一种抗丙肝达卡他韦的合成方法与流程

本发明属于化学药物领域，具体的涉及一种抗丙肝达卡他韦的合成方法。

背景技术：

达卡他韦(DAKLINZA)是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用与索非布韦[Sofosbuvir]使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。其应用广受人们关注，从而对于达卡他韦的制作合成方法提出了更高的要求。

WO2008021927，WO2009020825，WO2009020828，WO2012048421，US20090068140和US20100158862等报道了达卡他韦的合成方法，到目前为止该药的合成方法有三种。其中方法一：以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，再制备成硼酸酯后进行偶联，最后脱Boc保护，并与Moc-L-缬氨酸缩合得到达卡他韦。经过6步反应合成，其合成路线如图1所示。方法二：同样以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，脱掉Boc保护后和Moc-L-缬氨酸缩合，再制备成硼酸酯，最后进行偶联得到达卡他韦，同样是经过6步反应合成，其合成路线如图2所示。方法三：以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和Boc脯氨酸缩合，然后和醋酸铵关环，再脱Boc保护，最后和Moc-L-缬氨酸缩合得到达卡他韦，经过4步反应合成，其合成路线如图3所示。

上述三种方法相比较，方法三的合成步骤少，反应比较简单，然而对于原料4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯成本偏高。因此对于达卡他韦的合成方法，成本更低、合成路线少、制作方便，成为人们追求目标。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种抗丙肝达卡他韦的合成方法，该合成方法解决了现有技术中制作原料成本高、合成路线复杂等上述存在的问题。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种抗丙肝达卡他韦的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

(1)采用4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯，与Boc-L-脯氨酸缩合，生成酯；

(2)取上述酯与醋酸铵关环，取得咪唑；

(3)将咪唑脱Boc，获得盐酸盐；

(4)取盐酸盐进行Moc-L-缬氨酸缩合，得到达卡他韦。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，溶剂为乙腈，缚酸剂为二异丙基乙胺。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，具体为：

阶段a、将4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯、Boc-L-脯氨酸和乙腈至反应瓶中，添加二异丙基乙胺；

阶段b、升温、搅拌，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液；

阶段c、用饱和氯化钠洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体，即得所需酯。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)阶段b中，反应温度范围为25～82℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)阶段b中，反应温度范围为65～70℃。

本发明的有益效果是：该种抗丙肝达卡他韦的合成方法，制作原料成本低、合成路线步骤少，反应比较简单，便于推广应用。

附图说明

图1为现有达卡他韦的合成技术(一)流程示意图；

图2为现有达卡他韦的合成技术(二)流程示意图；

图3为现有达卡他韦的合成技术(三)流程示意图；

图4为本发明所述达卡他韦的合成技术流程示意图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。

如图4所示，一种抗丙肝达卡他韦的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

(1)采用4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯，与Boc-L-脯氨酸缩合，生成酯；

(2)取上述酯与醋酸铵关环，取得咪唑；

(3)将咪唑脱Boc，获得盐酸盐；

(4)取盐酸盐进行Moc-L-缬氨酸缩合，得到达卡他韦。

具体实施方式一：

(1)酯的合成

阶段a、将4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反应瓶中，添加二异丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

阶段b、升温至25℃(温度范围为25～82℃)，搅拌36小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)；

阶段c、用饱和氯化钠(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反应瓶中，加入醋酸铵(30g，389mmol)，升温至95℃(温度范围为95～100℃)，反应15小时；

降温至60℃，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH至7(PH范围值7-8)；

60℃左右分层，向甲苯层加入10g甲醇，慢慢降至10℃(温度范围为10～15℃)，析出固体，过滤得到9.1g咪唑产品(33.1g，收率62％)。

(3)盐酸盐的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反应瓶中，加入6M盐酸(24mL，146mmol)，升温至50度反应5小时，降温至20度，搅拌18小时，过滤得到盐酸盐(6.7g，收率80％)。

(4)达卡他韦的合成

加盐酸盐(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反应瓶中，降温至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加热15℃，反应12小时，减压浓缩至20mL，加乙酸乙酯(55mL)，饱和氯化钠(22mL)洗涤三次，过滤，滤液浓缩至干；

加乙醇(22mL)，升温至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保温2小时；

冷却到10℃，搅拌2小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品；

将达卡他韦粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃条件下保温1小时，过滤，滤饼用16mL甲醇洗涤，滤液浓缩至6mL，再加热到50℃，加丙酮(11mL)，保温2小时；

冷却至15℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗涤，干燥得到达卡他韦，类白色固体，(7.2g，收率76.1％)。

具体实施方式二：

(1)酯的合成

阶段a、将4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反应瓶中，添加二异丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

阶段b、升温至65℃(温度范围为25～82℃)，搅拌8小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)；

阶段c、用饱和氯化钠(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反应瓶中，加入醋酸铵(30g，389mmol)，升温至97℃(温度范围为95～100℃)，反应15小时；

降温至60℃，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH至7.3(PH范围值7-8)；

60℃左右分层，向甲苯层加入10g甲醇，慢慢降至12℃(温度范围为10～15℃)，析出固体，过滤得到9.1g咪唑产品(33.1g，收率62％)。

(3)盐酸盐的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反应瓶中，加入6M盐酸(24mL，146mmol)，升温至50度反应5小时，降温至20度，搅拌18小时，过滤得到盐酸盐(6.7g，收率80％)。

