结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途与流程

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域，特别涉及结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的三唑[4,5-d]嘧啶化合物于2011年7月20日获FDA批准，用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓事件的发生。三唑[4,5-d]嘧啶化合物是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。

三唑[4,5-d]嘧啶化合物的化学名称是(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，具有如下所示的化学结构式：

三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型筛选和晶型工艺研究对其药物开发具有重要意义。

文献WO2001/0922621A公开了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的四种晶型和一种无定形形式。无定形形式的制备工艺通常不易控制，和晶型相比稳定性和流动性较差，不适于制剂应用。本申请将其内容全文引入作为参考。

文献CN1432018A(WO2001/0922621A)公开了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的无水晶型I、II、III和IV，认为这些无水晶型在制备药物组合物中具有优点，可以简化加工和处理。本申请将其内容全文引入作为参考。专利文献WO2001/092262A描述了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型I、II、III和IV。

文献CN1432018A中描述，无水晶型I在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.3°，8.0°，9.6°，13.9°，15.3°，20.1°，20.7°，21.0°，21.3°，26.2°和27.5°±0.2°2θ，是高温稳定形式，可通过晶型II在DSC中加热后冷却的方式获得。也可在30℃条件下，在甲醇/水混合溶液中，加晶型I晶种长晶的方式获得。

晶型II在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.5°，6.8°，10.6°，13.5°，14.9°，18.3°，19.2°，22.7°，24.3°和27.1°±0.2°2θ，可在氯仿溶液中通过挥发的方式获得。

晶型III在X射线衍射图中具有如下特征峰：5.6°，12.5°，14.0°，17.4°，18.4°，21.4°，22.2°，22.9°，24.1°和24.5°±0.2°2θ。

在乙醇溶液中加热溶解后挥发可制得晶型II和晶型III的混合物。

将晶型II在异丙醇溶液中晶浆，同时加入上述II/III的混合物为晶种，晶浆后可得纯晶型III。

将三唑[4,5-d]嘧啶化合物在乙腈中加热溶解后冷却，氮气吹干结晶可得晶型IV。晶型IV在X射线衍射图中具有如下特征峰4.9°，6.0°，9.2°，11.6°，12.8°，15.6°，16.4°，17.2°和18.1°±0.2°2θ。

将三唑[4,5-d]嘧啶化合物在50％乙醇的水溶液中溶解后旋蒸，可得无定形形式。

通过CN1432018A的描述可知，晶型I、II、III和IV中，在常温下，II为亚稳态，在适当条件下可转化为晶型I或III。

CN1432018A中虽然给出了三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I、II、III和IV的特征X射线粉末衍射图谱和DSC曲线图，但是并未给出各个晶型的相互转化关系。此外，晶型I、II、III和IV都非常难溶于水，这对药物的溶解度，溶出速度乃至生物利用度都是一个挑战。虽然无定形物质通常的溶解度会好于晶态物质，但是无定形物质有着难以纯化，易吸湿，流动相差等特性，不利于工业生产和使用。

因此，本领域需要开发新的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型，该晶型要具备良好的纯度，较高的溶解度和适于制剂应用等特点。

新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如易处理，工艺更简化，或者是更利于向最稳晶型转化的中间态晶型。新的无水晶型和溶剂化物也可以提供一个提高药物产品表现的机会。因此，我们需要开发制备更多的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的新晶型。

概述

一方面，提供了结晶形态的式(I)化合物，

其中，所述化合物具有如下晶型：

晶型1，经XRD表征在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和20.7°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型2，经XRD表征在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，17.5°和19.4°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型3，经XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°和21.2°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型4，经XRD表征在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型5，经XRD表征在5.1°，10.2°，15.2°，17.3°，19.7°和20.3°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型6，经XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，13.8°，14.8°和19.9°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型7，经XRD表征在5.2°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°和19.9°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型8，经XRD表征在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7°±0.2°2θ具有高强度峰；

