纯度为99.1％)，3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)的收率为89.6％)。实施例1b：3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)将3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)(10.7kg，54.3mol)加入到在200L搪玻璃反应器中94.3kgTHF中。通过搅拌完全溶解固体。将该混合物冷却至约10－15℃后，每隔3－5分钟分部分(每部分约200－250g)加入NaH(3.4kg，85mol)，同时排出反应释放出的任何H2气。在添加NaH后，将该混合物搅拌1小时，同时维持温度在约10－20℃。在约10－20℃以0.5kg/10分钟的速率加入4-甲基苯磺酰氯(12.4kg，65.0mol)。在添加完成时，将温度维持在约10－20℃。在30分钟后使用等分样品通过HPLC(方法A)测定反应的完全性。当3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6a)的峰面积低于1％(约1.5小时后)时，认为反应完成。用水(10.7kg)使反应停止，同时维持温度低于20℃。将二氯甲烷(41.3kg)加入到该混合物中。然后将3％HCl(42.8kg)加入到该混合物中，同时维持温度低于25℃。添加后，使各相分离0.5小时。用二氯甲烷将水相萃取2次。在每次萃取过程中，将该混合物搅拌15分钟，然后保持15分钟。合并全部有机相。用3％HCl(33.4kg)和水(40kg)洗涤合并的有机相。在每次洗涤过程中，将该混合物搅拌15分钟然后保持30分钟。将该混合物转入50L真空抽滤器，通过硅胶(3kg)过滤。用二氯甲烷(35kg)将滤饼洗涤2次。合并滤液和洗涤液。在低于-0.085MPa的压力下在低于40℃下将有机相真空浓缩至保留10L混合物。将石油醚(9kg)加入到残余物中。将该混合物搅拌至均匀。将淤浆转入50L真空抽滤器，过滤。用石油醚(9kg)洗涤滤饼。得到淡棕色固体(17kg，通过HPLC分析(方法A)测定的纯度为99.7％，3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)的收率为94％)。实施例1c：1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)将THF(28.5kg)和3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)(4kg)加入到72L烧瓶中。将该混合物搅拌至固体完全溶解。加入硼酸三异丙酯(3.2kg)，将该混合物冷却至低于-80℃。以约0.6－0.9kg/小时的速率滴加n-BuLi(4.65kg)，维持温度在约-80至-90℃。添加后，将温度维持在-80至-90℃。30分钟后使用等分样品通过HPLC(方法A)测定反应的完全性。当3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7a)的峰面积低于4％时，认为反应完成。将水(2kg)缓慢地加入到混合物中以使反应停止。使混合物温度恢复至约15－25℃。将该混合物转入50L反应器，在低于-0.08MPa的压力下在低于40℃下真空浓缩至蒸馏出THF。将残余物溶于水(25kg)和10％NaOH水溶液(26kg)。将该混合物搅拌至固体完全溶解。将该混合物转入真空抽滤器，过滤。在约20－30℃用MTBE(各21kg)将滤液萃取2次。每次萃取过程中，将该混合物搅拌15分钟，保持15分钟。将HCl(28L)加入水相，以调节pH至3－4，同时维持温度在约10－20℃。将该混合物在约10－15℃搅拌1小时。将该混合物转入离心机，过滤。用水(5kg)和石油醚(5kg)洗涤过滤后得到的滤饼。将滤饼在35－45℃干燥至LOD(干燥失重)低于3％。得到黄白色固体(2.5kg，通过HPLC分析(方法A)测定的纯度为98.8％，1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)的收率为69.4％)。实施例1d：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)将二氯甲烷(165.6kg)和频哪醇(3.54kg)加入到200L搪玻璃反应器中。将该混合物搅拌至固体完全溶解。然后分部分(每隔5分钟2kg)加入1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)(8.65kg)，同时维持温度在约20－30℃。添加后，在搅拌的同时将温度维持在约20－30℃。使用等分样品每隔60分钟通过HPLC(方法B)测定反应的完全性。当1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(8a)的峰面积低于1％时，认为反应完成。通过硅胶(3kg)过滤该混合物。