(4)达卡他韦的合成

加盐酸盐(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反应瓶中，降温至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加热15℃，反应14小时，减压浓缩至19mL，加乙酸乙酯(55mL)，饱和氯化钠(22mL)洗涤三次，过滤，滤液浓缩至干；

加乙醇(22mL)，升温至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保温2.4小时；

冷却到14℃，搅拌2.3小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品；

将达卡他韦粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃条件下保温1.5小时，过滤，滤饼用16mL甲醇洗涤，滤液浓缩至6-8mL，再加热到50℃，加丙酮(11mL)，保温2.5小时；

冷却至17℃，搅拌1.3小时，过滤，滤饼用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗涤，干燥得到达卡他韦，类白色固体，(7.2g，收率76.1％)。

具体实施方式三：

(1)酯的合成

阶段a、将4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反应瓶中，添加二异丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

阶段b、升温至70℃(温度范围为25～82℃)，搅拌6小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)；

阶段c、用饱和氯化钠(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反应瓶中，加入醋酸铵(30g，389mmol)，升温至100℃(温度范围为95～100℃)，反应15小时；

降温至60℃，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH至7.7(PH范围值7-8)；

60℃左右分层，向甲苯层加入10g甲醇，慢慢降至15℃(温度范围为10～15℃)，析出固体，过滤得到9.1g咪唑产品(33.1g，收率62％)。

(3)盐酸盐的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反应瓶中，加入6M盐酸(24mL，146mmol)，升温至50度反应5小时，降温至20度，搅拌18小时，过滤得到盐酸盐(6.7g，收率80％)。

(4)达卡他韦的合成

加盐酸盐(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反应瓶中，降温至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加热15℃，反应16小时，减压浓缩至21mL，加乙酸乙酯(55mL)，饱和氯化钠(22mL)洗涤三次，过滤，滤液浓缩至干；

加乙醇(22mL)，升温至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保温2.7小时；

冷却到17℃，搅拌2.8小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品；

将达卡他韦粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃条件下保温2.5小时，过滤，滤饼用16mL甲醇洗涤，滤液浓缩至7.5mL，再加热到50℃，加丙酮(11mL)，保温2.6小时；

冷却至22℃，搅拌1.8小时，过滤，滤饼用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗涤，干燥得到达卡他韦，类白色固体，(7.2g，收率76.1％)。

具体实施方式四：

(1)酯的合成

阶段a、将4,4’-二(2-氯乙酰基)联苯(7.5g，24.4mmol)、Boc-L-脯氨酸(10.5g，48.8mmol)和乙腈(70mL)放至反应瓶中，添加二异丙基乙胺DIPEA(6.5g，50mmol)；

阶段b、升温至82℃(温度范围为25～82℃)，搅拌5小时，反应完毕，反应溶液减压浓缩，并置换成甲苯溶液(140mL)；

阶段c、用饱和氯化钠(70mL)洗涤两次，浓缩甲苯得到油状泡沫固体，即得所需酯(15.6g，收率96.3％)。

(2)咪唑的合成

加酯(15.6g，23.5mmol)和95mL甲苯到反应瓶中，加入醋酸铵(30g，389mmol)，升温至98℃(温度范围为95～100℃)，反应15小时；

降温至60℃，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH至8(PH范围值7-8)；

60℃左右分层，向甲苯层加入10g甲醇，慢慢降至14℃(温度范围为10～15℃)，析出固体，过滤得到9.1g咪唑产品(33.1g，收率62％)。

(3)盐酸盐的合成

加咪唑(9.1g，14.6mmol)和45mL甲醇到反应瓶中，加入6M盐酸(24mL，146mmol)，升温至50度反应5小时，降温至20度，搅拌18小时，过滤得到盐酸盐(6.7g，收率80％)。

(4)达卡他韦的合成

加盐酸盐(6.7g，11.7mmol)、HOBT(3.8g，28.1mmol)、EDCI(5.4g，28.1mmol)和乙腈(50mL)到反应瓶中，降温至0℃左右，滴加DIPEA(6g，46.8mmol)；

加热15℃，反应18小时，减压浓缩至20mL，加乙酸乙酯(55mL)，饱和氯化钠(22mL)洗涤三次，过滤，滤液浓缩至干；

加乙醇(22mL)，升温至50℃，滴加2M的HCl乙醇溶液(5.5mL)，保温3小时；

冷却到20℃，搅拌3小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品；

将达卡他韦粗品加甲醇(33mL)溶解及活性炭(0.6g)，在50℃条件下保温3小时，过滤，滤饼用16mL甲醇洗涤，滤液浓缩至8mL，再加热到50℃，加丙酮(11mL)，保温3小时；

冷却至25℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用溶液(乙醇:丙酮＝1:1)10mL洗涤，干燥得到达卡他韦，类白色固体，(7.2g，收率76.1％)。

本发明提供一种抗丙肝达卡他韦的合成方法，该种抗丙肝达卡他韦的合成方法，制作原料成本低、合成路线步骤少，反应比较简单，便于推广应用。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。