本发明涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法，具体涉及一种2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法。
背景技术：
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，它是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该化合物是由阿斯利康公司研发并于2010年和2011年分别通过审批在欧盟及美国上市，另外，进口片剂也已获得中国食品药品监督管理总局(SFDA)的批准在我国上市。替格瑞洛具体结构式如下。
现有的关于替格瑞洛的合成路线和制备方法的报道有：WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321A等专利中均使用不同的合成路线研究了替格瑞洛的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下中间体。
WO2010069408、WO2012063126等公开了一种以手性碳环中间体为原料通过三苯基磷钯催化下的氨化反应以及氧化、酸解、缩酮化、还原、氨基保护、酯化和还原以及脱保护等合成上述化合物的方法。该方法存在路线长、收率偏低的缺陷。
期刊文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012,22,3598～3602)公开了一种2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法，具体地，该方法以D-核糖为原料，借助天然手性手性，通过缩酮化保护、甲基化、碘代、Zn/HAc酸性开环、羟胺化、环合反应、氨基保护、酯化、还原以及脱保护等成功得到了目标产物。具体反应录下如下：
CN103588750B公开了一种上述化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法，该方法采用rel-二环氧环戊烷在丙酮和水中与叠氮化钠进行开环及缩酮化反应得到rel-(3aR,4S,6R,6aS)-6-叠氮基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-醇，然后与2-卤代乙醇进行醚化反应、叠氮基还原，最后经过手性拆分得到目标产物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇。尽管该方法步骤较短，但是该方法使用叠氮化钠为反应原料，存在安全风险，不宜工业化生产，并且二环氧环戊烷原料昂贵，不易获得，增加了生产成本。另外，该方法还需要经过手性拆分，严重制约该方法的应用。该方法的具体反应路线如下：
因此，鉴于上述2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法中广泛存在步骤长、收率偏低或者原料昂贵成本高、无立体选择性等缺陷，本领域仍然需要更好的方法以满足替格瑞洛的生产需求。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法步骤多、成本高、收率不理想等缺陷，提供一种新的替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备方法，该制备方法步骤较少，无需加入或使用手性化合物即可获得高立体选择性产物，同时也具有较高的收率，并且该制备方法使用的原料易得，有效控制了替格瑞洛中间体的生产成本。
为了实现上述目的，本发明提供一种替格瑞洛中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
1)在酸性条件下，将邻位取代的苯甲醛肟与环戊二烯接触反应得到式I所示的化合物；
2)在碱存在下，高锰酸钾氧化式I所示的化合物得到式II所示的化合物；
3)在对甲苯磺酸催化下，将式II所示的化合物与丙酮反应得到式III所示的化合物；
4)在碱存在下，将式III所示的化合物与2-溴乙醇反应得到式IV所示的化合物；
5)式IV所示的化合物还原得到替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇；
在本发明中，发明人发现通过使用醛肟在酸性条件下发生极化作为亲烯体与环戊二酮快速发生环加成反应得到具有特定立体构型的产物，酸性条件优选为在路易斯酸存在的条件，优选地，步骤1)的反应过程包括：将路易斯酸、邻位取代的苯甲醛肟、环戊二烯加入到1,4-二氧六环中，10～30℃搅拌反应4～6小时，反应完毕，反应液浓缩，水洗，重结晶得式I所示的化合物；其中，所述路易斯酸为AlCl3或ZnCl2，优选为ZnCl2。
在本发明中，步骤1)中，邻位取代的苯甲醛肟与环戊二烯、有机酸的用量摩尔比优选为1：0.8～0.95：0.1～0.2。上述反应中，邻位为吸电子基团时，反应更加令人满意，所述邻位取代的苯甲醛肟优选为2-硝基苯甲醛肟、2-氰基苯甲醛肟或2-氟苯甲醛肟；进一步优选为2-硝基苯甲醛肟。
在本发明中，步骤2)的反应过程可以包括：先将碱和式I所述的化合物在反应容器中混合，然后分三批加入高锰酸钾，保持温度20～30℃，搅拌反应30～50min，反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相真空浓缩得到式II所示的化合物。式I所述的化合物与高锰酸钾、碱的用量摩尔比为1：1.5～2：1.2～2；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，步骤2)反应的溶剂由体积比为1～3:1的乙醇和水组成。
在本发明中，步骤3)邻二醇与丙酮缩酮反应可以采用本领域常规的方法，优选情况下，所述对甲苯磺酸的用量为式II所示的化合物的5～10mol％，反应溶剂为乙醇或甲醇。