晶型9，经XRD表征在5.1°，10.8°，13.9°，19.9°和21.3°±0.2°2θ具有高强度峰。

在优选的实施方式中，本申请的结晶形态的式(I)化合物是基本纯的，更优选具有单一晶型。

本申请的结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物相比已知晶型的三唑[4,5-d]嘧啶化合物具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

另一方面，提供了本申请结晶形态的式(I)化合物的制备方法，包括：

将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中；以及

通过室温挥发、缓慢挥发、晶浆析出、高分子模版挥发、冷却重结晶或抗溶剂重结晶方法使所述结晶形态的化合物从所得溶液中析出。

在优选的实施方式中，对于所述晶型1，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过室温挥发、缓慢挥发或者高分子模版挥发方法得到；

对于所述晶型2，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过室温挥发、室温晶浆析出或者高分子模版挥发方法得到；

对于所述晶型3，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在二噁烷溶剂中，而后通过室温挥发方法得到；

对于所述晶型4，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过缓慢挥发、冷却重结晶或者高分子模版挥发方法得到；

对于所述晶型5，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过冷却重结晶方法得到；

对于所述晶型6，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过冷却重结晶方法得到；

对于所述晶型7，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过冷却重结晶或抗溶剂重结晶方法得到；

对于所述晶型8，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过缓慢挥发方法得到；以及

对于所述晶型9，所述制备方法包括将原料式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通过室温晶浆析出方法得到。

与现有技术相比，本申请提供的结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的方法具有以下优点：制备工艺简便，反应条件温和。无需在高温条件下反应较长时间。只需在室温条件下结晶即可得到所需晶型，因此生产工艺简单，生产成本较低。

再一方面，提供了一种药物组合物，包括有效量的本申请提供的结晶形态的式(I)化合物和药物可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症。

在某些实施方式中，所述药物组合物可用于预防肿瘤的生长和扩散。

再一方面，提供了本申请的结晶形态的式(I)化合物在制备用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。

再一方面，提供了本申请结晶形态的式(I)化合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散的药物中的用途。

又一方面，提供了治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的本申请结晶形态的式(I)化合物或者治疗有效量的本申请药物组合物。

再一方面，提供了预防肿瘤的生长和扩散的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的本申请结晶形态的式(I)化合物或者治疗有效量的本申请药物组合物。

附图说明

图1显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型1的XRPD图。

图2显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型1的DSC图。

图3显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的XRPD图。

图4显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的TGA图。

图5显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的DSC图。

图6显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的动态水份吸附图。

图7显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的等温吸附图。

图8显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型3的XRPD图。

图9显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的XRPD图。

图10显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的TGA图。

图11显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的DSC图。

图12显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的动态水份吸附图。

图13显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的等温吸附图。

图14显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型5的XRPD图。

图15显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型5的DSC图。

图16显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型6的XRPD图。

图17显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型7的XRPD图。

图18显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型8的XRPD图。

图19显示高分子聚丙烯酸(PAA)的XRPD图。

图20显示高分子聚丙烯酸(PAA)的TGA和DSC重叠图。

图21显示高分子聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)的XRPD图。

图22显示高分子聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)的TGA和DSC重叠图。

图23显示聚二甲基二烯丙基氯化铵(PDADMAC)的XRPD图。

图24显示聚二甲基二烯丙基氯化铵(PDADMAC)的TGA/DSC图。

图25显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型9的XRPD图。

图26显示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型9的DSC图。

具体实施方式

第一方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型1。该晶型的DSC图显示熔点为148℃。

三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1的代表性的X射线粉末衍射图如图1所示。该晶型在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和20.7°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3，13.8°，16.6°，20.7°，21.1°，22.0°，25.9°和31.3°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1的代表性的DSC图如图2所示。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度，特别是在至少一个以下方面：化学纯度、形貌和溶解度。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1可以在适合的溶剂体系中通过室温挥发和缓慢挥发方法得到，也可通过高分子模版挥发方法得到。可采用的溶剂包括酮类如甲乙酮，醇类如甲醇、乙醇和2-丁醇，以及其他溶剂例如醚类溶剂如二噁烷和四氢呋喃。可选择地，向所得三唑[4,5-d]嘧啶化合物溶液中添加不多于所述化合物5％质量比的高分子物质，所述高分子物质优选选自聚丙烯酸聚二甲基二烯丙基氯化铵、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯丙基胺盐酸盐和聚丙烯酸。晶型1的XRPD图在样品还没有完全干的时候获得，此时样品中可能含有少量的残余溶剂。

