本发明涉及一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
非布司他，别名非布索坦，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。非布司他为新型的非嚓吟类黄嚓吟氧化酶(XO)抑制剂，可治疗对别嚓吟醇过敏的痛风患者。非布司他对XO具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XO均有显著的抑制作用。非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嚓吟和毗咤代谢以下酶的活性没有影响：鸟嚓吟脱氨基酶、次黄嚓吟一鸟嚓吟磷酸核糖转移酶、嚓吟核昔磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核昔酸脱梭酶等。并且非布司他对XO的抑制作用不受酶的氧化、还原状态影响。
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是非布司他合成过程中所用到的一个重要的中间体。现有的合成路线主要是通过2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和乌洛托品(HMTA)反应生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅴ)，如专利JP1998045733、CN102002017A、JP1994329647等。其反应方程式如下所示。
上述合成路线中乌洛托品具有很高的致敏性，在生产过程中如果稍微操作不当就可能引起人员过敏，给生产操作带来了不便，且大多数反应过程中用到大量的具有毒性及刺激性的磷酸，对生产环境易造成的污染，给环保带来了巨大的压力，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法。该合成方法不采用乌洛托品及磷酸，以正丁基锂为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺与2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯进行反应，再与冰醋酸反应得到产物，生产方法简单、环保，产品纯度高，收率高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，以正丁基锂为催化剂，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和N,N-二甲基甲酰胺(化合物Ⅱ)进行酰化反应后，再与冰醋酸反应脱去二甲胺基，生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅲ)。
具体反应方程式如下所示：
上述反应的具体步骤如下所示：
(1)向反应容器中加入溶剂四氢呋喃和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，氮气保护下控温-12～-8℃滴加正丁基锂的正己烷溶液；滴毕保温搅拌10～20分钟，再加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌反应20～60分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸，搅拌反应5～20分钟后减压浓缩至干，然后加入水和碱调pH至中性，再加入有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取后减压浓缩至干，然后加入异丙醇精制后得到产物。
优选的，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂和冰醋酸的摩尔比为1：1.0～1.5：2.0～2.5：2～5。
优选的，所述正丁基锂浓度为0.8～1.2mol/L，更优选为1.0mol/L。
优选的，所述步骤(2)的碱为碳酸氢钠。
优选的，所述步骤(2)的减压浓缩控温≤50℃。
优选的，所述步骤(2)异丙醇精制具体为：减压浓缩至干后加入异丙醇加热全部溶解后降温至0℃，抽滤，洗涤，控温50-60℃烘干得到产物。
本发明的有益效果是：合成反应过程中不采用乌洛托品，降低了生产过程中可能带来的致敏性因素，同时生产方法简单、环保，产品纯度高(≥99.80％)，收率高(≥95.0％)，降低了成本，同时也提高了工作效率，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液536ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌15分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.3g，搅拌30分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸48g，搅拌10分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠90g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体74.3g，纯度99.85％，收率96.0％。
实施例2：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液530ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌20分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.0g，搅拌35分钟；
(2)控温0～10℃加入冰醋酸45g，搅拌15分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠85g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体73.5g，纯度99.92％，收率95.0％。
实施例3：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液550ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌12分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺23.0g，搅拌30分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸50g，搅拌10分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠95g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体74.8g，纯度99.81％，收率96.6％。