用二氯甲烷(各15kg冲洗)冲洗滤饼。合并滤液与洗涤液，然后在低于-0.08MPa的压力下在低于30℃下真空浓缩至不再蒸馏出级分。真空连续除去溶剂2小时。向残余物中加入异丙醇(17.2kg)。将该混合物加热至约80－85℃回流。将该混合物回流30分钟，直到固体完全溶解为止。将该混合物冷却至35℃以下，然后冷却至约0－10℃。该混合物在0－10℃结晶2小时，然后过滤。过滤后，将得到的滤饼在约35－45℃干燥至通过KF(KarlFisher反应)检测的含水量低于0.5％且LOD(干燥失重)低于0.5％。得到黄白色固体(8.8kg，如对3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)进行的HPLC分析(方法B)测定的纯度为99.7％)。实施例2a：(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a)混合磷酸三钾(K3PO4)(7.20kg，3当量)与3个体积的水(9.0kg)。将该混合物搅拌至少20分钟，冷却至≤30℃的温度，加入到在120L反应器中的乙腈(16.8g，7个体积)中。搅拌得到的混合物。将3.0kg(11.3mol，1.0当量)(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)加入到反应器中的反应混合物中，同时维持温度≤30℃。将该混合物搅拌至少20分钟。然后将5.16kg(13.0mol，1.15当量)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)加入到反应器中。搅拌该反应混合物，通过喷N2脱气至少30分钟。将该混合物加热至65±5℃。在单独的容器中，将0.075kg(0.03当量)乙酸钯(II)与4.80kg(2个体积)的脱气的乙腈(CH3CN)混合。将该混合物搅拌至均匀。加入0.267kg(1.02mol，0.09当量)的三苯膦(PPh3)，将得到的混合物在20±5℃搅拌至少30分钟。然后将乙酸钯(II)/PPh3/CH3CN混合物加入到上述反应器中，同时维持氮气净化。将反应器内含物在氮气净化气氛中加热至75±5℃至少17小时。5小时后，通过对1.0mL等分部分的HPLC分析(方法C)的测定显示完成转化率为约86％。然后向反应混合物中再加入催化剂和式1a的化合物(900g，2.26mol，0.2当量)，搅拌该混合物。再经过12小时后，通过对1.0mL等分部分的HPLC分析(方法C)的测定显示反应完成99.7％。通过将37.5g乙酸(II)溶于1个体积的乙腈(脱气20分钟)且然后加入133.5g三苯膦再次制备上述加入的催化剂。实施例2b：(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a)向(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)(限制试剂)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.15eq)中加入2-丙醇(0.6vol)，开始用氮气脱气。加入6NNaOH水溶液(3.2eq)，持续脱气。加入作为在2-丙醇(0.06vol)中的淤浆的PdCl2(Amphos)2(0.0014eq)。持续脱气至少30分钟，然后将该混合物温热至70－75℃的温度，生成式(3a)的化合物。当HPLC分析显示剩余的(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)<1.0％时，认为反应完成。实施例3a：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)将上述用6.0kgKOH在27.0kg水中制备的4NKOH水溶液以控制温度升高的速率加入到上述反应器中，将该反应体系加热至75±5℃至少5小时，同时搅拌该混合物。从反应混合物中取出约1.0mL等分部分，通过HPLC(方法C)分析，显示98.6％的式4a的化合物和1.4％的式3a的化合物。将15.0kg(5个体积)的水加入到反应器中。将该反应混合物冷却至35±5℃。加入乙酸异丙酯(7.8g，3个体积)，将该反应混合物搅拌至少5分钟。将该反应混合物通过18英寸Nutsche过滤器上的4cmC盐垫过滤。用9.0kg水冲洗反应器，然后用水冲洗C盐垫。分离水相和有机相。在120升反应器中将0.9kgDarcoG-60活性炭(30％w/w)加入到水相中。在25±10℃用浓HCl溶液将该混合物的pH调节至小于1.0，保持至少4小时。如果必要，用6NNaOH再调节pH。然后通过配有滤布的Nutsche过滤器过滤该混合物，用6.0kg(2个体积)的1NHCl冲洗固体。将滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。搅拌HCl滤液，加热至25±5℃。将0.9kgDarcoG-60活性炭加入到HCl滤液中，将该混合物搅拌至少4小时。然后通过配有滤布的Nutsche过滤器过滤该混合物，用6.0kg(2个体积)的1NHCl洗涤固体。