一种福多司坦结晶的制备方法与流程

本发明涉及一种福多司坦结晶的制备方法，属于结晶技术领域。

背景技术：

福多司坦（Fudosteine）的化学名为(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，分子式为C₆H₁₃NO₃S, 分子量为179.24，CAS号为13189-98-5，白色或淡黄色结晶性粉末，在水中易溶，在乙酸中微溶，在乙醇中几乎不溶。其化学结构式如下式所示。

福多司坦是由日本三菱制药株式会社和SS制药株式会社联合研发上市的一种新型祛痰药品。其对呼吸疾病患者气管中杯状细胞的形成及岩藻粘蛋白的产生有较好的抑制作用，具有良好的镇咳、化痰的作用。福多司坦由于具有药效强，副作用小，适应症广，市场潜力大等优点，被广泛用于治疗支气管哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎、肺结核、尘肺、肺气肿等慢性呼吸系统疾病。

福多司坦的制备主要是通过L-半胱氨酸与3-卤-1-丙醇或丙烯醇等化合物的反应来实现，该法得到的福多司坦粗品由于质量较差，通常需要经过结晶精制过程才能满足药典标准。目前，福多司坦的精制常采用冷却结晶或溶析结晶方式。上述结晶方式虽然原理简单，但其实际操作却相对复杂，往往需要合适的操作参数才能达到精制提纯的目的。CN200910167947中采用水作为福多司坦冷却结晶的溶剂，虽然溶剂价廉易得，但其溶解温度过高，易导致杂质上升且产品不易干燥。同时，福多司坦在水中易溶，导致其母液中损失物料过多。CN201110062912中采用水和甲醇体系进行精制，虽然产品纯度可达99.5%，但其存在甲醇用量过大、溶解温度过高、析晶温度太低等缺点，生产成本相对较高。CN201410554898与CN201511002173均采用水-乙醇体系进行冷却结晶，但其降温析晶过程不易控制，易发生爆发成核现象，进而导致产品批次间品质不一。CN200510059733中采用丙酮进行溶析结晶，虽然操作条件相对温和，但其收率较低，同时使用大量的丙酮有机溶剂，对环境造成一定的影响。CN201310377145中采用乙醇作为溶析剂，但其并未对乙醇添加过程加以控制，导致后续结晶时间长达10小时，进而增加了生产周期。

由于精制方法存在的各类问题，导致国内福多司坦产品存在晶习差、粒度分布不均、批次间产品稳定性差等问题。与国外产品相比，国内福多司坦产品仍有较大的差距，并不能满足客户的不同需求。此外，国内福多司坦的生产过程中存在产品过滤困难，产品结块等问题，不仅增大了工人的劳动强度，同时还需要额外增加粉碎整粒过程以消除产品结块。

技术实现要素：

发明目的：提供一种福多司坦结晶的制备方法。

本发明为得到晶习好、粒度分布均匀的福多司坦产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于180～220微米的福多司坦结晶产品，其晶体结晶度高，晶习完整，易过滤、洗涤。

技术方案

本发明的技术方案是：一种主粒度介于180～220微米的福多司坦结晶的制备方法，其特征在于：

第一步 将福多司坦加入水中，溶液固液比为0.5 g/ml～1.0 g/ml，在40～50℃下连续搅拌溶解30～60分钟；

第二步 过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并降温至10～20℃，降温速率为5～20℃/h，；之后在此温度下保温，向结晶器加入晶种，养晶1～2小时；接着向结晶器中流加初始溶液中水量4～10倍的有机溶剂，流加速率为2～10 mL/min，并养晶1～3h；

第三步 进行过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到粒度分布均匀的福多司坦产品。

所述的加入晶种用量为原料重量的5‰～1%。

所述的有机溶剂为正丙醇、异丙醇和乙腈中的一种。

所述洗涤溶剂为正丙醇、异丙醇和乙腈中的一种。

所述的干燥条件是40～50℃温度，常压，干燥时间7～12小时。

本发明提供的福多司坦晶体，其晶形完整，粒度均匀且可控，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。

有益效果：

本发明提供了一种粒度分布均匀的福多司坦结晶制备方法，其产品HPLC含量达到99.8%以上，晶体不聚集，主粒度介于180～220微米，粒度分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在85%以上，适合工业化生产。

附图说明

图1：福多司坦的晶体照片（放大40倍）；

图2：福多司坦的粒度分布图。

具体实施方式

实施例1

将50g福多司坦加入盛有100 ml水的三口瓶中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以10℃/小时的降温速率将滤液降温至10℃，向结晶器中加入0.25g晶种，并养晶2小时，之后向结晶器中流加400ml的正丙醇，流加速率为10ml/min，接着再养晶3小时；抽滤，并用正丙醇洗涤滤饼，在40℃下常压干燥12小时。最终产品收率为88.7%，HPLC纯度为99.93%，产品晶习呈片状（如图1所示），主粒度为212微米（如图2所示）。

实施例2

将30g福多司坦加入盛有30 ml水的三口瓶中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以20℃/小时的降温速率将滤液降温至20℃，向结晶器中加入0.3g晶种，并养晶1小时，之后向结晶器中流加300ml的正丙醇，流加速率为2 ml/min，接着再养晶1小时；抽滤，并用正丙醇洗涤滤饼，在45℃下常压干燥10小时。最终产品收率为90.2%，HPLC纯度为99.91%，产品晶习呈片状，主粒度为189微米。

实施例3

将40g福多司坦加入盛有50 ml水的三口瓶中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以5℃/小时的降温速率将滤液降温至15℃，向结晶器中加入0.28g晶种，并养晶1.5小时，之后向结晶器中流加400ml的异丙醇，流加速率为5 ml/min，接着再养晶2小时；抽滤，并用异丙醇洗涤滤饼，在50℃下常压干燥8小时。最终产品收率为90.2%，HPLC纯度为99.91%，产品晶习呈片状，主粒度为215微米。

实施例4

将40g福多司坦加入盛有50 ml水的三口瓶中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以10℃/小时的降温速率将滤液降温至10℃，向结晶器中加入0.35g晶种，并养晶2小时，之后向结晶器中流加500ml的异丙醇，流加速率为8 ml/min，接着再养晶1小时；抽滤，并用异丙醇洗涤滤饼，在45℃下常压干燥10小时。最终产品收率为92.2%，HPLC纯度为99.91%，产品晶习呈片状，主粒度为194微米。

实施例5

将40g福多司坦加入盛有60 ml水的三口瓶中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌45分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以15℃/小时的降温速率将滤液降温至10℃，向结晶器中加入0.25g晶种，并养晶1小时，之后向结晶器中流加380ml的乙腈，流加速率为4 ml/min，接着再养晶1小时；抽滤，并用乙腈洗涤滤饼，在40℃下常压干燥10小时。最终产品收率为92.2%，HPLC纯度为99.91%，产品晶习呈片状，主粒度为183微米。

实施例6

将60g福多司坦加入盛有100 ml水的三口瓶中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并以20℃/小时的降温速率将滤液降温至20℃，向结晶器中加入0.4g晶种，并养晶2小时，之后向结晶器中流加500 ml的乙腈，流加速率为8 ml/min，接着再养晶3小时；抽滤，并用乙腈洗涤滤饼，在50℃下常压干燥7小时。最终产品收率为92.2%，HPLC纯度为99.91%，产品晶习呈片状，主粒度为218微米。

本发明公开和提出的地塞米松磷酸钠晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。