本申请要求2015年11月11日提交的在先美国专利申请no.14/938,057的优先权，其以其整体在此引入作为参考。本发明涉及用于药物组合物的20-喜树碱及其衍生物的纳米和微米尺寸的颗粒，和包含它们的这些颗粒和组合物用于治疗癌症、恶性肿瘤等的用途。
背景技术：
：：对于癌症研究者和临床肿瘤学家来说，寻找具有更广泛的治疗指标和更少限制的给药形式的更好药剂仍然是一个很大的挑战。已经证明喜树碱，例如，首先由wall及其合作者分离自喜树(camptothecaacuminata)(紫树科(nyssaceae))的木材和树皮的细胞毒性生物碱(j.am.chem.soc.88，3888，1966)具有对小鼠白血病l1210系统的抗肿瘤活性。喜树碱，即具有通常存在的吲哚生物碱基团的生物碱，其结构(heckendorf等，jorg.chem.41，2045，1976)为如下面式(x)所示。该化合物("cpt")具有五环环系，该环系仅在环e上有一个具有20(s)-构型的不对称中心。该五环环系包括吡咯并[3，4-b]喹啉部分(环a，b和c)，共轭吡啶酮(环d)和含有α-羟基的6-元内酯(环e)。喜树碱从其开始被分离以来因其在小鼠白血病l1210系统显著的活性而具有重要意义。早期喜树碱的抗肿瘤活性数据通过在小鼠中使用实验移植的恶性肿瘤，诸如白血病l1210，或在大鼠中的walker256肿瘤获得(chem.rev.23，385，1973，cancertreat.rep.60，1007，1967)。随后的临床研究说明该化合物因其高毒性而不能用作体内抗癌药。喜树碱自身不溶于水。因此，早期在临床上评价了喜树碱的水溶性羧酸钠盐。这种形式的喜树碱产生严重的毒性并且看起来没有抗癌活性(gottlieb等，cancerchemother.rep.54，461，1970，和56,103，1972，muggia等，cancerchemother.rep.56，515，1972，moertel等，cancerchemother.rep.56，95，1972，和schaeppi等，cancerchemother.rep.5：25，1974)。这些结果导致ii期试验停止。对该活性剂的持续评价表明羧酸钠盐仅有具有完整闭合内酯环的天然喜树碱有效性的10％(wall等，ininternationalsymposiumonbiochemistryandphysiologyofthealkaloids，mothes等编，academie-verlag，berlin，77，1969，giovanella等，cancerres.51，3052，1991)。此外，已经建立了喜树碱家族中抗肿瘤活性的重要参数(wall等，ann.rev.，pharmacol.toxicol.17，117，1977)。这些结果表明完整的内酯环e和α-羟基对抗肿瘤活性是必不可少的。20世纪80年代中期，发现喜树碱的分子靶点是新的核酶(nuclearenzyme)拓扑异构酶i。hsiangyh,liulf.identificationofmammaliandnatopoisomeraseiasanintracellulartargetofanticancerdrugcamptothecin.cancerres1988,48,1722。大约在此同时，几个新的水溶性喜树碱衍生物,包括前面已经讨论过的两个化合物(拓扑替康和伊立替康)，被制备并进行了生物学评价。接下来这两个化合物的临床评价证实了预期的毒性和有益的抗癌活性。takimotoch,arbucksg.topoisomeraseitargetingagents:thecamptothecins.in:chabnerba,longodl,eds.,cancertherapy&biotherapy:principlesandpractice,第3版，philadelphia:lippincottwilliams&wilkins2001,579。1996年拓扑替康被批准用于晚期卵巢癌的二线治疗，随后用于治疗难治的小细胞肺癌患者的适应症的量大增。与此同时，伊立替康被注册用于治疗5-氟尿嘧啶难治的晚期结肠直肠癌。这实际上是美国近40年获得批准用于治疗此病的第一个新药剂。在1989年，giovanella等发现某些喜树碱的非水溶性衍生物对人肿瘤的异种移植物具有高度抗肿瘤活性(giovanella等，science，246，1046，1989)。还说明给药具有闭合内酯环的喜树碱优于注射水溶性羧酸盐(giovanella等，cancerres.，51，3052，1991)。这些发现进一步证明完整内酯环对生物活性的重要性。20(s)-喜树碱(“cpt”)的开环导致在小鼠中的抗癌活性远比在人中更有效。实际上，已经证明经肌内("i.m.")，皮下("s.c.")和胃内("i.s.")给药的cpt为针对小鼠中的人肿瘤的很有效的抗癌药，即当作为异种移植物在裸鼠中生长时(giovanella等，cancerres.51：3052，1991)。然而，当在人体中用cpt治疗肿瘤时，显示出在人体中比在小鼠中抗癌活性的程度变低(stehlin等，incamptothecins：newanticanceragents，1995，crcpress，pp.59-65)。使用其它cpt-衍生物观察到了相同的现象。在小鼠中，已经证明9-硝基喜树碱("9nc")对人体肿瘤异种移植物的有效性是cpt的2-3倍，能全部根除所有被治疗的人体恶性肿瘤(pantazis等，cancerres.53：1577，1993；pantazis等，int.j.cancer53：863，1995)。由于喜树碱存在两种不同的形式，开环是个显著问题。天然存在的喜树碱具有s-构型，其生物活性比r-异构体大10到100倍。s-构型的内酯形式被认为是抗肿瘤活性所必需的，羧酸盐形式通常与临床毒性有关。在水溶液中分子存在平衡，此平衡是ph依赖性的，在生理ph，即7或以上，平衡反应式如下所示：在较高ph下喜树碱的生物活性内酯环与水的水解反应得到生物学上无活性的开环形式。另外，使用cpt及其类似物水解的问题在人体血液中加剧，因为主要的人血清白蛋白(hsa)优先结合羧酸酯形式，这使得内酯/羧酸酯平衡向无活性形式方向移动(j.biochem.，212，285-287，1993；biochemistry，33，10325-10336，1994；biochemistry，33，12540-12545，1994)。因此，保持该分子的内酯环足够的时间以使肿瘤细胞通过s-期循环成为一个主要的挑战并且已经成为大量研究的焦点。已经进行了大量试验以便得到具有较高生物活性和增加的稳定性的喜树碱衍生物。这些化合物中的许多为分子的a，b和c环上的修饰产物，但这些修饰中很少在生理条件下增加内酯环稳定性。其它手段更为成功。例如，酰化20-oh基团提供了保护内酯环e的有用方法。wall等在美国专利4,943,579中描述了几种具有水溶性的酰化的喜树碱化合物，不过，该内酯在生理条件下可能无法保持完整。cao等的美国专利5,968,943中披露了为有效抗肿瘤药的cpt-衍生物。结晶喜树碱-20-o-丙酸酯水合物是由天然喜树碱衍生而来的半合成的化合物，通常为粉末形式。该化合物的化学结构示于图1。由于在水或其它水性基质中的不溶性，这些粉末已经分散在脂质中用于给药。美国专利号7,572,803b2，例如，特别显示了一种实例，其中这种水合的结晶药物在棉子油中很好地悬浮以口服给药于携带人肿瘤的小鼠。尽管存在已经直接用于药物组合物的20-喜树碱酯化合物，但还需要20-喜树碱酯的进一步组合物，它可以将活性化合物以生物可利用的形式递送，尽管起始化合物本身为水溶性差的药物。技术实现要素：本发明一个特征为包括纳米或微米尺寸的颗粒的药物组合物，该颗粒包含20-喜树碱酯或其衍生物，该药物组合物可按水可溶/可分散、生物可利用的形式提供活性化合物。本发明另一特征为包括纳米或微米尺寸的颗粒的药物组合物，该颗粒包含20-喜树碱酯或其衍生物，该药物组合物的形式为活性成分和赋形剂的颗粒状物理混合物。本发明另一特征为口服药物组合物，其包含20-喜树碱酯或衍生物的纳米或微米尺寸的颗粒和赋形剂。本发明另一特征为口服药物组合物，其在口服悬浮液(例如，水性悬浮液)、或胶囊、或囊片中包含20-喜树碱酯或衍生物的纳米或微米尺寸的颗粒和赋形剂。本发明另一特征为对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的包含20-喜树碱酯或衍生物的纳米或微米尺寸的颗粒和赋形剂的药物组合物。为了实现这些和其它优点以及根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，本发明部分涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒是包含至少一种20-喜树碱酯或其衍生物、至少一种表面活性剂、至少一种稳定剂和至少一种稀释剂的物理混合物，且该颗粒具有的平均粒度小于约2500nm。本发明进一步涉及药物组合物的口服给药形式和对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的药物组合物。