由于在本申请中使用的高分子均为无定形物质，并且DSC没有显示熔点，再加上在结晶实验的投料中高分子的用量少于三唑[4,5-d]嘧啶化合物质量的5％，所以认为少量的高分子物质不会对最后的晶型判断产生影响。对于晶型1的情况，同样的XRD图谱存在于不加高分子的室温挥发和加了高分子的室温挥发中，证明高分子对晶型判断没有影响。

第二方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型2。该晶型的DSC图显示熔点为153.5℃。

本申请三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的X射线粉末衍射图如图3所示。该晶型在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，17.5°和19.4°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，15.7°，17.5°，19.4°，20.7°，21.2°，21.5°，22.4°，和25.6°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的TGA图如图4所示。在TGA图中，晶型2在10℃/min的加热条件下显示样品在150℃失重为1.2％，为表面溶剂的失去，晶型2为无水晶型。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的DSC图如图5所示。在DSC图中，晶型2在10℃/min的加热条件下显示熔点大约在153.5℃左右。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的动态水份吸附图如图6和图7所示。图6和图7显示晶型2该样品在80％相对湿度的条件以下基本不吸湿。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2可在适合的溶剂体系中通过室温挥发、室温晶浆析出和高分子模版挥发方法得到。这些方法通常包括将三唑[4,5-d]嘧啶化合物溶解在一种或两种下述的有机溶剂中：氯仿、甲乙酮、异丙醚、吡啶、二噁烷、四氢呋喃和醇类如甲醇、乙醇和正丙醇等。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度，特别是在至少一个以下方面：化学纯度，形貌和溶解度。尤其特别的是，晶型2具有良好的形貌特征，例如晶型2具有较小的颗粒度，在一些情况下这是有利的，比如改善可压缩性。

第三方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型3。

本申请三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的代表性的X射线粉末衍射图如图8所示。该晶型在5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°和21.2°±0.2°2θ具有特征峰；或者在4.8°，5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°，20.5°，21.2°，21.8°和22.5°±0.2°2θ有特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在二噁烷溶剂中通过室温挥发方法得到。晶型3仅见于没有经过干燥的样品中。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3为水化合物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的优点在于本身很易得，不需要熔融样品或通过晶浆析出。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第四方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型4。该晶型的DSC图显示熔点为150.0℃。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的X射线粉末衍射图如图9所示。该晶型在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.3°，5.6°，10.5°，21.0°，26.3°和31.7±0.2°2θ有特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4为无水物。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的TGA图如图10所示。TGA显示晶型4在150℃有0.6％的失重，表明晶型4是无水的。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的DSC图如图11所示。该图显示，在10℃/分钟的加热条件下，晶型4在150℃左右有个熔融峰。该图显示，样品的熔融峰似乎由两个峰叠加而成，表明晶型4在加热的过程中可以发生转晶现象。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的动态水份吸附图如图12和图13所示。所示的吸附曲线表明晶型4样品在80％RH的条件下只吸收了0.8％的水份。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在有机溶剂或有机溶剂和水混合体系中，或有机溶剂的混合体系中通过冷却重结晶得到。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲乙醚和丙酮等。所述晶型4也可以从正丙醇中通过缓慢挥发或高分子模版挥发得到。晶型4也可由晶型5、6、7和8在室温下干燥得到。晶型4在40℃加热的条件下可转化为晶型I。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度，特别是在吸湿性方面。由于晶型4相对于晶型I是亚稳态，这也说明晶型4在溶解度上较晶型I有优势。