将第二批的滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。再次搅拌HCl滤液，加热，加入活性炭，用配有Nutsche过滤器与接收烧瓶之间的0.45μm线上过滤器的Nutsche过滤器重复过滤步骤，得到第三批滤饼和最终的滤液。用6.0kg1NHCl洗涤固体。将第三批滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。使用6NNaOH将最终滤液的pH调节至4.5－5.0，同时维持温度在25±5℃。如果必要，使用1NHCl再调节pH。然后将最终滤液冷却至5±5℃，搅拌至少2小时。用配有滤布的Nutsche过滤器过滤该混合物。用6.0kg(2个体积)的水冲洗固体。将组织的滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。使用氮气净化在5天内将湿固体(即滤饼)在≤60℃在干燥箱内真空干燥，得到3.561kg(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)。将上述生成的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)命名为固体形式B和E。使这些固体形式进行上述(E)和(F)中所述XRPD、固态1HNMR和TSG分析。从这些分析中得到的结果如图1－4中所示。实施例3b：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)向实施例2b中的反应混合物中加入KOH(8.8eq)在水(7.3vol)中的溶液，将该批量在70－75℃温度下搅拌至HPLC分析显示由中间体转化成的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)达到>99％。将该批量冷却至20－25℃，然后加入DarcoG-60活性炭(30wt％，基于式(2a)的化合物)，将该批量在20－25℃搅拌12－24h。过滤该淤浆，用水(2×1vol)冲洗固体。将该批量冷却至15－20℃然后用浓HCl将该批量的pH调节至<5，同时维持批量温度不超过20－25℃。通过6MNaOH对pH精细调节回5.5－6(目标pH6)。将该批量的温度调节至20－25℃，然后接种式(2a)的化合物(0.4wt％干燥晶种)。将该淤浆搅拌不少于2h。在8h内加入水(12vol)，将该淤浆搅拌不少于4h。过滤该批量，用水(2×2vol)、然后用正庚烷(2vol)冲洗滤饼。在80℃干燥固体，得到(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)。实施例3c：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)向实施例2b中的反应混合物中加入KOH(8.8eq)在水(7.3vol)中的溶液，将该批量在70－75℃温度下搅拌至HPLC分析显示由中间体转化成的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)达到>99％。将该批量冷却至15－25℃，用浓HCl将pH调节至<5。使用6MNaOH将pH最终调节至5.5－6。将该批量的温度调节至20－25℃，接种式(2a)的化合物(0.4wt％干燥晶种)。将该淤浆搅拌不少于2h。在8h内加入水(12vol)，将该淤浆搅拌不少于4h。过滤该批量，用水(2×2vol)、然后用正庚烷(2vol)冲洗滤饼。在80℃干燥固体，得到(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)。实施例4a：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)的制备将二异丙基乙胺(DIEA)(3.61kg，28.1mol，2.5当量)加入到在7个体积(32.6kg)的二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)中的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)(3.5kg，11.24mol，1.0当量)中，同时保持温度在≤30℃。加入水(0.103kg)，以使该反应体系的总含水量为5.5±0.5％，将该化合物在≤30℃搅拌至少30分钟。将该反应混合物冷却至0±5℃。向该混合物中加入丙基膦酸酐溶液(17.9kg，28.1mol，2.5当量)，同时维持温度低于20℃。将该混合物搅拌至少1小时，保持温度在20±5℃，然后加入2,2,2-三氟乙胺(1.68kg，16.86mol，1.5当量)，同时维持温度低于20℃。将该反应混合物温热至25±5℃，搅拌5小时，同时保持该温度。取出1.0mL等分部分，经测定反应100％完成。将水(17.5kg，5个体积)加入到反应混合物中，将得到的混合物搅拌至少30分钟，同时维持温度低于30℃。