应理解上面一般性描述和下文的详细描述仅为示例性和解释性的，并且用于提供要求保护的本发明的进一步说明。并入本申请且构成本申请的一部分的附图示出本发明的各种特征，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。图中描述的特征不一定按比例绘制。除非另有说明，不同图中类似编号的元件表示相似的部件。附图简述图1显示喜树碱-20-o-丙酸酯水合物(cz48)的化学结构。图2a显示原始或天然cz48粉末的sem图(5000x)。图2b显示原始或天然cz48粉末的sem图(2000x)。图3显示原始或天然cz48粉末的x-射线衍射(xrd)图。图4显示原始或天然cz48粉末的差示扫描量热法(dsc)结果的图。图5显示原始或天然cz48粉末的粒度分布(psd)的图。图6显示根据本申请一个实例的水中再分散的cz48复合颗粒的psd图。图7a显示根据本申请一个实例的cz48复合颗粒的sem图(2000x)。图7b显示根据本申请一个实例的cz48复合颗粒的sem图(10,000x)。图8显示根据本申请一个实例的cz48复合颗粒的x-射线衍射(xrd)图。图9显示根据本申请一个实例的cz48复合颗粒的差示扫描量热法(dsc)结果的图。图10显示原始cz48颗粒和甘露醇的原始材料和根据本申请一个实例的cz48复合颗粒之间的xrd图比较。图11显示原始cz48颗粒和根据本申请一个实例的cz48复合颗粒之间的dsc图比较。图12a显示根据本申请一个实例在单剂量给药之后cz48复合颗粒的活性成分cz48的浓度和时间之间的关系。图12b显示根据本申请一个实例在单剂量给药之后cz48复合颗粒的活性成分cz48的代谢物cpt的浓度和时间之间的关系。图13显示根据本申请一个实例在doy小鼠的肿瘤和其它组织中cz48和cpt的生物分布。图14显示根据本申请一个实例在bro小鼠的肿瘤和其它组织中cz48和cpt的生物分布。图15显示根据本申请一个实例在ht29小鼠的肿瘤和其它组织中cz48和cpt的生物分布。图16显示根据本申请一个实例eli-乳腺异种移植物对100mg/kg的cz48复合颗粒治疗的响应。图17显示根据本申请一个实例人ht29-结肠肿瘤对200mg/kg的cz48复合颗粒治疗的响应。图18显示根据本申请一个实例su86-胰腺肿瘤对125mg/kg的cz48复合颗粒治疗的响应。图19显示根据本申请一个实例ben-乳腺肿瘤对100mg/kg的cz48复合颗粒治疗的响应。发明详述提供一种药物组合物，其可增加人体或动物中作为活性药物成分或药物的20-喜树碱或其衍生物的生物利用度。衍生自20-喜树碱或其衍生物(例如，原始或天然cz48粉末)和其它赋形剂(如本文指示的)的纳米或微米尺寸的复合颗粒，在本申请中提供，发现其在其药物成分方面显示增加的生物利用度。在所述颗粒和包含其的组合物口服给药的情况下，即使起始化合物本身为水溶性差的药物，也可以获得增加的生物利用度。增强的生物利用度可使用颗粒在水性载体中的悬浮液或其它口服递送形式提供，不需要脂质载体。生物利用度(f)可以指药物的全身可用分数。本申请的颗粒可以递送显著的抗癌活性。如本文实施例中所示，例如，在通过本申请的颗粒组合物给药的情况下，抗癌活性可以以活性药物成分(api)例如，20-喜树碱或其衍生物的低得多的剂量水平提供，相比于以其它类似组合物和给药途径给药的原始或天然形式的指示的api，如cz48粉末。如本文实施例中所示，与原始cz48粉末相比，本申请的颗粒在动物模型中显示出对人肿瘤异种移植物具有治疗上显著的抗肿瘤活性。肿瘤尺寸例如可以通过本申请颗粒的治疗控制。肿瘤控制可以指在治疗发生时获得相对于原始肿瘤尺寸减小的肿瘤尺寸，或相对于通过在类似条件和时间周期或两者下用对照治疗获得的尺寸而减小的尺寸。“药物组合物”可以指本文所述的20-喜树碱或其衍生化合物或其药学上可接受的盐与其它化学组分如赋形剂和/或药学上可接受的载体的混合物。药物组合物的目的可以是促进化合物或含有该化合物的复合颗粒给予生物体。本申请的颗粒可以形成为颗粒形式的物理混合物，其包含原始20-喜树碱或其衍生化合物和赋形剂，所述赋形剂包括至少一种表面活性剂、至少一种稳定剂和至少一种稀释剂。包括物理混合物的本申请的颗粒可以是结构上整体的离散颗粒，可以表征为复合颗粒。在干或干燥形式下，本申请的颗粒可以是可流动的粉末形式。如本文实施例所示，本申请的颗粒可以具有与原料(天然或原始)cz48粉末非常不同的结构、性质和治疗性能。本文实施例中描述的粒度分布(psd)测量显示本申请的颗粒可具有比原始cz48颗粒小得多的平均粒度。相比于原始cz48颗粒，本申请的复合颗粒大小可以是例如约五(5)分之一、或约四(4)分之一、或约3分之一、或约2分之一或其它更小的值。与起始cz48粉末相比，本申请的颗粒可以更容易地被人和动物吸收。由药物化合物和其它赋形剂的物理混合物形成的本申请的颗粒可具有以下平均粒度，例如，约2500nm或更小，或约2000nm或更小，或约1800nm或更小，且总体粒度分布为约1nm至约3000nm，或约50nm至约2750nm，或约100nm至约2500nm，或其它纳米或微米尺寸的值以及如本文其它地方指示的分布。如本文实施例所示，本申请的颗粒可以是球形或基本上球形并且在形态上不同于原始cz48粉末，原始cz48粉末为棒状或不规则岩石形状类型的晶体。如本文实施例所示，与原始cz48粉末相比，本申请的颗粒的x射线衍射(xrd)谱的主峰可以稍微左移。本文实施例中的dsc测量显示，本申请的颗粒的熔点可以比原始cz48粉末低约80℃。本申请的药物组合物可包含指示的颗粒作为物理混合物，其包含至少一种20-喜树碱或其衍生物、至少一种表面活性剂、至少一种稳定剂和至少一种稀释剂，且该颗粒具有的平均粒度为约2500nm或更小。如使用本文描述的动物模型的临床前研究的结果所示，例如，本申请的颗粒在治疗植入动物模型中的人类肿瘤异种移植物中的癌症和肿瘤时可以是治疗有效的，而原始或天然cz48粉末的水性混悬液具有极低的生物利用度并且不能达到最大耐受剂量(mtd)。如本文实施例中所示，用本申请的颗粒进行的pk研究显示小鼠中的api吸收增加超过三倍。例如，相比于原始cz48粉末，来自本申请的复合颗粒在动物(小鼠和狗)模型中的活性药剂(api)或药物组分(例如20-喜树碱或其衍生物)的pk(药代动力学)吸收可以是至少150％高(≥1.5x高)或至少约200％高(≥2x高)，或至少300％高(≥3x高)，或至少400％高(≥4x高)，或至少500％高(≥5x高)或其他增加，(例如，基于曲线下面积(auc))，作为浓度-时间曲线的积分。这些增加可以基于本申请的复合颗粒和原始cz48粉末以相同的api剂量和给药途径施用，且“x”是指原始cz48粉末的值。如本文实施例所示，相比于原始cz48粉末，施用本申请的cz48复合颗粒可以获得相对显著更高的药理学和治疗性能和有效性。如在本文实施例中所示，相比于原始或天然cz48粉末，本申请的颗粒对在裸小鼠中生长的人异种移植物的功效也显著增加。发现对在裸小鼠中生长的几种人异种移植物测试的本申请的颗粒在动物模型中具有良好抗癌活性，且具有最小的毒性，如在各实验中的动物存活率所观察到。如本文实施例中所示，本申请的颗粒比原始或天然cz48粉末在裸小鼠中对人类异种移植物具有更高的效力。例如，为达到相同的结果，本申请的颗粒在原始cz48粉末所需剂量的约1/5显示对结肠肿瘤的良好活性。如本申请的实施例中所示，本申请的颗粒的活性药物成分(api)或药物成分在癌症动物模型中具有生物分布，所述动物模型完全涵盖与主要器官组织相关的肿瘤组织。用本申请的复合颗粒获得的这些性能改进是显著且令人惊讶的。术语"纳米尺寸"在本文可指平均粒度小于约1000nm，例如，约50nm至约1000nm。术语"纳米颗粒"可指粒度在纳米尺寸范围的颗粒。术语"微米尺寸"可指平均粒度为约1μm至约1000μm(约1000nm至约1mm)，例如，约1000μm至3000μm。粒度可以指它们是完全球形的颗粒的实际直径或基本上球形颗粒的当量直径。对于可能是非球形的颗粒，粒度范围可以指相对于球形颗粒的颗粒的当量直径或可以指非球形颗粒的尺寸(长度，宽度，高度或厚度)。术语“水溶性差的药物”等可以指在水等水性介质中不溶或难溶的药物。在生理温度和ph下，水溶性差的药物的溶解度可以为例如约0.1mg/ml或更小，或者小于约0.05mg/ml。本申请的颗粒可以具有更容易吸收的小尺寸和高球度。颗粒可以以窄粒度分布提供，这可以有助于涉及颗粒的加工和治疗。如所指出的，颗粒的小尺寸可以是纳米尺寸、微米尺寸或包含两者。本申请的颗粒的平均粒度范围可为，例如，约2500nm或更小，或约2000nm或更小，或约1800nm或更小，或约1500nm或更小，或约1000nm或更小，或约50nm至约2500nm，或约100nm至约2500nm，或100nm至约2000nm，或约250nm至约2000nm，或约500nm至约2000nm，或约100nm至约1800nm，或约250nm至约1800nm，或约500nm至约1800nm，或其它值。