第五方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型5。该晶型的DSC图显示熔点为150.0℃。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5的代表性的X射线粉末衍射图如图14所示。该晶型在5.1°，10.2°，15.2°，17.3°，19.7°和20.3°2θ具有特征峰；或者在5.1°，10.2°，14.8°，15.2°，15.9°，17.3°，19.7°，20.3°，21.9°，24.1°，25.5°和30.7°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5的代表性的DSC图如图15所示。该图显示，在10℃/分钟的加热条件下，晶型5在失去溶剂之后在150℃左右有个熔融峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在有机溶剂和水混合体系中，或有机溶剂的混合体系中通过冷却重结晶得到。优选地，所用溶剂为乙醇和水的混合溶剂体系。晶型5仅见于上述体系的湿样品中。晶型5是乙醇溶剂化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第六方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型6。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6的代表性的X射线粉末衍射图如图16所示。该晶型在5.1°，9.5°，10.7°，13.8°，14.8°和19.9°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.1°，9.5°，10.1°，10.7°，13.8°，14.8°，16.0°，19.9°，20.3°，21.3°，22.4°和30.6°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在丙酮与水，或四氢呋喃与水的混合体系中通过冷却重结晶得到。晶型6仅见于上述体系的湿样品中，晶型6是水化合物。其有如图16 XRPD 2θ特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型6具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第七方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型7。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7的代表性的X射线粉末衍射图如图17所示。该晶型在5.2°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°和19.9°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.6°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°，19.9°，20.5°，21.3°，21.6°，22.5°和25.7°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在甲醇和水混合体系中通过冷却重结晶，或在甲醇和水混合体系中通过抗溶剂重结晶得到。晶型7仅见于上述体系的湿样品中。晶型7是甲醇溶剂化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第八方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型8。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8的代表性的X射线粉末衍射图如图18所示。该晶型在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，5.5°，10.3°，13.9°，18.3°，20.7°，26.0°和31.2°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在正丙醇中通过缓慢挥发方法得到。晶型8仅见于上述体系的湿样品中。晶型8是正丙醇溶剂化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第九方面，本申请提供了一种结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法，该化合物具有晶型9。该晶型的DSC图显示熔点为145.1℃。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的代表性的X射线粉末衍射图如图25所示。该晶型在5.1°，10.8°，13.9°，19.9°和21.3°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.1°，9.6°，10.8°，13.9°，14.7°，16.0°，19.9°，21.3°，22.5°和27.5°±0.2°2θ有特征峰。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的代表性的DSC图如图26所示。

本申请的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在水中通过晶浆析出方法得到。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。

第十方面，本申请提供了一种药物组合物，包括结晶形态的式(I)化合物和药物可接受的赋形剂，其中所述结晶形态为上述晶型1-9中任一晶型。

在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症。

在某些实施方式中，所述药物组合物可用于预防肿瘤的生长和扩散。

第十一方面，本申请提供了结晶形态的式(I)化合物在制备用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途，其中所述结晶形态为上述晶型1-9中任一晶型。

第十二方面，本申请提供了结晶形态的式(I)化合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散的药物中的用途，其中所述结晶形态为上述晶型1-9中任一晶型。

第十三方面，本申请提供了治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的方法，包括给予由此需要的患者治疗有效量的结晶形态的式(I)化合物或者治疗有效量的本申请药物组合物，其中所述结晶形态为上述晶型1-9中任一晶型。

第十四方面，本申请提供了预防肿瘤的生长和扩散的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的结晶形态的式(I)化合物或者治疗有效量的本申请药物组合物，其中所述结晶形态为上述晶型1-9中任一晶型。

在本申请中，术语“式(I)化合物”和“三唑[4,5-d]嘧啶化合物”可以相互替代，均表示具有式(I)结构的三唑[4,5-d]嘧啶化合物。

在优选的实施方式中，本申请结晶形态的式(I)化合物是基本纯的，更优选具有单一晶型。

在本申请中，术语“基本纯”或“基本上不含”表示所述结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物中除含量最高的主晶型外，仅含有少于20％(重量)的其他晶型，优选少于10％(重量)的其他晶型，更优选少于5％(重量)的其他晶型，特别优选少于1％(重量)的其他晶型。

在某些实施方式中，本申请结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物含有1％到20％(重量)，5％到20％(重量)，或者5％到10％(重量)的其他晶型。