优选地，步骤5)的还原过程包括：将式IV所示的化合物、Pd/C、乙酸、甲醇加入反应釜中，通入氢气5～8巴，室温搅拌反应10～14小时，过滤，浓缩即得替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇。
优选地，所述Pd/Cd的用量为式IV所示的化合物重量的10％。
在本发明中，步骤4)中将式III所示的缩酮化合物与2-溴乙醇反应可以根据现有技术进行，例如CN103588750B的方法，具体地，将式III所示的化合物、相转移催化剂、氢化钠加入反应容器中，甲苯作为反应溶剂，滴加2-溴乙醇，回流即可得到产物。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的替格瑞洛中间体的制备方法，原料廉价易得，降低了生产成本；无需采用手性原料，环加成反应使得能够获得高立体选择产物，步骤短，并且反应收率也特别高，特别适于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
式I所示的化合物的制备
在150ml烧瓶中，将142.0g(10mmol)AlCl3、16.61g(100mmol)2-硝基苯甲醛肟、9.28g(95mmol)环戊二烯加入到1,4-二氧六环中，20℃搅拌反应4小时，反应完毕，反应液浓缩，倒入水中清洗，过滤，然后石油醚中重结晶得式I所示的化合物18.58g，收率84.2％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例2
式I所示的化合物的制备
在150ml烧瓶中，将1.36g(10mmol)ZnCl2、16.61g(100mmol)2-硝基苯甲醛肟、5.29g(80mmol)环戊二烯加入到1,4-二氧六环中，30℃搅拌反应4小时，反应完毕，反应液浓缩，倒入水中清洗，过滤，然后石油醚中重结晶得式I所示的化合物15.18g，收率81.7％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例3
式I所示的化合物的制备
在150ml烧瓶中，将2.66g(20mmol)AlCl3、14.62g(100mmol)2-氰基苯甲醛肟、5.95g(90mmol)环戊二烯加入到1,4-二氧六环中，10℃搅拌反应4小时，反应完毕，反应液浓缩，倒入水中清洗三次，过滤，然后石油醚中重结晶得式I所示的化合物15.78g，收率82.6％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例4
式II所示的化合物的制备
先将氢氧化钠6g(150mmol)和式I所述的化合物(实施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反应容器中混合，反应的溶剂由体积比为3:1的乙醇和水组成，然后分三批加入高锰酸钾23.71g(150mmol)，保持温度30℃，搅拌反应30min，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相真空浓缩得到式II所示的化合物25.89g，收率96.5％。
实施例5
式II所示的化合物的制备
先将氢氧化钠8g(200mmol)和式I所述的化合物(实施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反应容器中混合，反应的溶剂由体积比为3:1的乙醇和水组成，然后分三批加入高锰酸钾31.61g(200mmol)，保持温度20℃，搅拌反应30min，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相真空浓缩得到式II所示的化合物25.57g，收率95.3％。
实施例6
式II所示的化合物的制备
先将氢氧化钠8g(200mmol)和式I所述的化合物(实施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反应容器中混合，反应的溶剂由体积比为3:1的乙醇和水组成，然后分三批加入高锰酸钾23.70g(150mmol)，保持温度20℃，搅拌反应40min，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相真空浓缩得到式II所示的化合物25.32g，收率94.4％。
实施例7
式III所示的化合物的制备
在装有分水器的反应烧瓶中，加入53.65g(200mmol)式II所示的化合物、30ml丙酮、3.6g(15mmol)对甲苯磺酸以及150ml正己烷，加热回流反应5小时，TLC监测反应完毕，反应液水洗、碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并在石油醚中重结晶得到式III所示的化合物53.28g，收率86.4％，HPLC纯度99.61％(面积归一法)。
实施例8
式IV所示的化合物的制备
将30.83g(100mmol)式III所示的化合物、3g四丁基溴化铵加入到反应烧瓶中，加入100ml甲苯作为反应溶剂，搅拌下分批加入氢化钠4.8g(200mmol)加入反应容器中，滴加2-溴乙醇25g(200mmol)，回流反应20小时，冷却至室温，反应液倾入水中，分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得式IV所示的化合物30.38g，收率86.20％。
实施例9
替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇的制备
将式IV所示的化合物17.62g(50mmol)、2g Pd/C、乙酸(1ml)、甲醇加入反应釜中，通入氢气7巴，室温搅拌反应14小时，过滤，浓缩，然后石油醚重结晶得替格瑞洛中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇8.11g，收率91.5％，HPLC纯度99.55％(面积归一法)。