本申请的颗粒的总体粒度分布的范围可为，例如，约1nm至约3000nm，或约50nm至约3000nm，或约100nm至约3000，或约50nm至约2750nm，或约100nm至约2750nm，或约50nm至约2500nm，或约100nm至约2500nm，或250nm至约2500nm，或约500nm至约2500nm，或约50nm至约2000nm，或约100nm至约2000nm，或约500nm至约2000nm，或其它值。至少99体积％，或至少90体积％，或至少80体积％，或至少70体积％，或至少50体积％的颗粒可具有的粒度为约2500nm或更小，或约2250nm或更小，或约2000nm或更小，或约1500nm或更小，或约1000nm或更小，或其它值。本申请的颗粒可为球形、接近球形或其它形状。例如，所述颗粒可为球形且具有的krumbein球度为至少约0.5，至少0.6或至少0.7，至少0.8，或至少0.9，和/或圆度为至少0.4，至少0.5，至少0.6，至少0.7，或至少0.9。术语“球形”可以指在krumbein和sloss表上的圆度和球度，通过对10到20个随机选择的粒子进行视觉分级。例如，可以使用显微图像分析来表征颗粒形状，例如使用扫描电子显微镜(sem)。球形形状，例如具有至少0.5的krumbein球度和/或至少0.4的圆度的形状可以主要量或其他量存在于颗粒中。球形形状，例如krumbein球度至少为0.5和/或圆度至少为0.4的形状可以以下量存在于颗粒中，例如，至少50％，或至少60％，或至少75％，或至少90％，或至少95％，或至少99％，或50至100％，或60至99％，或70至95％，或75至90％，或其它值，基于颗粒的总重量。非球形的其他颗粒形状可存在于颗粒中，例如棒状、板状或薄片状、针状。诸如具有小于0.5的krumbein球度和/或小于0.4的圆度的形状的非球形形状可以少量或其他量存在于颗粒中。诸如krumbein球度小于0.5和/或圆度小于0.4的形状的非球形形状可以以下量存在于颗粒中，例如，少于50wt％，或少于40wt％，或少于25wt％，或少于10wt％，或少于5wt％，或少于1wt％，或0至49wt％，或1至40wt％，或5至30wt％，或10至25wt％，或其它值，基于颗粒的总重量。颗粒可以是粉末形式，例如干的可流动形式。粉末可以悬浮或分散在水性载体、非水性载体或两者中。活性药物成分(例如20-喜树碱或衍生物)和用于与其形成物理混合物的赋形剂例如表面活性剂、稳定剂和稀释剂可以各自在颗粒中为固体形式。"赋形剂"可以指加入到药物组合物中的惰性物质以进一步促进化合物的施用。另外的赋形剂可以被添加到用于形成颗粒的物理混合物中，其可以包括例如吸收促进剂，不同的填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、稀释剂、崩解剂、泡腾剂或其它试剂，以它们的任何组合。本申请颗粒的20-喜树碱或衍生物成分可为晶形，或可为半晶形，或可为无定形形式。术语“晶体(crystalline)”可指包含特定化合物的物质，该特定化合物可以是水合的或溶剂化的，并且该物质含有足够的结晶内含物(crystalcontent)，通过xrpd或其它衍射技术显示出可识别的衍射图谱。通常，通过将溶解于溶液中的化合物从溶剂中直接结晶，或者通过将不同结晶条件下得到的晶体进行转化而得到晶体物质，该晶体物质具有包含溶剂的晶体，称为晶体溶剂化物。晶体性质的实例包括在晶体内化合物的化学基团彼此之间的取向，以及具体化合物形式的优势形式，该优势形式在溶剂组合物中存在酸的情况下优先形成。本申请组合物的20-喜树碱或衍生化合物可具有的纯度为约90％至约100％(通过auc)(曲线下面积)。本申请组合物的20-喜树碱或衍生化合物可具有的纯度为例如约95％至约100％(通过auc)，或可具有的纯度为约99％至约100％(通过auc)，如99.3％至99.999％；99.5％至99.999％；99.75％至99.999％；99.85％至99.999％，均通过auc，或其它值。该20-喜树碱或衍生化合物可具有的熔点为例如，约240℃至约243℃，如242℃或约242℃，或其它值。该熔点对于其中r2为–ch2ch3的结晶酯水合物特别优选。本发明的化合物的熔点可低于或高于当r2为ch3或c3h7或c4h9或c6h13基团的上述范围。cpt的结晶脂族酯水合物具有s-构型、r-构型和/或s-和r-异构体的外消旋混合物。衍生自天然喜树碱的cpt的结晶脂族酯水合物仅具有s-构型或主要为s-构型，如90％或更高，95％或更高，98％或更高，99％或更高，或99％至99.99％。可用于本申请的颗粒和组合物中的20-喜树碱或其衍生物可为，例如，喜树碱-20-酯或20-酰基-喜树碱。可用于本申请的颗粒和组合物中的20-喜树碱或其衍生物可为，例如，cpt的至少一种结晶脂族酯的水合形式，其具有下式:在该式中，n可表示1至10范围内的任何数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。r1可表示c2-c6烷基(例如，c2、c3、c4、c5、或c6烷基)，如c2-c4烷基。在一个或多个实施方案中，r1为–ch2ch3；–ch2ch2ch3；–ch2ch2ch2ch3；或–ch2ch2ch2ch2ch2ch3。作为一种或多种具体实施方案，n表示3且r1为–ch2ch3或–ch2ch2ch3。本申请的药物组合物可包含20-喜树碱或其衍生物，例如，其为具有下式的至少一种喜树碱酯:在该式中，r基团表示以上结构的环之一上的取代基。特别是，r表示h、no2、nh2、n3、–oh、卤素(例如、f、cl、br、i)、羧基(cooh)、c1-16烷基、c2-16烯基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、芳氧基、cn、so3h、卤代c1-8烷基、(ch2)nnr27(其中r7可为h或c1-8烷基，n可为1至约8的整数)、羟基、sh、sr8(其中r8可为c1-8烷基、未取代的苯基、或取代的苯基)、羰基、(例如，cor9，其中r9可为c1-8烷基、未取代的苯基或取代的苯基)、sir310(其中r10可为c1-4烷基)。r基团可分别置于环a的9、或10、或11、或12位。r也可为二取代的10,11–o–(ch2)y–o-基团(其中y可为1至3的整数)。r也可为一个或多个以下具体：c2-12烯基、cf3、ccl3、ch2f、ch2cl、chf2、chcl2、oh、or12(其中r12可为c1-8烷基、或c2-8烯基、或芳族基)、nr213(其中r13可为h、或c1-4烷基)。x表示h、c1-8烷基、c2-8烯基、c1-8烷氧基、芳氧基、sir311基团(其中r11可为c1-4烷基)，或ch2nzy其中z和y可独立地为h、c1-4烷基、或c1-4卤代烷基。优选r可为氢、卤素、含卤素的基团、烷基(例如、c1-c15烷基)、–no2、–oh、烷氧基、或–nh2。r2可为烷基(如c1-c15烷基)、环烷基(如c2-c8环烷基)、烯基(如c2-c15烯基)、或环氧基(如c1-c15环氧基)。可用于本申请的颗粒和组合物中的20-喜树碱或其衍生物可为，例如，具有下式的至少一种喜树碱酯:在该式中，r可为h或no2。当r为h时，r2表示c2-c15烷基(如c2-c4烷基或c6-c15烷基)、c3-c8环烷基、c2-c15烯基或c2-c15环氧基。当r为no2时，r2为c1-c15烷基、c3-c8环烷基、c2-c15烯基或c2-c15环氧基。优选当r为h时，r2为ch2ch3；ch2ch2ch3；ch2ch2ch2ch3；ch2ch2ch2ch2ch2ch3；ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3；或ch3；ch2ch3；或ch2ch2ch3；ch＝＝chch3(反式)；该20-喜树碱或其衍生物可为喜树碱-20-o-丙酸酯("cz48")水合物。cz48粉末可使用如美国专利号7,572,803b2公开的制备方法(其以其整体在此引入作为参考)，或其它方法获得。20-喜树碱或其衍生物可为其前药。“前药”可以指通过添加能赋予期望递送的化合物更大溶解度的基团而衍生的衍生化合物。一旦进入体内，前药典型地通过酶(例如酯酶、酰胺酶或磷酸酶)起作用以产生活性化合物。所述20-喜树碱或其衍生物在用于形成本申请颗粒的物理混合物中可包含的量为，例如，约1wt％至约90wt％，或约10wt％至约80wt％，或约20wt％至约80wt％，或约25wt％至约65wt％，或约25wt％至约50wt％，或约30wt％至约40wt％，或其它量，基于物理混合物的总重量。这些量可适用于配制且用于制备颗粒的物理混合物中20-喜树碱或其衍生物的含量，和/或从物理混合物制备的最终颗粒中的20-喜树碱或其衍生物的含量。本申请的药物组合物的表面活性剂可为非离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，或其任意组合。术语"表面活性剂"可涉及任何能改变液体和悬浮于液体中的任何沉淀颗粒之间的表面张力的组合物。非离子表面活性剂可为，例如，泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、甘油单硬脂酸酯、鲸蜡醇；鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、polaxamines、非结晶纤维素和合成的磷脂。