本发明属于重要医药中间体制备技术领域，涉及一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，特别涉及一种合成作为医药中间体的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法。
背景技术：
偶联反应是一类构建碳碳键的重要反应，在有机合成领域有着极其重大的应用价值。而经典四大偶联反应Suzuki、Negeshi、Kumada、Stille反应中又以Suzuki偶联应用最为广泛。Suzuki偶联是指零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联，而芳基或烯基硼酸频哪醇酯又因为通常为固体且非常稳定的特点应用最为普遍。芳基或烯基硼酸频哪醇酯通常是通过芳基或烯基卤代物和联硼酸频哪醇酯在钯催化的条件下制备，但是这一方法存在一定的局限性，即某些底物由于电子效应等原因在形成硼酸频哪醇酯后可能会继续和另一分子的芳基或烯基卤代物发生自身偶联而得不到目标产物。
本发明中的目标产物5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯是一种重要医药中间体，但本领域技术人员采用相关底物尝试了多种和联硼酸频哪醇偶联反应均只能得到自身偶联产物。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的是提供一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，解决无法通过偶联反应获得合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，该方法包括以下六个步骤：
步骤1：以下述通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛为原料通过下述反应，制备通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛
步骤2：将通过所述步骤1制得的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应脱甲基制备通式3所示的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
步骤3：以叔丁基二苯基硅基保护羟基，将所述步骤2中制备的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应制备通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
步骤4：对通过所述步骤3制备的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛进行缩醛保护，制备通式5所示的缩醛中间体，然后使该中间体和硼酸三异丙酯通过下述反应制备通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸
步骤5：将通过所述步骤4制备的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸进行脱除硅保护，通过下述反应得制备通式7所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸
步骤6：使通过所述步骤5制备的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸与频哪醇通过下述反应生成通式8所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯
在本发明的实施例中，在所述步骤1中，先将通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛和甲醇配成摩尔浓度为0.5～2mol/L的溶液，然后向该溶液滴加溴素，滴完将溶液温度升至30-50℃反应16-36小时，之后停止加热，降低溶液温度至室温；
向降温至室温的溶液滴加硫代硫酸钠和水配成的摩尔浓度为0.4～0.8mol/L的溶液，蒸出部分甲醇，进一步降温至10-15℃，抽滤、洗涤、烘干得通式2所示的淡黄色固体3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛。
进一步地，所述步骤1中，投料量的摩尔比为3,4-二甲氧基苯甲醛：溴素：硫代硫酸钠＝1：1.0～2.0：2.0～4.0。
在本发明的实施例中，在所述步骤2中，在氮气保护下，将通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛加入到80-100℃的浓硫酸中，反应4-8小时，降至室温；
将上述反应之后的溶液置于冰水浴中，抽滤，烘干得粗品；
向所述粗品加入甲苯，回流至溶清，加入活性炭，搅拌1-3小时，降温至70-90℃，热滤，蒸去部分甲苯，冷却析晶，抽滤、洗涤、烘干得通式3所示的灰白色固体5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。
进一步地，所述步骤2中，投料量的质量比为3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛：浓硫酸：水：甲苯：活性炭＝1：2～4：8～16：8～16：0.15～0.3。
在本发明的实施例中，在所述步骤3中，将通式3所示的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛溶于四氢呋喃，分批加入60％NaH，升温回流1～2小时；
滴加叔丁基二苯基氯硅烷，滴完继续回流反应12-24小时，降至室温；
加水，分液，有机相旋干，加入95％乙醇，搅拌至析出大量固体，降温至0-5℃，搅拌2～4小时，抽滤、洗涤、烘干得通式4所示的白色固体5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。
进一步地，所述步骤3中，投料量质量比为5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：四氢呋喃：60％钠氢：叔丁基二苯基氯硅烷：95％乙醇＝1：4～8：0.15～0.30：1.2～2.0：4～6。
在本发明的实施例中，在所述步骤4中，将通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(4)溶于甲苯；
加入1,3-丙二醇及对甲苯磺酸，加热回流带水，反应5～10小时；
将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中，分液，有机相水洗，减压浓缩至干得通式5所示的缩醛中间体；
将所述缩醛中间体溶于四氢呋喃，在氮气保护下，加入硼酸三异丙酯，以干冰/丙酮浴使其降温至-65～-70℃，滴加正丁基锂，继续反应1～2小时；
升温至-20℃，滴加2N盐酸，升至室温搅拌1～2小时，分液，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干；
加入石油醚，搅拌2～3小时，抽滤、淋洗、烘干通式6所示的白色固体5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸，
其中，投料量摩尔比为5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：1,3-丙二醇：对甲苯磺酸：硼酸三异丙酯：正丁基锂＝1：2～4：0.1～0.5：1.5～3.0：1.5～3.0。
在本发明的实施例中，在所述步骤5中，将通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸溶于四氢呋喃，加入醋酸，降温至-5～5℃；
滴加四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液，反应2～4小时；
加水，分液，水相以二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，加入二氯甲烷，搅拌2-4小时，抽滤得通式7所示的白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸，
其中，投料量摩尔比5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸：醋酸：四丁基氟化胺＝1：1～2：1～2。
在本发明的实施例中，在所述步骤6中，将通式7所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸溶于二氯甲烷和甲醇混合溶剂；加入频哪醇及无水硫酸镁，室温搅拌反应4-8小；
过滤反应液，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液加入甲苯，控制温度减压蒸馏蒸去二氯甲烷；
有机相水洗，水相甲苯萃取，合并有机相，减压蒸去部分甲苯，降温至室温析出固体，降至0-5℃并继续搅拌2-4小时，抽滤、洗涤、烘干得到通式8所示的白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯，
其中，投料量质量比5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸：频哪醇：无水硫酸镁＝1：0.5～1：2～3。