用旋转蒸发器在≤45℃温度下真空浓缩该混合物。将乙酸异丙酯(1.55kg，0.5个体积)加入到浓水溶液中，在≤35℃使用6NNaOH溶液将该溶液的pH调节至7.5－8.0。将该混合物冷却至10±5℃，搅拌至少1小时。如果必要，则加入6NHCl，再将该混合物的pH调节至7.5－8.0。过滤得到的淤浆，用水(10.5kg，3个体积)洗涤。将滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。将湿滤饼通过搅拌溶于甲醇(44.7kg，12个体积)，在25±5℃用PL-BnSHMP-树脂(BNSHMP)聚合物树脂(0.235kg的5％wt树脂)处理该溶液。在25±5℃搅拌至少12小时后，过滤该混合物。用甲醇(2.77kg，1个体积)洗涤固体。用旋转蒸发器在≤50℃温度下浓缩滤液。将滤液浓缩至干。将浓缩滤液在室温下静置约2.5天，然后将该混合物搅拌至均匀，加热至40℃，然后缓慢地添加预热的水(56.1kg，45℃)，同时维持温度在45±5℃。将该混合物旋转1小时后，再浓缩其余的甲醇，但不浓缩至干。将得到的混合物冷却至至少5±5℃，搅拌至少2小时。过滤产物，用(10.5kg，3个体积)洗涤固体。将滤饼维持在正氮气压力气氛中至少30分钟。将分离的产物在≤70℃温度在干燥箱内用氮气流真空干燥至恒重，得到(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)(4.182kg，白色粉末，0.18％含水量，98.6％AUC，使用HPLC(方法D))。将上述生成的固态(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)命名为固体形式A。将该化合物进行上述(E)和(F)中所述XRPD、TGS和DSC分析。从这些分析中得到的如图5-7中所示。实施例4b：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)的制备向(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)(限制试剂)中加入2-甲基THF(7.5vol)，然后加入(2.0eq，50％w/w在2-MeTHF中)。将该混合物加热至60-65℃，维持该温度不少于3h，固体完全溶解。冷却至20－25℃，然后加入2,2,2-三氟乙胺(2.0eq)。在20-25℃持续搅拌不少于6h，直到HPLC分析显示(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)<1.0％。缓慢地加入Na2CO3溶液(15vol，1.165M)，同时维持浴温度<30℃。将该混合物搅拌30min，然后分离各相。用水(4vol)洗涤有机相。在此时观察到乳化，通过添加NaCl溶液解决。加入甲醇(7vol)，然后蒸馏至4vol。重复3次。在结晶前，将总体积调节至约11vol。将该混合物加热至50－55℃，然后在30min内加入水(2.45vol，最终溶解组成22％水的甲醇溶液)。给该批量接种(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)(1wt％晶种，基于式(4a)的化合物)。在50－55℃搅拌4h，然后在24h内加入水，直到该混合物为约58wt％水的甲醇溶液。冷却至20－25℃，搅拌1h，然后过滤。用水(2vol)洗涤滤饼。在60－65℃干燥固体，得到(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)。实施例5：(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)的制备向K2CO3(2eq.)在水(3vol)中的溶液中加入D-异缬氨酸·HCl(1.0eq.)。将得到的溶液搅拌20min。然后将2,4-二氯嘧啶(1.1eq.)和IPA(7vol)连续地加入到反应混合物中。将得到的混合物加热至回流(～82℃)。通过HPLC分析检查反应完成后(NMT3.0％(AUC)2,4-二氯嘧啶，约5－6h)，将该溶液浓缩至4vol水(4vol)，加入IPAC(4vol)，搅拌该混合物，使用6NHCl水溶液酸化至pH＝1.2-1.4。搅拌不少于20min后，分离各层。将IPAC(6vol)加入到水层中，用50％NaOH水溶液将该混合物的pH调节至3.0－3.5。搅拌不少于20min后，分离各层。用IPAC(3vol)萃取水层。干燥合并的IPAC层(Na2SO4)，过滤。将IPA(1vol)加入到滤液中。滴加5－6NHCl/IPA(0.85eq.)。给该混合物接种(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(0.01wt.eq.)以通过剧烈搅拌使产物结晶。搅拌不少于4h后，通过过滤收集产物，洗涤(4:1IPAC/IPA，2×1.2vol)，在50℃用N2气流真空烘箱干燥至恒重，得到(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸盐酸盐(2a)，为黄白色固体。