在本申请中，术语“单一晶型”指所述结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物经X-射线粉末衍射检测为单一的晶型。

在优选的实施方式中，本申请所述结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物具有单一的晶型1、2或4。

在本申请中，术语“晶体”指通过X射线衍射图表征手段证实呈结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物。

在本申请中，术语“晶型”、“多晶型”和其他相关词汇指三唑[4,5-d]嘧啶固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。不同晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度和溶出速度等方面。溶解度或溶出速度的不同，在极端的情况下，可以造成药物低效甚至毒性。

X射线粉末衍射，红外光谱，拉曼光谱均可以作为判断化合物新晶型的依据。

不同的晶型可以提供不同的理化特性，比如熔点。在本申请中，通过TA Instruments公司的Q200 MDSC来测定物质的熔点。熔点的起始温度根据TA分析软件测量得到的DSC基线显著变化的点确定。熔点也可以通过其它技术、其它仪器或其它实验条件来测定。因此，这里熔点的数据并不一定是一个绝对的数值。本领域技术人员会意识到熔点的精确数值会受到化合物的纯度、样品量、加热速度和颗粒度的影响。

本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以通过现有的技术手段表征，其中的实验误差取决于仪器的条件，样品的准备和样品纯度。例如，公知X射线衍射图通常会随着仪器条件的改变而改变，特别是X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰的强弱顺序通常不予考虑。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差通常应该被考虑进去。因而，可以理解的是，本申请要求保护的晶型的实测X射线衍射图不必和本文给出的相应X射线衍射图完全一致。任何具有和本文所给图谱基本相同或相似的图谱的晶型均属于本申请的保护范围。本领域技术人员能够比较本申请所列的图谱和一个未知晶型的图谱，确认这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

药物的晶型通常可以通过包括但并不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、脱溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。晶型可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、单晶X射线衍射、振动光谱学、固态NMR、红外光谱、拉曼光谱、溶出速度测定、溶解度、吸湿性等来检测、发现和归类。

本申请检测XPRD谱图所使用的仪器为Bruker D8 Advance衍射计(diffractometer)、θ-2θ测角仪、Mo单色仪和Lynxeye探测器，所述衍射计在铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线、40kV和40mA的条件下操作。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃玻片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ(可变化)，步长：0.02°2θ，速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

差热分析数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1-10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本文中，熔点是按起始温度来报告的。

热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5-15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

动态水份吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1-10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到90％再到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。

在某些实施方式中，本申请涉及的实验在室温或接近室温的条件下操作，或者是在和房间或通风橱的温度相同或接近的条件下进行的。通常实验温度是15℃到25℃，优选17℃到22℃。

在某些实施方式中，本申请涉及的实验方法或步骤可以在“过夜”的情况下操作。所谓“过夜”指实验步骤跨越晚上的时间，在过夜期间没有积极主动地观察实验现象。“过夜”实验的时间可以从8到22小时，优选10-18小时，更优选16小时。

除非特别说明，在本申请中描述的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高的温度进行。晶型物质可以在约20℃到约60℃的温度下干燥，优选20℃到50℃，更优选20℃到40℃。干燥的时间跨度可以从2小时到48小时，或者过夜。干燥可以在通风橱，鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

除非特别说明，本文所谓的“无水”是指三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型经TGA测量含有不多于1.5％(重量比)，优选不多于1％(重量比)的水或有机溶剂。

在本申请中采用的结晶方式包括：室温挥发、缓慢挥发、晶浆析出、高分子模板挥发、冷却重结晶和抗溶剂重结晶。

室温挥发是将样品澄清溶液放在敞口的5mL玻璃小瓶中，在特定温度条件下(通常为室温)挥发。可以使用氮气吹扫或直接室温下挥发。

缓慢挥发是将样品澄清溶液放在打孔的5mL玻璃小瓶中，置于空气中缓慢挥发。在此过程中不使用氮气吹扫。

晶浆析出是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂体系中搅拌，通常2小时到2周时间。吸去上清液后，取固体物质做XRD检测。