作为泊洛沙姆的表面活性剂可为，例如，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物，其中所述聚(环氧丙烷)嵌段具有的平均分子量为约1500至约4500道尔顿且聚(环氧乙烷)含量为该共聚物的约50％至约90％w/w。所述表面活性剂可为可商购的。泊洛沙姆表面活性剂可为，例如，泊洛沙姆成员如泊洛沙姆p188(普郎尼克f68)，或泊洛沙姆p237(普郎尼克f87)，或泊洛沙姆p338(普郎尼克f108)，或泊洛沙姆p407(或普郎尼克f127)，或其他的。pluronic泊洛沙姆为可商购的，例如，从basf。所述表面活性剂在用于形成药物组合物的物理混合物中可包含的量为，例如，约1wt％至约20wt％，或约1wt％至15wt％，或约1wt％至约10wt％，或约2wt％至约8wt％，或约2.5wt％至约5wt％，或约3wt％至约4wt％，或其它量，基于物理混合物的总重量。这些量可适用于配制且用于制备颗粒的物理混合物中表面活性剂的含量，和/或从物理混合物制备的最终颗粒中的表面活性剂的含量。药物组合物的稳定剂可为纤维素、纤维素衍生物，或它们的任意组合。“稳定剂”可指以下材料，其当存在于药物组合物中时，与没有稳定剂的相同组合物相比，可降低api降解的发生。稳定剂可为，例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、或它们的任意组合。稳定剂可为可商购的，且可使用纤维素家族，且可使用羟丙基甲基纤维素e3(hpmce3)。所述稳定剂在用于形成药物组合物的物理混合物中可包含的量为，例如，约1wt％至约20wt％，或约1wt％至15wt％，或约1wt％至约10wt％，或约2wt％至约8wt％，或约2.5wt％至约5wt％，或约3wt％至约4wt％，或其它量，基于物理混合物的总重量。这些量可适用于配制且用于制备颗粒的物理混合物中稳定剂的含量，和/或从物理混合物制备的最终颗粒的稳定剂的含量。药物组合物的稀释剂可为糖，淀粉，糖醇，或它们的任意组合。药物组合物的“稀释剂”可以指可使用的无活性成分，例如，作为填充剂、粘合剂、崩解剂(例如，在消化系统中辅助片剂破裂)、或香味增强剂、或其它功能。稀释剂可为，例如，甘露醇、木糖醇、拉克替醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖醇、纤维二醇(cellobitol)、赤藓醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、马铃薯淀粉、玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、或它们的任意组合。可商购的糖可用作稀释剂。例如，可使用甘露醇和乳糖，具体地，甘露醇可用作制备本申请的颗粒的稀释剂。所述稀释剂在用于形成药物组合物的物理混合物中可包含的量为，例如，约5wt％至约95wt％，或约10wt％至约90wt％，或约20wt％至约85wt％，或约30wt％至约80wt％，或约40wt％至约80wt％，或约50wt％至约70wt％，或约55wt％至约65wt％，或其它量，基于物理混合物的总重量。这些量可适用于配制且用于制备颗粒的物理混合物中稀释剂的含量，和/或从物理混合物制备的最终颗粒中的稀释剂含量。本申请的药物组合物可包含以任意各自量的活性药物成分(例如，20-喜树碱或衍生物)，表面活性剂、稳定剂和稀释剂，其中所述物理混合物可成形为至少包含这些成分的离散的颗粒。该物理混合物可包含，例如，约1wt％至约90wt％20-喜树碱或衍生物，约1wt％至约20wt％表面活性剂，约1wt％至约20wt％稳定剂，和约5wt％至约95wt％稀释剂，基于混合物的总重量。所述物理混合物可包含约10wt％至约80wt％20-喜树碱或衍生物，约1wt％至约10wt％表面活性剂，约1wt％至约10wt％稳定剂，和约10wt％至约90wt％稀释剂，基于混合物的总重量。所述混合物可包含约25wt％至约50wt％20-喜树碱或衍生物，约1wt％至约10wt％表面活性剂，约1wt％至约10wt％稳定剂，和约40wt％至约80wt％稀释剂，基于混合物的总重量。所述物理混合物可包含约10wt％至约80wt％喜树碱-20-o-丙酸酯水合物，约1wt％至约10wt％表面活性剂，约1wt％至约10wt％稳定剂，和约10wt％至约90wt％稀释剂，基于混合物的总重量。所述混合物可包含约25wt％至约50wt％喜树碱-20-o-丙酸酯水合物，约1wt％至约10wt％泊洛沙姆表面活性剂，约1wt％至约10wt％基于纤维素的稳定剂，和约40wt％至约80wt％糖稀释剂，基于混合物的总重量。这些活性药物成分和指示的赋形剂的量可适用于配制且用于制备颗粒的物理混合物中它们的含量，和/或最终颗粒中它们各自的量。本申请的药物组合物可用于治疗温血动物的癌症。本申请的药物组合物可以口服给药。根据已知的配制技术制备组合物以提供适用于口服、局部、经皮、直肠、吸入、肠胃外(静脉内、肌肉内或腹膜内)给药等的组合物。制备本发明组合物的详细指导参见remington'spharmaceutical的第18版或第19版，sciences，由mackpublishingco.出版，easton，pa.18040。相关部分在此引入作为参考。考虑单位剂量或多剂量形式，每种形式在某些临床环境中提供优势。单位剂量将包含存在于颗粒中的预定量的活性化合物，所述预定量被计算用于在治疗癌症的环境中产生期望的效果。当需要多个单剂量或分份剂量来达到所需目的时，多剂量形式可能特别有用。这些剂量形式中的任一种可具有由特定化合物的独特特征、要实现的特定治疗效果以及制备用于治疗癌症的特定化合物领域中固有的任何限制决定或直接依赖于其的规格。单位剂量可以含有足以治疗受试者癌症的治疗有效量，并且可以含有例如约1至约1000mg活性药物成分(api)(例如20-喜树碱或其衍生物)，基于在给药颗粒中的api总含量，或可以是约25至约1000mg的api，或约50至约1000mg的api，或约100至约1000mg的api，或约250mg至约1000mg的api，或约50至约750mg的api，或约100至约750mg的api，或约250至约750mg的api，或约50至约500mg的api，或约100至约500mg的api，或约250至约500mg的api，或其它量。所述药物组合物可配制用于以液体形式、固体形式、气溶胶形式或其它口服摄入形式口服给药。对于口服液体施用，药物悬浮液可以包含载体液体中的药物组合物。载体液体可以是水性的或非水性的。水性载体可以是水(例如纯水，去离子水，超滤水，蒸馏水等)。可以将药物组合物悬浮或分散在水性载体如水中，使颗粒基本均匀地分散在整个流体中而没有任何有问题的沉降或结块(聚集)。药物悬浮液可以含有单位剂量的20-喜树碱或其衍生物，基于其在悬浮于载体中的颗粒中的总含量，其可以为约1至约1000mg的api，或约50至约1000mg的api，或约50至约500mg的api或约100至约500mg的api或其他量。水性悬浮液可含有单独的颗粒或与适合制备水性悬浮液的赋形剂相混合的颗粒。此类赋形剂可为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然产生的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸与己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油性悬浮液可将活性成分悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油的植物油或例如液体石蜡的矿物油中配制而成。油性悬浮液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂，如丁基羟基苯甲醚或α-生育酚而保存。适用于通过加入水而制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒可提供包含与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分的颗粒。适宜的分散剂或润滑剂和悬浮剂的实例为上文提及的那些。其它赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而保存。用于本文方法的颗粒和药物组合物可为水包油乳剂形式。药物组合物可以以可摄入的胶囊或囊片的形式施用。该药物组合物可以以松散的干粉形式掺入胶囊中。可以使用已知的胶囊材料、方法和设备将药物组合物包封在相对稳定的壳或胶囊内，从而允许口服组合物。例如，可以使用硬壳胶囊用于药物组合物的干燥粉末形式。例如，软壳胶囊可以用于溶解或悬浮在油中的药物组合物形式。这些类别的胶囊都可以例如由胶凝剂的水溶液制备。胶凝剂可以是例如明胶(例如动物蛋白质)、植物多糖及其衍生物如角叉菜胶和改性形式的淀粉和纤维素。可加入到胶凝剂溶液中的其它成分可以是例如增塑剂如甘油和/或山梨糖醇以降低胶囊的硬度，和着色剂，防腐剂，崩解剂，润滑剂和表面处理剂等。