实施例6：(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(4a)的制备将(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a)(10.00g，37.58mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)(17.21g，43.22mmol)加入250mL反应器，用氮气净化。在氮气气氛中脱气和搅拌，将52.00mLIPA加入反应器，然后加入6MNaOH(20.05mL)。脱气后，将该化合物搅拌15min，将4-二叔丁基磷杂环丁烷基-N,N-二甲基-苯胺钯(II)二氯化物(37.25mg，0.05261mmol)作为含有2.00mLIPA的淤浆加入反应器。将得到的混合物进一步再脱气20min。在正氮气压力气氛中，将该反应混合物加热至74℃，直到HPLC样品证实反应完成。一旦反应完成，则将6MNaOH(6.263mL)作为水溶液加入反应器(74.00mL)，将该反应体系维持在74℃，直到HPLC显示成为完全脱对甲苯磺酰化。将该反应混合物冷却至25℃，使用11MHCl(3.146mL)调节至具有pH0.4－0.6。将活性炭(0.3g，30wt％)加入到反应器中，将得到的混合物搅拌>12h。过滤该反应混合物以除去活性炭，使其返回到澄清的反应器中后，将水(50mL)加入到滤液中。使用6MNaOH(6.263mL)将该反应混合物的pH调节至5.5－6.0。将该反应混合物在搅拌下加热至64℃。在形成溶液后，将该反应混合物在64℃在搅拌下维持60min期限。以20℃/h的速率将反应器冷却至达到25℃温度。将该反应混合物在25℃连续搅拌至少4h。然后过滤该批量，用水(10mL)、然后用庚烷(20mL)洗涤。在60℃真空干燥下采集固体。实施例7：氘代(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia-D)的制备向(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia)(85mg，0.2166mmol)在D2O(20ml)中的混合物中加入10％Pd/C(15mg)。将得到的混合物通过气囊在160℃浴中回流氢化20小时。20小时后，将该混合物冷却，浓缩至1/3体积。向该混合物中再加入20mlD2O，在H2气囊中回流。将该混合物冷却，过滤，用MeOH和ETOAc洗涤，浓缩至干，得到黄白色固体。CMS显示D掺入，但可能并非在烷基侧链上。NMR显示在5位芳族位置上部分添加了D2。将这种黄白色固体溶于D2O(20ml)，加入新鲜的10％Pd/C(15mg)，置于氢化仪器上。将该反应体系抽真空，10min内用H2加压至40psi3×次。释放压力，当烧瓶再次接通时，用H2净化烧瓶。然后将这一密封的烧瓶放入防爆罩后面的160℃浴中，在160℃加热16小时。冷却该反应混合物，用ETOAC稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠过滤器干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化产物，使用如下流动相：0MDC－10％MeOH/MDC。1H-NMR显示芳族环上的大部分1H原子被氘原子替代。实施例8：富含[13C,15N]的(R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia*)的制备将205mg(1.73mmol)富含[13C,15N]的脲嘧啶与5mlPOCl3和2滴PhNEt2混合，加热至100℃约12h。分离溶剂，加入乙酸乙酯，将得到的混合物搅拌2h，转移，蒸发溶剂，生成富含[13C,15N]的2,4-二氯嘧啶(11a*)(260mg白色固体)。将富含[13C,15N]的2,4-二氯嘧啶(260mg)与2-氨基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(267mg，0.8eq)和DIEA(1.47mL)在2mL异丙醇中混合。将该混合物加热至100℃约11小时，蒸发溶剂，将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。再用1NHCl和盐水洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，生成58mg富含[13C,15N]的(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiic)。ES+＝317.1，ES-＝315.2。将富含[13C,15N]的(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiic)(58mg)与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1a)(80mg)、2NNa2CO3(275μL)、DME(2mL)和Pd(PPh3)4(10mg)混合。