高分子模板挥发和室温挥发方法一致，但是添加了少量的不溶高分子于样品溶液中。其中所谓“少量”指高分子的含量不超过三唑[4,5-d]嘧啶化合物重量的5％，优选不超过4％，更优选少于3％。

冷却重结晶是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在5mL玻璃小瓶中，置于变温摇床，按照一定的降温速率依次降温，室温搅拌过夜。实验的温度可从75℃到0℃，优选50℃到15℃。在各个特定的温度，将样品溶液保温1小时到2天。吸去上清液后取固体检测XRD。有时，固体物质会经过干燥步骤。

抗溶剂重结晶是取样品溶于良溶剂中，超声使其溶解，再加入适量抗溶剂，室温搅拌。

在某些实施方式中，采用高分子模版挥发方法，使用高分子来帮助晶型结晶，其中所用的高分子选自：聚丙烯酸(PAA)，聚二甲基二烯丙基氯化铵(PDADMAC)和聚烯丙基胺盐酸盐(PAHPAH)。

在本申请中，所用的PAA是分子量为1800的固体。它具有无定形的XRD表现，并且在DSC中没有熔点。PAA的X射线粉末衍射图在图19。PAA的DSC和TGA图在图20。

在本申请中，所用的PAH是分子量在15000左右的固体。它具有无定形的XRD表现，并且在DSC中没有熔点。PAH的X射线粉末衍射图在图21。PAH的DSC和TGA图在图22。

在本申请中，使用的PDADMAC是含量为35％(重量比)的含水悬浮液。它的分子量少于100000。它具有无定形的XRD表现，并且在DSC中没有表现熔点。PDADMAC的X射线粉末衍射图在图23。PDADMAC的DSC和TGA图在图24。

在本申请中所用的高分子物质均为无定形，并且DSC没有显示熔点。由于高分子的使用量被严格控制在5％以下，可以认为实验中使用的高分子不会影响晶型的判断，后者通常由X射线衍射图和DSC等来判断。

在本申请中，所使用的起始物质三唑[4,5-d]嘧啶化合物可根据WO2001092262A专利申请中所描述的方法制备三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型I、II和III，其XRD图谱和专利提供的图谱一致。通常在本申请中使用的起始物质是该专利申请所描述的晶型I、III和无定形物质。

本申请描述的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的新晶型相比已知的晶型具有以下优点中的一个或多个：更高的结晶度、溶解度、溶出速度，颗粒形态、热力学和机械稳定性，低吸湿性，更好的流动性、可压缩性和表观密度。

通过以上参照附图对本申请进行的详细描述，本申请的其他目的、特征、优点和方面对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，以上涉及的本申请的具体实施方式仅为示例性的，本领域技术人员在阅读了本申请文件之后，可在本申请的精神和范畴内对其作出各种显而易见的变更和修改，这些变更和修改也涵盖在所附权利要求的保护范围之内。

实施例

通过下述实施例将有助于进一步理解本申请，但是这些实施例不应用于限制本申请的内容。

本申请采用的起始三唑[4,5-d]嘧啶化合物由市售得到。该化合物的晶型I、II和III的制备方法与文献CN1432018A(WO2001/0922621A)中的描述相同。

实施例1：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1和晶型2的制备

常温下取30mg三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，加入到5毫升的敞口瓶中，往其中添加1.5mL的甲醇，体系全部溶清。在溶液中加入1.37mg的聚二甲基二烯丙基氯化铵固体，得到悬浮液，超声1分钟，将体系升温至50℃，搅拌1小时。聚二甲基二烯丙基氯化铵呈固体颗粒状分散在溶液中。将反应液移除热源降温至室温后在通风橱内挥发。取析出的固体湿样检测XRPD证实为三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1。待溶剂完全挥发干后，取析出的固体干样检测XRPD证实为三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2。

实施例2：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入1mL的四氢呋喃，超声1分钟，溶液变澄清。将反应液在室温挥发。待溶剂挥发干后取固体检测XRPD证实所得物质为晶型2。