可以将药物组合物掺入到包含含有药物组合物的片剂的囊片中，其中所述片剂用保护性包衣进行包覆。应当理解，用于形成片剂的方法类型可以包括本领域技术人员已知的方法，且可以包括直接压缩法或湿法造粒法或其他片剂制备方法。片剂制备方法可以是例如旋转压片、压实辊轧技术如chilsonator或滴落辊，或通过模塑、浇铸或挤出技术。保护性包衣材料和将它们涂覆到片芯上以覆盖或包衣它们的方法是已知的，其可用于在片剂上形成保护性包衣。这样的外包衣可以包含例如作为主要成分的纤维素衍生物，其可以具有相对高的熔点，例如高于135℃，或者含有热塑性材料并具有较低熔点的包衣，例如脂肪如可可脂，氢化植物油如棕榈仁、棉籽油、葵花油和大豆油，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，磷脂，蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡，水溶性聚合物如聚乙二醇、聚氧化乙烯，蔗糖酯或其任何组合。其他添加剂可以包含在保护性包衣中，例如指示用于上述胶囊制剂的类型。所述胶囊和囊片可包含单位剂量的20-喜树碱或其衍生物，基于其包裹在胶囊中或包含在片剂中的颗粒的总含量，其可为约0.01至约2500mg的api、或约0.05至约1500mg的api、或约1至约1000mg的api、或约50至约1000mg的api、或约50至约500mg的api、或约100至约500mg的api，或其它量。可用于最终组合物和制剂(例如口服药物组合物)中的颗粒中api的百分比或比例可以变化并且可以方便地在最终形式(例如，水性悬浮液、片剂、囊片或其它量和最终形式)的重量的1至99重量％之间。这种治疗上有用的组合物中的量使得可以提供颗粒的活性药物成分组分的合适剂量。例如，可以制备根据本申请的药物组合物，使得口服剂量单位形式包含约1至约99重量％，或约1至约90重量％，或约5至约85重量％重量，或约5至约75％重量，或约5至约50％重量，或约10至约80％重量，或约10至约65％重量或约10至约50重量％的本申请的粉末或其它量。api在颗粒中的比例可以如上所述。可制备根据本申请的药物组合物，例如，使得口服剂量单元形式包含约1至约99％重量，或约1至约90％重量，或约5至约85％重量，或约5至约75％重量，或约5至约50％重量，或约10至约80％重量，或约10至约65％重量，或约10至约50％重量的本申请的粉末，或其它量。api在颗粒中的比例可如上指示。口服剂量单元的合适的组合物(制剂)可另外包含其它赋形剂和添加剂，如粘合剂，如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉，明胶；甜味剂如乳糖或蔗糖；崩解剂如玉米淀粉，海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；或增味剂如薄荷、冬青油等；人造或天然增甜剂；防腐剂；发泡剂；或其它试剂，以任意组合。可以存在各种其它材料作为包衣，或另外用来改进口服剂量单位的物理形式。口服剂量单位可以用虫胶、糖或同时用二者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含所述化合物、作为甜味剂蔗糖的、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂。所应用的任何材料应该是药学上可接受的和基本上无毒的。有用的赋形剂种类的详细信息可以在第十九版“remington:thescienceandpracticeofpharmacy,”mackprintingcompany，easton,pa.，尤其是第91-93章中找到更全面的讨论。本申请的颗粒和包含它们的药物组合物可用于治疗多种形式的癌症、恶性肿瘤、和/或癌症前期或恶性肿瘤前期的方法中。该方法可包括给药有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物治疗患者的癌症或恶性肿瘤，其中的癌症或恶性肿瘤对采用本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的治疗有响应(responsive)。如以下的进一步描述，各种癌症或恶性肿瘤可被治疗。本申请的颗粒和包含它们的组合物对治疗患有癌症、恶性肿瘤、赘生物或癌症前体的人或动物患者是有效的。具体实例包括但不限于白血病、黑素瘤、肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤(dsrct)、胰腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、中枢神经系统肿瘤或其任意组合。这里所用的术语“恶性肿瘤”意思是包含发生于低分化、中度分化和高度分化形式的所有形式的人或动物癌、肉瘤和黑素瘤。本申请的颗粒和包含它们的组合物的另一特征涉及根据本文，给药的药物具有相对低或没有明显的整体毒性。整体毒性可用各种标准判断。例如，患者体重损失超过初始记录体重(即，治疗前)的10％可被考虑作为一个毒性的标志。另外，患者的整体运动性和活动度(mobilityandactivity)的损失和腹泻迹象或膀胱炎也可解释为毒性的证据。本申请的包含20-喜树碱或衍生物的颗粒和包含它们的组合物可在小鼠中在可变剂量范围内显示广谱活性，没有可观察到的毒性。治疗指数可通过在裸小鼠中测试来确定，例如来自具有肿瘤异种移植物的测试鼠的平均治疗指数，该肿瘤异种移植物是膀胱、乳腺、结肠、肾、肺、黑素瘤、胰腺、前列腺、卵巢的癌症肿瘤，和/或这里提及的任何癌症。此外，这种形式的药剂的治疗指数与如今临床肿瘤学家在临床应用的其他抗癌药剂相比可有极大地提高。当2000mg/kg被认为是最大耐受剂量时，在本申请的颗粒和包含它们的组合物中给药的20-cpt的结晶脂族酯水合物的治疗指数可以是2到500的范围(例如3到500，4到50，3到10，4到15，5到20，8到20，10到20，25到500，50到500，75到500，100到500，150到500，200到500，250到500，300到500，350到500，400到500，450到500)。然而，临床肿瘤学上目前应用的大多数抗癌药剂的治疗指数大约是1，非常窄。而且，目前应用的抗癌药剂没有一个能够在有效剂量下长时间连续应用。本申请的颗粒和包含它们的组合物能够例如以每日或每周或每月为基础连续应用2个月、3个月到12个月、4个月到15个月、5个月到15个月、6个月到24个月，或者更长。本申请的药物组合物可以治疗有效量口服给药于需要的受试者。活性药物的"治疗有效量"可意味着本申请的颗粒包含一定量的活性药物化合物(api)(例如，20-喜树碱或其衍生物)，其将抑制癌症生长，或延迟癌症，或杀死恶性细胞，和引起恶性肿瘤的消退和缓和，即，减少该肿瘤的体积或尺寸或整体上消除肿瘤。治疗有效量可以依赖于为本领域技术人员所知晓的因素而变化，例如细胞生长的类型、给药的方式和方案、患者的体型(size)、细胞生长的严重程度，等等。本领域技术人员能够考虑到这些因素并且对有效量作出决定。这可以从本发明获得。“治疗上有效的抗肿瘤疗法”可指有效地保持或者减少原发肿瘤或者转移性肿瘤的大小(如体积)的治疗方法。这可以使用本申请的颗粒和组合物获得。本申请颗粒中所述活性药物化合物(api)(例如，20-喜树碱或其衍生物)的治疗有效量可为日剂量，以单一剂量或分份剂量给予，包含的剂量水平为约0.01mg/kg至约2500mg/kg(以api的重量)，或约0.1mg/kg至约2250mg/kg，或约1mg/kg至约2000mg/kg，或约5mg/kg至约1750mg/kg，或约10mg/kg至约1500mg/kg，或约25mg/kg至约1000mg/kg，或约100mg/kg至约500mg/kg，或约50mg/kg，或约100mg/kg，或约400mg/kg，或约500mg/kg，或约1000mg/kg，或约2000mg/kg体重。该剂量包含至少一种api，其可为单一化学结构类型的api，或彼此具有不同化学结构的不同api的组合(例如，多种不同的api，如2、3、4、5或更多种不同的api)。对于包括人在内的哺乳动物，有效量可以基于体表面积施用。对于各种体型和种类的动物以及对于人类(基于mg/m2体表面)的剂量的相互关系变化由e.j.freireich等人，cancerchemother.rep.，50(4):219(1966)描述。体表面积可以从个体的身高和体重大致确定(参见，例如，scientifictables，geigypharmaceuticals，ardsley，n.y.pp.537-538(1970))。本发明中用于治疗哺乳动物(包括人)的喜树碱化合物的有效量可以为例如每天约10至约3500mg/m2体表面，或每天约25至约2500mg/m2体表面，或每天约50至约1500mg/m2体表面，或每天约100至约1000mg/m2体表面，或每天约100至约750mg/m2体表面，或其它量。本申请的方法和组合物还可以与其他众所周知的治疗剂联合使用，所述其他众所周知的治疗剂因其针对正在治疗的病症的特别有用性而被选择。