将该反应混合物在90℃搅拌约12h。蒸发溶剂，将乙酸乙酯加入到该反应混合物中。然后用SiO2过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗脱，生成126mg粗的富含[13C,15N]的(R)-2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiid)。ES+＝553.2，ES-＝551.5。用LiOH(800μL，1N)的2mLTHF溶液处理120mg富含[13C,15N]的(R)-2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(iiid)。将该反应混合物加热至80℃约10h，蒸发溶剂。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用SiO2过滤，用乙酸乙酯洗脱，生成19.3mg富含[13C,15N]的(R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia*)。ES+＝399.1，ES-＝397.6。实施例9：富含[14C]的(R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia**)的制备将丙酸(0.393g，5.63mmol)滴加到富含[14C]的脲(200mCi，55mCi/mmol，218.57mg，3.52mmol)在多磷酸(4.3g)中的混悬液中，将该混悬液在85℃加热8小时。在0℃用水(11mL)稀释，然后用NH4OH(28-30％水溶液)在冰-水浴中中和。溶解残余物，混悬于NH4OH(水溶液，28-30％，43mL)和甲醇(43mL)。通过过滤取出得到的固体，蒸发滤液。进行硅胶柱色谱(MeOH(10)：DCM(90)－MeOH(20)：DCM(80))得到粗化合物(85％放射性化学纯度，142.2mCi。142.2×0.85＝120.9mCi)。在0℃向三乙胺(10g，98.8mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中加入1NHCl醚合物(119mL，119mmol)。将得到的混悬液在0℃－水浴温度在氩气气氛中搅拌3小时。过滤白色混悬液，用乙酸乙酯(80mL)洗涤得到的固体。真空干燥固体过夜。将富含[14C]的脲嘧啶(粗142mCi，2.73mmol)和Et3NHCl(75mg，0.546mmol)在POC13(0.75mL，8.19mmol)中的混合物在130－140℃在油浴中缓慢地加热2小时。将得到的反应混合物冷却至50－60℃，然后PCl5(1.14g，5.46mmol)和POCl3(0.6mL，6.56mmol)，然后在50－60℃再搅拌1小时。在45℃通过旋转蒸发除去POCl3。进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷(1:9)－乙酸乙酯己烷(3:7))得到0.261g(90mCi)[14C]-2,4-DCP，其具有用即时图像仪测定的99.9％的放射性化学纯度。向K2CO3(526.2mg，3.80mmol)在水(1.6mL，6个体积)中的溶液中加入异缬氨酸-HCl(292.4mg，1.90mmol)。将得到的溶液搅拌10分钟。在室温滴加富含[14C]的2,4-二氯嘧啶(11a**)(0.261g，90mCi)在异丙醇(5.2mL，20vol)中的溶液，将得到的混合物在85－90℃加热18小时。然后将该混合物浓缩至4个体积。然后加入1NNaOH(6mL)和乙酸异丙酯(6mL)。分离水相，用1NNaOH(6mL×2)萃取有机相。使用6NHCl(水溶液)将合并的水层酸化至pH＝3.0-3.5。用乙酸异丙酯(15mL×3)萃取得到的溶液。将采集的有机层浓缩至3－4个体积，然后在0℃滴加1NHCl醚合物(1.73mL，1.73mmol)，搅拌15分钟。滗析有机溶剂，用乙酸异丙酯(5mL×2)洗涤固体。真空干燥固体，得到360mg(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a**)，其具有用即时图像仪测定的70％的放射性化学纯度，得到(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a**)。向K2CO3(0.557g，4.02mmol)和(R)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丁酸(2a**)在水(2.19mL)中的溶液中加入丙酮(4.38mL)，将得到的混合物搅拌5分钟。加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.641g，1.61mmol)和PPh3(31.6mg，0.12mmol)，然后再加入丙酮(4.38mL)。