本发明设计一种氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。
背景技术：
氮杂吲哚硼酸类化合物作为药物的重要中间体日益受到人们的关注。此类化合物的合成过程中，普遍存在合成过程中副反应较多，后处理复杂，产品纯度不到，产率较低等问题。传统的合成过程中，由于副反应较多，或是反应不完全，后处理分离难度增加，在此情况下，大多采用柱层析分离，致使氮杂吲哚硼酸酯的合成很难满足批量生产的要求。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高、后处理简单、产品纯度高、适合批量生产的氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法，其步骤为：氮气保护下，将氢化钠加入到无水溶剂中，冷却到-5~0℃，缓慢加入卤代杂吲哚，-5~0℃搅拌30~45分钟，降温到-85~-80℃，保持此条件下滴加正丁基锂，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌30~45分钟；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯类化合物，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌20~30分钟，自然升温到20~25℃，保持此温度搅拌30~45分钟；向体系中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌30~45分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷分散，抽滤，滤饼在45℃以下烘干，直到溶剂含量<0.05wt.%。
本发明中，所述的反应原料卤代氮杂吲哚、氢化钠、正丁基锂和硼酸酯类化合物的摩尔比为1：1.2~1.3:2.5~2.8：2.2~2.4。
本发明中，所述的卤代氮杂吲哚为4-溴-7-氮杂吲哚、5-溴-7-氮杂吲哚、6-碘-7-氮杂吲哚、4-溴-6-氮杂吲哚、5-碘-6-氮杂吲哚、7-碘-6-氮杂吲哚、4-碘-5-氮杂吲哚、6-碘-5-氮杂吲哚、7-溴-5-氮杂吲哚、5-碘-4-氮杂吲哚、6-溴-4-氮杂吲哚或7-溴-4-氮杂吲哚。
本发明中，所述的硼酸酯了化合物为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯。
本发明中，所述的溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。
本发明的有益效果是：提供一种收率高、后处理简单、产品纯度高、适合批量生产的氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。
具体实施方式
实施例1：制备7-氮杂吲哚-4-硼酸氮气保护下，将氢化钠（7.5g，187.6mmol，60wt.%）加入到无水四氢呋喃(400ml)中，冷却到-5~0℃，缓慢加入4-溴-7-氮杂吲哚(30.0g，152.3mmol)，-5~0℃搅拌35分钟，降温到-85~-80℃，保持此条件下滴加正丁基锂(152ml，380mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌45分钟；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三异丙酯(80ml，340.0mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌30分钟，自然升温到20-25℃，保持此温度搅拌34分钟；向体系中加入饱和氯化铵水溶液（500ml），搅拌30分钟，分液，水相用乙酸乙酯（400ml×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠（12.0g）干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷（150ml）分散，抽滤，滤饼在真空烘箱内45℃以下烘干，直到溶剂含量<0.05wt.%，产率86.7%，hplc检测纯度为96.8%。
实施例2：制备6-氮杂吲哚-4-硼酸
氮气保护下，将氢化钠（7.5g，187.6mmol，60wt.%）加入到无水1，4-二氧六环(450ml)中，冷却到-5~0℃，缓慢加入4-溴-6-氮杂吲哚(30.0g，152.3mmol)，-5~0℃搅拌40分钟，降温到-85~-80℃，保持此条件下滴加正丁基锂(152ml，380mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌35分钟；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三乙酯(72ml，426.4mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌25分钟，自然升温到20~25℃，保持此温度搅拌40分钟；向体系中加入饱和氯化铵水溶液（500ml），搅拌45分钟，分液，水相用乙酸乙酯（400ml×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠（12.0g）干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷（150ml）分散，抽滤，滤饼在真空烘箱内45℃以下烘干，直到溶剂含量<0.05wt.%，产率90.3%，hplc检测纯度为95.7%。
实施例3：制备5-氮杂吲哚-7-硼酸
氮气保护下，将氢化钠（5.3g，132.0mmol，60wt.%）加入到无水四氢呋喃(400ml)中，冷却到-5~0℃，缓慢加入7-溴-5-氮杂吲哚(20.0g，101.5mmol)，-5~0℃搅拌42分钟，降温到-85~-80℃，保持此条件下滴加正丁基锂(109.6ml，274.1mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌40分钟；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三甲酯(26.6ml，243.6mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌30分钟，自然升温到20~25℃，保持此温度搅拌30分钟；向体系中加入饱和氯化铵水溶液（300ml），搅拌35分钟，分液，水相用乙酸乙酯（300ml×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠（10.0g）干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷（100ml）分散，抽滤，滤饼在真空烘箱内45℃以下烘干，直到溶剂含量<0.05wt.%，产率83.7%，hplc检测纯度为97.3%。
实施例4：制备4-氮杂吲哚-5-硼酸
氮气保护下，将氢化钠（4.9g，122.9mmol，60wt.%）加入到无水1，4-二氧六环(350ml)中，冷却到-5~0℃，缓慢加入5-碘-4-氮杂吲哚（25.0g，102.4mmol)，-5~0℃搅拌45分钟，降温到-85~-80℃，保持此条件下滴加正丁基锂(115ml，286.8mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌45分钟；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三丁酯(66ml，245.8mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌30分钟，自然升温到20~25℃，保持此温度搅拌45分钟；向体系中加入饱和氯化铵水溶液（400ml），搅拌45分钟，分液，水相用乙酸乙酯（350ml×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠（12.0g）干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷（150ml）分散，抽滤，滤饼在真空烘箱内45℃以下烘干，直到溶剂含量<0.05wt.%，产率81.4%，hplc检测纯度为95.8%。