例如，本发明化合物可以与已知的抗癌剂和细胞毒素剂组合使用。此外，所述方法和组合物还可以与将细胞表面生长因子受体与引发细胞增殖的核信号连接的信号传导途径部分的其他抑制剂组合使用。本申请的纳米尺寸或微米尺寸的复合颗粒可通过任何合适的技术由包含20-喜树碱或衍生物和另一指示的赋形剂的物理混合物形成。高重力控制沉淀(hgcp)，例如，可用于准备表本申请的复合颗粒。高重力控制沉淀(hgcp)技术是专门设计用于通过控制沉淀制备微米或纳米尺寸颗粒的技术。它利用高重力加强相间的质量传递。在此过程中，使用旋转填充床在高重力产生的高剪切下混合流体以实现沉淀剂溶液中的微混合。术语“沉淀剂溶液”可以指包含溶解在溶剂或溶剂混合物中的一种或多种溶质的溶液，当其加入到反溶剂(as)中时，引起沉淀形成。术语“反溶剂”可以指溶剂或溶剂的混合物，当其以足够的量加入到沉淀剂溶液中时，导致溶质从沉淀剂溶液中沉淀而不去除或减少溶剂介质。所使用的反溶剂可以基本上与沉淀剂溶液的溶剂混溶，使得反溶剂和溶剂之间的相互作用允许溶质从沉淀剂溶液中沉淀出来。在制备本申请的颗粒的方法中，例如，沉淀剂溶液可以含有活性药物成分。可以将活性药物成分溶解在溶剂(例如有机溶剂)中以获得药物溶液。可以将赋形剂(例如本文所述的表面活性剂，稳定剂和稀释剂)溶于水或其它溶液中以获得作为反溶剂溶液的赋形剂溶液。沉淀剂溶液和反溶剂(赋形剂)溶液可以在高重力控制的沉淀下混合在一起以产生悬浮液，例如纳米悬浮液。该过程可以提供具有相同生长时间的所有粒子。结果，由hgcp制备的颗粒可具有更小的尺寸、更窄的尺寸分布或两者。可以通过hgcp获得颗粒的纳米尺寸和/或微米尺寸的混合悬浮液，其可以被干燥以从中除去溶剂。通过hgcp获得的悬浮液可以立即干燥，例如通过喷雾干燥形成本申请的复合颗粒。去除溶剂可以使得存在的赋形剂固化并且由此可以形成纳米尺寸和/或微米尺寸的复合颗粒。每个纳米尺寸或微米尺寸的颗粒可以由分散在赋形剂的固体基质中的药物(api)颗粒组成，所述赋形剂例如表面活性剂、稳定剂和稀释剂。可以用于通过hgcp制备本申请的颗粒的方法和设备可以是例如在美国专利申请号2011/0306539a1中公开的那些，其全部内容通过引用结合于此。hgcp工艺可以包括基本上在整个混合区内冲击沉淀剂溶液和反溶剂溶液的混合物以诱导冲击力的步骤。混合区可以位于分子混合单元的封闭室内。分子混合单元可以进一步包括至少两个流体入口以将诸如沉淀剂溶液和反溶剂溶液之类的流体引入封闭室和任选地一个出口以允许从封闭室移除悬浮颗粒。分子混合单元可以在封闭室内包含搅拌器。在反应步骤期间引起剪切力的搅拌步骤可以通过如先前在国际专利申请号pct/sg2007/000333(公开为wo2008/041951)中公开的搅拌器和剪切装置来提供，其公开内容在此引入作为参考。使用搅拌器对混合区中的混合流体赋予高剪切力可以确保沉淀剂溶液和反溶剂流体可以在短时间内充分且均匀地混合，例如小于约1小时，小于约1分钟，小于约10秒，小于约1秒或小于约10毫秒，以形成导致形成药物颗粒沉淀的紧密混合物。分子混合单元的操作温度和压力没有特别限制，但是在大多数实施方案中，操作温度可以在约0℃至约100℃的范围内，而操作压力可以在大气压力下。操作温度可以在约20℃至约90℃的范围内，或者可以低于约40℃，或者可以基于沉淀剂溶液中使用的溶剂的沸点、反溶剂的沸点以及该方法中使用的药物或赋形剂的稳定性而选择。分子混合单元中的搅拌器可以包括设置在封闭室内的旋转体-定子(或转子-定子)，该旋转体(或转子)可围绕纵向轴线旋转，并且定子是静止的，以将高剪切力施加到在混合区内的沉淀剂溶液和反溶剂溶液的混合物。搅拌器可以包括设置在封闭室内的填充床，填充床可围绕纵向轴线旋转，以便在使用中对混合区内的沉淀剂溶液和反溶剂溶液的混合物施加剪切力。填充床可有助于在高剪切环境下将沉淀剂溶液和反溶剂溶液分成薄膜、线和非常细的液滴。该填充物(packing)可具有约100-3000m2/m3的表面积。填充可以使得其是有规则的填充或随机填充。填充物可以是丝网型填充的填充，其可以由相对惰性的材料如不锈钢、普通金属合金、钛金属或塑料制成。填充物可以是基本上圆柱形的并且包括至少一个网格层。填充物可以由多个重叠的网眼层组成。对混合区内的沉淀剂溶液和反溶剂溶液的混合物施加剪切力可以通过剪切装置进行。剪切装置可以是滚网的形式以形成圆柱形剪切装置，其中圆柱形部分具有由多个重叠网格层形成的侧面。网格(mesh)可具有约0.05mm至约3mm或约0.1mm至约0.5mm的网格尺寸：网格可具有至少90％或超过95％的网孔隙度。填充床可以安装在混合区的轴上并在混合区内旋转。随着填充床旋转，填充物对注入的沉淀剂溶液和反溶剂溶液赋予高剪切力。旋转填充床可以是圆柱形的并且限定凹陷(hallow)以容纳沉淀剂溶液和反溶剂溶液的入口。分子混合单元可包括至少一个液体出口装置，用于当混合单元以分批模式或连续模式操作时从混合区排出颗粒悬浮液。悬浮液可以直接排入干燥单元的入口。这允许由微混合单元和干燥单元组成的集成单元的可能性。这可能允许按比例放大(scalingup)到更大生产量的可能性并因此增加获得的药物颗粒的产量。当将悬浮液从分子混合单元直接进料到干燥单元中时，可以产生连续的过程，使得沉淀的颗粒可能基本上不经历老化步骤。因此，形成沉淀药物颗粒和将颗粒引入干燥单元之间的时间间隔可以是几秒或几毫秒。由于形成的颗粒缺乏或至少最小化了老化时间，因此可防止颗粒尺寸增大，从而可控制药物颗粒的稳定性。干燥单元可以是喷雾干燥器。合适的喷雾干燥技术例如由k.masters在"spraydryinghandbook",johnwiley&sons,newyork,1984中描述。通常，在喷雾干燥过程中，使用来自热气体例如热空气或氮气的热量来蒸发溶液，其中由hgcp获得的颗粒被悬浮。悬浮在混合物中的颗粒可以被雾化器雾化以形成雾化液滴，其中雾化液滴的液体通过加热迅速蒸发。由于雾化液滴的小的本质和热量的施加，液体介质迅速蒸发。可以使用旋转雾化器。使用旋转雾化的喷雾干燥器的实例包括niro喷雾干燥器mobileminor。通过快速喷雾干燥该悬浮液，可以获得固体颗粒，其含有分散并物理保持在包含赋形剂的固体基质内的活性药剂或药物化合物。因此，api可以均匀或不均匀地分散在干燥的颗粒中。喷雾干燥颗粒的物理性质可取决于许多参数，例如干燥室中干燥气体的流动方向；由于使用的雾化器类型而导致的雾化程度和均匀性；液体介质中药物颗粒的量(以固体浓度％)；液体介质的温度；收集机制的效率和所用反溶剂的选择。干燥室中的干燥气体的流动可以与雾化溶液的流动基本上相反(即，逆流)，或者干燥室中的干燥气体的流动可以与雾化溶液的流动方向相同(即并流)。一些喷雾干燥器可以在干燥室中结合逆流和并流。干燥室中的流型的类型可以有助于在干燥室中产生湍流，并且因此可以导致干燥气体和雾化液滴之间的增加速率的相互作用，以便增加从干燥气体至雾化液滴的热转移速率。通过雾化装置如旋转雾化器和喷嘴雾化器可以将悬浮液雾化成液滴。示例性喷嘴雾化器包括压力喷嘴和双流体喷嘴。所使用的雾化器的类型可以确定雾化液滴的尺寸、雾化程度以及喷雾特性，例如从雾化器喷雾到干燥室中的液滴的喷雾角度或喷雾方向。进入喷雾干燥器的干燥气体的入口温度可以在约50℃至约220℃的范围内或其他温度。出口温度可以取决于所选的入口温度，并且可以例如在约20℃至约120℃的范围内或其他温度。可以控制出口温度以确保保持api的活性。将液滴转化为干粉的干燥时间可以小于约10秒，特别是小于约5秒，更特别是约1秒。作为用于制造本申请的复合颗粒的方法的说明，例如，可以将作为api的原始cz48粉末(或其它20-喜树碱化合物或其衍生物)溶解在一种或多种溶剂中以获得cz48沉淀剂溶液。该cz48沉淀剂溶液可以与含有一种或多种表面活性剂、稳定剂和稀释剂的反溶剂混合，使用hgcp以产生纳米或微米尺寸的cz48悬浮液。由hgcp获得的悬浮液可以喷雾干燥。溶剂可以是例如丙酮、乙醇、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、吡啶、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基砜、n-二甲基甲酰胺或这些溶剂的组合。反溶剂可以是例如石油醚和水，例如去离子(di)水。di水是优选的。那些可与水混合的溶剂，例如乙醇、丙酮和乙腈因此也是可有用的。尽管可与水混合，吡啶、甲醇和四氢呋喃可能具有比丙酮、乙腈和乙醇更不理想的毒性谱。例如，可以使用比例为1：3至3：1(v/v)，例如1：1的乙醇和乙腈的组合作为溶剂，并且di水可以用作反溶剂。溶剂与反溶剂的比例范围(v/v)可以为1:20至1：1。乙腈/乙醇(1：1，v/v)与水的1:10或1：5比例(v/v)是理想的。用作赋形剂的表面活性剂、稳定剂和稀释剂可以是本文指出的材料。通过该hgcp方法用s/as产生的喷雾干燥的cz48颗粒的粒度可以在例如100nm至2500nm的范围内。喷雾干燥后，得到的cz48复合颗粒可含有例如10-80％cz48(api)、1-10％表面活性剂、1-10％稳定剂和10-90％稀释剂(均以重量％计)或其他比例。本发明包括以下方面/实施方案/特征，以任意顺序和/或任何组合:1.