用氮气净化反应容器，然后立即加入Pd(OAc)2(9.8mg，0.04mmol)。向容器中通氮气，紧密盖上盖以密封反应器。将得到的反应混合物在75－80℃油浴中搅拌过夜。用氮气流在油浴中除去一半量的溶剂，然后加入2NNaOH(5.5mL)。紧密盖上盖，将该混合物在80℃搅拌3小时。除去溶剂，然后加入1NNaOH(3mL)以溶解反应混合物中的固体。加入6NHCl，直到得到pH为4.5－5.0为止。用Sep-vac20cc(5g)-C18柱过滤得到的反应混合物，用乙腈(50):水(50)洗涤。纯化后，得到0.884g(58.8mCi)富含[14C]的(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a**)，其具有用即时图像仪测定的85％的放射性化学纯度。向富含[14C]的(R)-2-甲基-2-(2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸(3a**)(784mg，1.0mmol，52.13mCi)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.697mL，4.0mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，然后加入T3P(50％wt的乙酸乙酯溶液，0.656mL，1.1mmol)。5分钟后，滴加三氟乙胺(0.381mL，5.0mmol)。将得到的混合物在水浴温度下搅拌过夜。加入水(7mL)、6NNaOH(8mL)，将该反应体系搅拌5分钟。分离有机层，用二氯甲烷(30mL×3)萃取水层，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH(50)DCM(50)－MeOH(10)：DCM(90))。将其溶于甲醇(3mL)，加入PL-BnSHMP-树脂(44mg)。将得到的混合物在室温搅拌24小时。过滤，用甲醇(1ml)冲洗固体，蒸发溶剂至干。将白色固(约140mg)溶于1NHCl(3mL)，在室温使用6NNaOH调节pH7.5-8.0。将得到的混悬液在5℃搅拌2小时，用水(0.4mL×3)冲洗得到的白色固体。真空干燥，得到140mg(19.5mCi)富含[14C]的(R)-2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(Ia**)。实施例10a：2-氨基-2-甲基丁酸甲酯的制备将2-氨基-2-甲基丁酸HCl盐(20g，130.2mmol)混悬于150mL甲醇。加入HCL(4M所二噁烷溶液，将该混合物加热至50℃过夜。将该混合物冷却至室温，真空蒸发至干。将得到的异缬氨酸甲酯(20g)不经进一步纯化使用。1HNMR(300MHz，DMSO)δ3.78-3.64(m，1H)，3.61(s，3H)，3.54-3.41(m，1H)，2.50(d，J＝1.6Hz，1H)，1.76(s，2H)，1.66-1.35(m，2H)，1.17(s，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)。实施例10b：2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸甲酯的制备向250mL烧瓶中加入2-氨基-2-甲基丁酸甲酯(8.4g，54.4mmol)、2,4-二氯嘧啶(8.9g，59.8mmol)、TEA(5.5g，54.4mmol)和80mLNMP。将该反应混合物加热至80℃～18小时。冷却后，加入水(300mL)，用MTBE萃取该混合物。用水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥。过滤，真空蒸发，得到13g橙色油状物，通过快速色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯-己烷，得到4.6g(34％)2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸甲酯，为油状物。1HNMR：(CDCl3)δ，8.05-7.88(m，1H)，6.28(δ,1H)，5.95(δ，1H)，4.2-4.0(μ，1H)，3.86(m，1H)，2.46(m，1H)，2.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.72(m，3H)，0.89(m，3H)。m/e，m+1244.1。实施例10c：2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸酯的制备向500mL压力容器中加入80mLDME、1-(对甲苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(4.4g，11.05mmol)、2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸甲酯、(2.44g，10.05mmol)、碳酸钠(10mL的2M水溶液，20mmol)，用氮气流给该混合物脱气30min。