实施例3：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的制备

常温下取30mg三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，加入到5毫升的敞口瓶中，往其中添加1.5mL的乙醇，体系全部溶清。在溶液中加入1.08mg的聚二甲基二烯丙基氯化铵，得到悬浮液，超声1分钟，将体系升温至50℃，搅拌1小时。聚二甲基二烯丙基氯化铵呈固体颗粒状分散在溶液中。将反应液移除热源降温至室温后在通风橱内挥发。待溶剂完全挥发干后，取析出的固体干样检测XRPD证实为三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2。

实施例4：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的制备

取3mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I，置于5mL的玻璃小瓶内，加入1mL的二噁烷，溶液澄清，超声1分钟。将反应液置于通风橱内在室温挥发。待溶剂挥发干后检测XRPD证实所得物质为晶型3。

实施例5：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8和晶型4的制备

取3mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入1mL的正丙醇，超声1分钟，过滤后取滤液置于打孔的小瓶中在室温挥发。取固体湿样检测XRPD证实所得物质为晶型8。将样品在空气中完全挥发干溶剂后检测XRPD证实样品已转为晶型4。

实施例6：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.1mL的甲醇和1mL的异丙醚，盖紧瓶盖。将体系温度升至55℃，超声1分钟，溶液澄清。将反应液在55℃搅拌1小时，按5℃/小时的速率将体系温度降至50℃，搅拌1小时。然后按同样的速率将体系温度降至45℃，37℃，35℃和室温，在每个温度保温并搅拌1小时。在室温搅拌过夜。析出的固体湿样经过XRPD检测证实为晶型4。打开瓶盖继续在室温的通风橱内挥发，待溶剂完全挥发干后取固体干样检测证实样品仍为晶型4。

实施例7：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5和晶型4的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.65mL的乙醇和1mL的水，盖紧瓶盖。将体系温度升至55℃，超声1分钟，溶液澄清。将反应液在55℃搅拌1小时，按5℃/小时的速率将体系温度降至50℃，搅拌1小时。然后按同样的速率将体系温度降至45℃，37℃，35℃和室温，在每个温度保温并搅拌1小时。在室温搅拌过夜。析出的固体湿样经过XRPD检测证实为晶型5。打开瓶盖继续在室温的通风橱内挥发，待溶剂完全挥发干后取固体干样检测证实样品转为晶型4。

实施例8：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6和晶型4的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.25mL的丙酮和1mL的水，盖紧瓶盖。将体系温度升至55℃，超声1分钟，溶液澄清。将反应液在55℃搅拌1小时，按5℃/小时的速率将体系温度降至50℃，搅拌1小时。然后按同样的速率将体系温度降至45℃，37℃，35℃和室温，在每个温度保温并搅拌1小时。在室温搅拌过夜。析出的固体湿样经过XRPD检测证实为晶型6。打开瓶盖继续在室温的通风橱内挥发，待溶剂完全挥干后取固体干样检测证实样品转为晶型4。

实施例9：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7和晶型4的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.65mL的乙醇和1mL的水，盖紧瓶盖。将体系温度升至55℃，超声1分钟，溶液澄清。将反应液在55℃搅拌1小时，按5℃/小时的速率将体系温度降至50℃，搅拌1小时。然后按同样的速率将体系温度降至45℃，37℃，35℃和室温，在每个温度保温并搅拌1小时。在室温搅拌过夜。析出的固体湿样经过XRPD检测证实为晶型7。打开瓶盖继续在室温的通风橱内挥发，待溶剂完全挥干后取固体干样检测证实样品转为晶型4。

实施例10：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7的制备

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.1mL的乙醇，超声1分钟，体系溶清。以0.1mL/分钟的速度加入2mL的水，反应液开始析出固体。将反应液在室温下搅拌过夜，析出的固体湿样经过XRPD检测证实为晶型7。

实施例11：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的制备

取6mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4和6mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I，置于5mL的玻璃小瓶内，加入0.6mL的水，得到浆状液体，此浆状液在室温下搅拌三天，固体过滤后，40℃干燥2小时，经过XRPD检测为晶型9。