药物组合物，其包含颗粒，该颗粒为包含至少一种20-喜树碱或其衍生物、至少一种表面活性剂、至少一种稳定剂和至少一种稀释剂的物理混合物，且该颗粒具有的平均粒度为约2500nm或更小。2.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述颗粒具有的平均粒度为约1600nm至约2000nm。3.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中至少90体积％的颗粒具有的粒度为约2500nm或更小。4.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述组合物为粉末。5.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述颗粒为离散的复合颗粒。6.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中颗粒具有至少约0.5的krumbein球度和至少约0.4的圆度中的至少一个特征。7.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述活性药物成分、表面活性剂、稳定剂和稀释剂各自为固体形式.8.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述20-喜树碱或其衍生物为cpt的至少一种结晶脂族酯的水合形式，其具有下式其中n可表示1至10范围内的任何数，且r1表示c2-c6烷基。9.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述20-喜树碱或其衍生物为具有下式的至少一种喜树碱酯:其中r表示h；no2；nh2；n3；–oh；卤素；羧基；c1-16烷基；c2-16烯基；c3-8环烷基；c1-8烷氧基；芳氧基；cn；so3h；卤代c1-8烷基；(ch2)nnr27，其中r7可为h或c1-8烷基且n可为1至约8的整数；羟基；sh；sr8，其中r8可为c1-8烷基或未取代的苯基或取代的苯基；羰基cor9，其中r9可为c1-8烷基或未取代的苯基或取代的苯基；或sir310，其中r10可为c1-4烷基，且r2可为烷基、环烷基、烯基，或环氧基。10.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述20-喜树碱或其衍生物为喜树碱-20-o-丙酸酯水合物。11.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆。12.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述表面活性剂为聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物，其中所述聚(环氧丙烷)嵌段具有的平均分子量为约1500至约4500道尔顿且聚(环氧乙烷)含量为该共聚物的约50％至约90％w/w。13.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述稳定剂为纤维素和纤维素衍生物的至少一种。14.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述稳定剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或其任何组合。15.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述稀释剂为甘露醇、木糖醇、拉克替醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖醇、纤维二醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖，或它们的任意组合。16.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述稀释剂为糖。17.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述稀释剂为甘露醇。18.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述混合物包含约1wt％至约90wt％20-喜树碱或其衍生物、约1wt％至约20wt％表面活性剂、约1wt％至约20wt％稳定剂、和约5wt％至约95wt％稀释剂，基于混合物的总重量。19.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述混合物包含约10wt％至约80wt％喜树碱-20-o-丙酸酯水合物、约1wt％至约10wt％表面活性剂、约1wt％至约10wt％稳定剂、和约10wt％至约90wt％稀释剂，基于混合物的总重量。20.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述混合物包含约25wt％至约50wt％喜树碱-20-o-丙酸酯水合物、约1wt％至约10wt％泊洛沙姆表面活性剂、约1wt％至约10wt％基于纤维素的稳定剂、和约40wt％至约80wt％糖稀释剂，基于混合物的总重量。21.任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述组合物适合口服给药。22.口服药物悬浮液，其包含悬浮于载体液体中的任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物。23.口服药物悬浮液，其包含悬浮于水中的任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物。24.胶囊，其包含任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物。25.胶囊，其包含松散的干粉形式的任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物。26.囊片，其包含片剂，该片剂包含任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物，其中所述片剂用保护性包衣进行包覆。27.对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的任意之前或之后实施方案/特征/方面的药物组合物。28.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述20-喜树碱或其衍生物为cpt的至少一种结晶脂族酯的水合形式，其具有下式其中n可表示1至10范围内的任何数，且r1表示c2-c6烷基。29.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述20-喜树碱或其衍生物为具有下式的至少一种喜树碱酯:其中r表示h；no2；nh2；n3；–oh；卤素；羧基；c1-16烷基；c2-16烯基；c3-8环烷基；c1-8烷氧基；芳氧基；cn；so3h；卤代c1-8烷基；(ch2)nnr27，其中r7可为h或c1-8烷基且n可为1至约8的整数；羟基；sh；sr8，其中r8可为c1-8烷基或未取代的苯基或取代的苯基；羰基cor9，其中r9可为c1-8烷基或未取代的苯基或取代的苯基；或sir310，其中r10可为c1-4烷基，且r2可为烷基、环烷基、烯基，或环氧基。30.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述20-喜树碱或其衍生物为喜树碱-20-o-丙酸酯水合物。31.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述治疗有效量为日剂量，所述日剂量包含约0.01mg/kg至约2500mg/kg体重的至少一种20-喜树碱或其衍生物的剂量水平。32.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述日剂量以单一剂量或分份剂量给药。33.根据任意之前或之后实施方案/特征/方面的治疗，其中所述20-喜树碱或其衍生物为喜树碱-20-o-丙酸酯水合物。34.对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的任意之前或之后实施方案/特征/方面的口服药物悬浮液。35.对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的任意之前或之后实施方案/特征/方面的胶囊。36.对患者的癌症或恶性肿瘤的治疗，包括口服给药治疗有效量的任意之前或之后实施方案/特征/方面的囊片。本发明可以包括如在句子和/或段落中阐述的以上和/或以下的这些各种特征或实施方案的任何组合。本文公开的特征的任何组合被认为是本发明的一部分，并且相对于可组合的特征没有限制。