然后加入Pd(dppf)Cl2，密封烧瓶，加热至90℃15小时。将该混合物冷却，通过Florisil过滤。真空蒸发，得到7.8g棕色残余物，通过快速色谱法纯化，(0-80％乙酸乙酯-庚烷，得到3.9g(81％)2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯。1HNMR(CDCl3)8.83(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.44(dd，1H)，7.28(dd，4H)，6.27(d，1H)，5.29(s，1H)，3.74(d，3H)，2.38(s，3H)，2.34-2.15(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.98(s，2H)，1.74(s，3H)，1.34-1.17(m，15H)，1.03(m，3H)。m/em+1480.25。实施例10d：2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸的制备将水合氢氧化锂(1.9g，45mmol)加入到50mLTHF和15mL水中。然后加入2-甲基-2-((2-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸酯，将该混合物加热至回流18小时。将该反应体系冷却至rt，加入50mL1M柠檬酸溶液。用3×100mL乙酸乙酯萃取该混合物，此时在水层中形成白色沉淀。然后从水层中过滤产物，真空干燥，得到1.6g(68％)2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸，为白色固体。1HNMR(300MHz，MeOD)8.87(dd，1H)，8.32(m，2H)，7.94(d，1H)，3.31(m，3H)，2.80(q，1H)，2.29-1.95(m，2H)，1.68(s，3H)，0.96(t，3H)。m/em+1＝312.22。实施例10e：2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备向100mL烧瓶中加入2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸(1.6g，5.14mmol)、20mLDMF、HOBt(243.1mg，1.8mmol)、EDC(1.18g，6.17mmol)和2,2,2-三氟乙胺(450μL，5.65mmol)。在rt搅拌～18小时。加入75mL水，用3×100mLMTBE萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤溶液，真空蒸发，得到1.1g(54％)淡黄色固体，为纯外消旋2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺。实施例10f：(2s)-2-甲基-2-[[2-(1H-吡咯并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的制备使用SFC色谱法将来自上述步骤的2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的外消旋混合物分离成两种组分对映异构体，得到纯对映异构体VRT-1071001-1；(2s)-2-甲基-2-[[2-(1H-吡咯并[5,4-b]吡啶-3-基)氨基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺。186.7mg(16.7％)。1HNMR(300MHz，MeOD)δ8.82(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.19-8.04(m，2H)，7.22(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.42(d，J＝5.9Hz，1H)，3.98-3.59(m，2H)，3.38-3.24(m，3H)，2.22(dq，J＝15.0，7.5Hz，1H)，2.03-1.80(m，1H)，1.62(s，3H)，1.01-0.82(m，3H)。m/em+1＝393.36。其他实施方案将本说明书中涉及的全部公开文献和专利引入本文参考，其引用程度与将每一公开文献或专利申请特别和分别引入参考相同。如果引入参考的任意专利或公开文献中的术语含义与本说明书中使用的术语含义矛盾，则本说明书中的术语含义预以控制。此外，上述讨论仅公开和描述了本发明的典型实施方案。本领域技术人员从这种讨论和附图和权利要求中易于认可可以在不脱离如下列权利要求中所定义的本发明精神和范围的情况下对其中进行各种改变、变型和修改。当前第1页1 2 3