本发明通过以上技术方案，克服了无法通过与联硼酸频哪醇酯的偶联反应得到目标产物5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的缺陷，不仅通过改变反应路线实现了目标产物的合成，而且原料易得，价格低廉，避免了使用昂贵的联硼酸频哪醇酯、钯催化剂及配体，生产步骤操作简单，收率高，无柱层析，大幅降低了成本低且可放实现规模生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤1：合成3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛
将以下通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛(100g，0.602mol)溶于600mL甲醇中，控制溶液温度为15-20℃，向其滴加溴素(106g，0.663mol)，滴加完毕后将溶液升温至35-40℃，反应24小时。继续滴加10％硫代硫酸钠水溶液(200mL，0.126mol)，蒸出200mL甲醇，然后将溶液降温至10-15℃，搅拌2小时，抽滤，烘干得以下通式2所示的130g淡黄色固体3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛，收率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.18(s,1H),7.41(s,1H),7.05(s,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H)
步骤2：合成5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
将通过步骤1获得的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛(100g，0.408mol)加入到85-90℃的260mL 98％质量分数的浓硫酸中反应4小时；反应结束将其加入到1.0Kg 5℃左右的冷水中，搅拌0.5小时，抽滤，烘干得78g粗品；向该粗品中加入800mL甲苯加热至回流1小时；然后将溶液降温至80-90℃，加入15g活性炭，搅拌1小时，热抽滤，滤液减压蒸馏甲苯至残留物约300g，逐步降温至0-5℃，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼以2*15mL冰冻甲苯洗涤，烘干得58g以下通式3所示的灰白色固体5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛，收率61.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.18(s,1H),7.48(s,1H),7.06(s,1H),5.61(s,1H),3.98(s,3H)
步骤3：合成5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
将步骤2中制备的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(150g，0.649mol)溶于800mL四氢呋喃(水分＝0.08％)，分3批加入60％NaH(28.6g，0.714mol)，每批加入9.5g，加完升温至回流，然后继续搅拌1小时，向其滴加叔丁基二苯基氯硅烷(214.5g，0.780mol)，滴完继续回流反应16小时，降温至室温，加入600mL水，分液，有机相减压蒸馏至基本不再滴出，向残留物中加入800mL 95％乙醇，室温搅拌至析出大量固体，降温至0℃左右，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼以2*40mL冰冻90％乙醇洗，烘干得288g以下通式4所示的白色固体5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.04(s,1H),7.66-7.68(m,4H),7.33-7.43(m,7H),6.88(s,1H),3.53(s,3H),1.12(s,9H)
步骤4：合成5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸
将通过步骤3制备的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(89.2g，0.190mol)溶于356mL甲苯，然后加入1,3-丙二醇(43.32g，0.570mol)、对甲苯磺酸(3.6g，0.018mol)，升温至回流甲苯带水，反应4～5小时，之后将反应液加入到400mL 5％质量分数的碳酸氢钠水溶液中，有机相再以400mL水洗，将有机相浓缩至干，得到以下通式5所示的缩醛中间体；将该缩醛中间体溶于440mL无水四氢呋喃，氮气置换3次，加入硼酸三异丙酯(53.6g，0.284mol)，干冰/丙酮浴将其降温至-65～-70℃，滴加2.5M正丁基锂(113.6mL，0.284mol)，约1小时滴完；滴完在此温度下继续反应30min，升温至-20℃，滴加300mL 2N盐酸，然后升温至室温继续搅拌1小时，分液，有机相以300mL 5％质量分数的食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入220ml石油醚打浆2～3小时，抽滤，滤饼以2*10mL冰冻石油醚洗，烘干得65.6g以下通式6所示的白色固体5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸，收率79.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.34(s,1H),7.66-7.70(m,5H),7.54(s,2H),7.40-7.44(m,2H),7.34-7.37(m,4H),7.15(s,1H),3.70(s,3H),1.14(s,9H)
步骤5：合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸
将通过步骤4获得的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸(154g，0.355mol)溶于770mL四氢呋喃，加入醋酸(23.4g，0.390mol)，降温至-5℃左右，滴加1M四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(355mL，0.355mol)，滴完反应1小时，加入700mL水，将溶液升温至室温，分液，水相以3*200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，抽滤，滤液浓缩至干，加入150mL二氯甲烷，冷却至0～5℃左右，搅拌1小时，抽滤，烘干得以下通式7所示的46g白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸，收率67％。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)10.03(s,1H),9.57(s,1H),8.31(s,2H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),3.84(s,3H)
步骤6：合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯
将通过步骤5获得的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸(48g，0.245mol)溶于400mL二氯甲烷及100mL甲醇中，加入频哪醇(28.9g，0.245mol)、无水硫酸镁(96g，0.8mol)，室温下搅拌反应4小时。过滤反应液，以110mL二氯甲烷清洗滤饼，向滤液加入550mL甲苯，将滤液减压蒸出二氯甲烷(水浴30℃)，加入300mL水，搅拌分液；水相以100mL甲苯返萃一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至170g左右，室温搅拌至析出大量固体，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼以20mL冰冻甲苯洗涤一次，烘干得45.5g，滤液继续浓缩至约30g，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼以2mL冰冻甲苯洗涤一次，烘干得5.5g，合计51g以下通式8所示的白色固体5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.53(10.53,1H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),5.90(s,1H),4.00(s,3H),1.37(s,12H)
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的实施范围；如果不脱离本发明的精神和范围，对本发明进行修改或者等同替换，均应涵盖在本发明权利要求的保护范围当中。