一种合成5‑甲氧基‑4‑羟基‑2‑醛基苯硼酸频哪醇酯的方法与流程

技术特征：

1.一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，该方法包括以下六个步骤：

步骤1：以下述通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛为原料通过下述反应，制备通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤2：将通过所述步骤1制得的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应脱甲基制备通式3所示的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤3：以叔丁基二苯基硅基保护羟基，将所述步骤2中制备的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应制备通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤4：对通过所述步骤3制备的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛进行缩醛保护，制备通式5所示的缩醛中间体，然后使该中间体和硼酸三异丙酯通过下述反应制备通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸

步骤5：将通过所述步骤4制备的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸进行脱除硅保护，通过下述反应得制备通式7所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸

步骤6：使通过所述步骤5制备的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸与频哪醇通过下述反应生成通式8所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯

2.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤1中，先将通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛和甲醇配成摩尔浓度为0.5～2mol/L的溶液，然后向该溶液滴加溴素，滴完将溶液温度升至30-50℃反应16-36小时，之后停止加热，降低溶液温度至室温；

向降温至室温的溶液滴加硫代硫酸钠和水配成的摩尔浓度为0.4～0.8mol/L的溶液，蒸出部分甲醇，进一步降温至10-15℃，抽滤、洗涤、烘干得通式2所示的淡黄色固体3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛。

3.根据权利要求2所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述步骤1中，投料量的摩尔比为3,4-二甲氧基苯甲醛：溴素：硫代硫酸钠＝1：1.0～2.0：2.0～4.0。

4.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤2中，在氮气保护下，将通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛加入到80-100℃的浓硫酸中，反应4-8小时，降至室温；

将上述反应之后的溶液置于冰水浴中，抽滤，烘干得粗品；

向所述粗品加入甲苯，回流至溶清，加入活性炭，搅拌1-3小时，降温至70-90℃，热滤，蒸去部分甲苯，冷却析晶，抽滤、洗涤、烘干得通式3所示的灰白色固体5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。

5.根据权利要求4所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述步骤2中，投料量的质量比为3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛：浓硫酸：水：甲苯：活性炭＝1：2～4：8～16：8～16：0.15～0.3。

6.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤3中，将通式3所示的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛溶于四氢呋喃，分批加入60％NaH，升温回流1～2小时；

滴加叔丁基二苯基氯硅烷，滴完继续回流反应12-24小时，降至室温；

加水，分液，有机相旋干，加入95％乙醇，搅拌至析出大量固体，降温至0-5℃，搅拌2～4小时，抽滤、洗涤、烘干得通式4所示的白色固体5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。

7.根据权利要求6所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述步骤3中，投料量质量比为5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：四氢呋喃：60％钠氢：叔丁基二苯基氯硅烷：95％乙醇＝1：4～8：0.15～0.30：1.2～2.0：4～6。

8.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤4中，将通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(4)溶于甲苯；

加入1,3-丙二醇及对甲苯磺酸，加热回流带水，反应5～10小时；

将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中，分液，有机相水洗，减压浓缩至干得通式5所示的缩醛中间体；

将所述缩醛中间体溶于四氢呋喃，在氮气保护下，加入硼酸三异丙酯，以干冰/丙酮浴使其降温至-65～-70℃，滴加正丁基锂，继续反应1～2小时；

升温至-20℃，滴加2N盐酸，升至室温搅拌1～2小时，分液，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干；

加入石油醚，搅拌2～3小时，抽滤、淋洗、烘干通式6所示的白色固体5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸，

其中，投料量摩尔比为5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：1,3-丙二醇：对甲苯磺酸：硼酸三异丙酯：正丁基锂＝1：2～4：0.1～0.5：1.5～3.0：1.5～3.0。

9.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤5中，将通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸溶于四氢呋喃，加入醋酸，降温至-5～5℃；

滴加四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液，反应2～4小时；

加水，分液，水相以二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，加入二氯甲烷，搅拌2-4小时，抽滤得通式7所示的白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸，

其中，投料量摩尔比5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸：醋酸：四丁基氟化胺＝1：1～2：1～2。

10.根据权利要求1所述的合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，

在所述步骤6中，将通式7所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸溶于二氯甲烷和甲醇混合溶剂；加入频哪醇及无水硫酸镁，室温搅拌反应4-8小；

过滤反应液，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液加入甲苯，控制温度减压蒸馏蒸去二氯甲烷；

有机相水洗，水相甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去部分甲苯，降温至室温析出固体，降至0-5℃并继续搅拌2-4小时，抽滤、洗涤、烘干得到通式8所示的白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯，

其中，投料量质量比5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸：频哪醇：无水硫酸镁＝1：0.5～1：2～3。