本发明将通过以下实施例进一步阐明，其仅用于本发明的示例。除非另有说明，否则本文所用的所有量、百分比、比率等均按重量计。实施例对比例1:表征具有图1所示化学结构的结晶喜树碱-20-o-丙酸酯水合物(cz48)。原始或天然cz48呈化合物的浅黄色粉末形式。原始cz48粉末的表征通过场发射扫描电子显微镜(sem)、x射线衍射仪(xrd)、差示扫描量热计(dsc)和粒度分布(psd)图谱等多种手段进行。结果分别示于图2a-b、3、4和5中，这些在本文中进一步讨论。如图2a和2b中的原始cz48粉末的sem图像所示，检查的原始cz48粉末由棒状或不规则岩石形状的晶体制成。图3显示了cz48粉末所得的xrd图谱。图4显示了原始cz48粉末的dsc结果。通过malvern激光衍射分析仪分析和测量原始cz48粉末的粒度分布(psd)，结果显示在图5和表1中。表1.原始cz48粉末的psd结果(μm)。d(0.1)d(0.5)d(0.9)d[4,3]2.6126.22014.5567.612原始或天然cz48粉末已经针对在裸小鼠中生长的人类异种移植物进行了深入测试。由于不溶于水或任何其他水性基质，当用于治疗携带人异种移植物的裸小鼠时，原始cz48粉末悬浮在棉籽油中。已发现原始cz48粉末在棉籽油中的悬浮液对于迄今为止测试的几乎所有类型的29种人类异种移植物都是有效的，其中仅一种前列腺肿瘤反应不良，实现97％的反应率(29种中的28种)。这种悬浮液在小鼠中几乎是无毒的。在健康裸小鼠中用该悬浮液进行的毒性研究表明，在用高剂量该悬浮液(2000mg/kg)处理280天期间，动物没有失去任何体重，反而略微增加。在生物学评估期间还发现，这种制剂形式在小鼠中具有低生物利用度(<10％)。用50、100、400、500、1000和2000mg/kg的多种剂量进行药代动力学(pk)研究，并且显示当剂量为100mg/kg或更高时，原始cz48药物的cmax大于100ng/ml。据观察，这种100ng/ml的cmax是癌症小鼠中阳性作用的最低要求。cmax是指给药后药物的血浆峰浓度。因为在小鼠中使用原始cz48粉末在纯水中的悬浮液显示了药效学效应，美国食品和药物管理局(fda)批准了研究性新药(ind)用于人体临床试验中的测试。迄今为止，已有40名患有各种癌症的患者在1期安全性研究中接受了水悬浮液的治疗。最大耐受剂量(mtd)尚未达到。剂量已达到每天6克。与小鼠中的油悬浮液相比，原始cz48粉末在纯水中的悬浮液较少被患者吸收。迄今为止在1期临床试验中招募的所有患者的血液样品的pk测定显示，没有单个患者的cmax达到100ng/ml标记，这意味着cz48粉末在纯水中的悬浮液的生物利用度在人体内极低。因此，每日服用6克粉剂的患者未达到mtd。实施例1:进行实验以研究由原始cz48粉末和包含表面活性剂、稳定剂和稀释剂的赋形剂的物理混合物制备的颗粒的生物利用度。高重力控制沉淀(hgcp)与喷雾干燥(sd)过程结合使用以获得cz48复合颗粒。复合cz48颗粒的制备将的纯天然(原始)cz48粉末(1.68g)溶于100ml乙腈/乙醇(1:1，v/v)中以获得药物溶液。将表面活性剂p338(0.195g)、稳定剂hpmce3(0.195g)和稀释剂甘露醇(2.93g)溶于1000mldi水中以获得赋形剂溶液。天然cz48粉末通过上述美国专利7,572,803b2中公开的方法制造。将药物和赋形剂溶液在高重力下(高重力控制沉淀)混合以生成cz48纳米悬浮液。cz48纳米悬浮液立即用喷雾干燥器喷雾干燥。在50℃下干燥6小时后，获得3.8g平均粒度为1799nm的cz48复合颗粒。使用乙醇/乙腈与di水的s/as比为1:10或1:5，得到平均尺寸为1799nm的cz48复合颗粒。这一过程的回收率约为76％。dsc测量显示基质颗粒在164℃具有主峰。通过hplc测量的产品粉末的含量为33.6％cz48(api)，3.9％p338(f108)，3.9％hpmce3和58.6％甘露醇。产品颗粒具有如图6、7a-b、8和9所示的以下特征，其在本文中更详细地描述。图6显示了水中再分散的cz48复合颗粒的psd图谱。通过malvern激光衍射分析仪分析和测量cz48复合颗粒的粒度分布(psd)，结果示于表2中。表2.cz48复合粉末的psd结果(μm)。d10μmd16μmd50μmd84μmd90μm平均μm1.30121.39231.77732.20412.33941.7999psd测量显示cz48复合颗粒具有1799nm的平均粒度，为原始(原料)cz48颗粒的4分之一。图7a-b显示了cz48复合颗粒的sem图像。sem图像(图7a-b)显示cz48的颗粒是球形并且在形态上不同于具有棒状岩石形状的原始cz48粉末(如图2a-b)所示。图8显示了cz48复合颗粒的xrd分布图。图9显示了cz48复合颗粒的dsc曲线。图10显示了cz48复合颗粒与原始材料(原料api和甘露糖醇)之间的xrd图谱的比较。从图10可以看出，与原始cz48粉末相比，cz48复合颗粒的xrd谱的主峰略微左移。图11显示了cz48复合颗粒和原始cz48颗粒之间的dsc图的比较。图11显示了两种颗粒形式之间的dsc差异。dsc测量显示cz48复合颗粒材料的熔点比原始cz48粉末低约80℃，这是因为cz48复合颗粒含有赋形剂(f108、hpmce3和甘露醇)。显然，cz48复合颗粒与原料api(cz48)粉末具有不同的特性。cz48复合颗粒的尺寸为原始api的4分之一，更容易被人或动物吸收。实施例2:研究了来自cz48复合颗粒的cz48在小鼠和狗中的pk吸收。给一组3只雌性健康小鼠施用相当于400mg/kgapi的cz48复合颗粒。在给药前、0.5、1、2、3、5、8、13和25小时的时间点收集血液样品。经hplc分析后，在单剂量给药后获得cz48复合颗粒及其代谢物cpt的浓度-时间曲线，如图12a-b所示。从图12a-b计算出的选定参数列于表3中。表3.cz48及其代谢物cpt的pk参数。将cz48复合颗粒在小鼠中的pk参数类似地对原始cz48粉末确定以用于比较，并且类似地测定了二者在狗中的pk参数。结果显示在表4中。cmax指施用后药物的血浆峰浓度。tmax指达到cmax的时间。auc指的是浓度-时间曲线的积分。表4.cz48复合颗粒和原始cz48粉末的pk参数。发现cz48复合颗粒在小鼠和狗模型中的pk吸收分别为原始cz48粉末的345％和335％。实施例3:研究了cz48复合颗粒在癌症小鼠中的生物分布。分别携带人doy-肺、ht29-结肠和bro-黑素瘤的三组小鼠用cz48复合颗粒处理。在治疗的第7天，处死携带3只doy的小鼠，收集并处理它们的肿瘤组织和其他主要器官组织，如肝脏、肺、心脏、肾、脑和脾脏。通过hplc测量这些组织中的cz48及其代谢物cpt浓度。结果显示在图13中。在治疗的第52天，将来自ht29和bro组(每组3只)的6只小鼠处死，收集和处理与doy组相同的组织。hplc分析后，组织中的药物分布显示在图14和15中。实施例4:在动物模型中研究了cz48复合颗粒对抗人类异种移植物的抗癌活性。以一组一种肿瘤的方式将四组裸小鼠移植4种不同的人肿瘤异种移植物，eli-乳腺、ht29-结肠、su86-胰腺和ben-乳腺。当在小鼠中种植的肿瘤开始呈指数生长时，开始用颗粒进行的治疗并持续整个治疗期。图16显示了人类eli-乳腺肿瘤对用100mg/kgcz48复合颗粒进行治疗的响应。图17显示了人类ht29-结肠肿瘤对用200mg/kgcz48复合颗粒进行治疗的响应。图18显示了su86-胰腺肿瘤对125mg/kg基质颗粒的响应。图19显示了人类ben-乳腺肿瘤对用100mg/kgcz48复合颗粒材料治疗的响应。表5总结了这4个体内实验的结果。表5.cz48复合颗粒在小鼠中的抗癌活性和毒性.与天然粉末相比，cz48复合物颗粒对裸小鼠体内的人异种移植物表现出更高的效力。例如，200mg/kg的cz48复合颗粒显示出对ht29-结肠肿瘤的良好活性，而天然api粉末需要1000mg/kg才能达到相同的结果[cao等，cancerresearch2009]。因此，与天然api粉末相比，cz48复合颗粒是更好的制剂。由这些结果显示，发现cz48复合颗粒材料具有良好的抗癌活性，对小鼠的毒性最小，这从每个实验中的动物存活率可以看出。本发明可以包括如在句子和/或段落中阐述的上面和/或下面的这些各种特征或实施例的任何组合。本文所公开的特征的任何组合被认为是本发明的一部分，并且对可组合的特征没有限制。申请人特别将所有引用的参考文献的全部内容引入本说明书。此外，当将量、浓度或其它值或参数给定为一定范围、优选范围或一组上限优选值和下限优选值时，应将其理解为具体披露了由任一对上限范围或优选值和任何下限范围或优选值构成的所有范围，而不论是否单独披露了该范围。除非另外说明，如果本文描述了一定范围的数值，那么该范围用于包括其端值和在该范围内的所有整数和分数(fraction)。并不预期本发明的范围限制于限定范围时描述的具体值。对本领域技术人员而言，考虑到本说明书和本文披露的本发明的实践，本发明的其它实施方案是显而易见的。预期仅将本说明书和实施例视为仅举例说明的，本发明的确切范围和精神由如下权利要求书及其等同方案表示。当前第1页12当前第1页12