本发明属于医药技术领域，特别涉及半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶及其制备方法。
背景技术：
对甲苯磺酸索拉非尼具有式(Ⅰ)所示的结构，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，索拉非尼由Bayer和Onyx开发上市，为口服的小分子抑制细胞生长的激酶抑制剂，该药物用于治疗肾细胞癌(RCC)以及无法切除的肝细胞癌(HCC)。
式(I)
CN101052619、WO2009034308、US20130005980中公开了对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。CN101065360公开了对甲苯磺酸索拉非尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶体以及相对应的制备方法，为了得到稳定的晶体，需要高温或长时间搅拌转晶，所得晶型的结晶度不高，难以满足工业化大产业的生产要求。
药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性、纯度、吸湿性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。
药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优势，在药物的制造及其它应用中有商业价值。
技术实现要素：
本发明一方面提供了式(Ⅱ)结构所示的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶，其特征在于，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约5.62、6.67、8.05、9.06、9.63、9.91、10.95、11.25、13.48、14.00、14.60、15.08、15.75、16.20、16.62、16.80、17.23、18.40、18.97、19.32、19.82、20.49、20.74、21.51、22.56、22.86、23.37、23.71、24.20、24.71、24.97、25.54、25.80、26.18、27.14、27.48和28.29度对应有衍射峰，优选在约5.62、6.67、8.05、9.06、9.63、9.91、10.95、11.25、12.79、13.48、14.00、14.60、15.08、15.75、16.20、16.62、16.80、17.23、18.40、18.97、19.32、19.82、20.49、20.74、21.51、22.06、22.56、22.86、23.37、23.71、24.20、24.71、24.97、25.54、25.80、26.18、26.41、27.14、27.48、28.29、28.58、29.15和29.88度对应有衍射峰，更优选在约5.62、6.67、8.05、9.06、9.63、9.91、10.95、11.25、12.79、13.48、14.00、14.60、15.08、15.75、16.20、16.62、16.80、17.23、18.40、18.97、19.32、19.82、20.49、20.74、21.51、22.06、22.56、22.86、23.37、23.71、24.20、24.71、24.97、25.54、25.80、26.18、26.41、27.14、27.48、28.29、28.58、29.15、29.88、30.44、31.20、32.04、32.67、33.56、34.07、34.84、36.32、36.73、37.31、38.20、38.87、39.56、40.44、41.69、43.47和44.28度对应有衍射峰。
式(Ⅱ)
进一步的，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的使用Cu Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度由表1表示：
表1
更进一步的，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的使用Cu Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度由表2表示：
表2
在一具体实施方案中，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRD)图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的差示扫描量热(DSC)在约144.61℃处有吸收峰，具体而言，具有如图2所示的差示扫描量热(DSC)图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱所代表的特征。
另一方面，本发明提供了半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)索拉非尼与乙醇和水的混合溶剂混合；
(2)加入对甲苯磺酸或其水合物；
(3)析晶，分离得到结晶，可选的将分离的结晶进行干燥；
其中乙醇和水的质量比为10-5：1，在本发明的一些具体实施方案中，乙醇和水的质量比为7.19：1；
其中索拉非尼和对甲苯磺酸摩尔比可为1：0.5-1，在本发明的一些具体实施方案中，索拉非尼和对甲苯磺酸摩尔比为1：0.54；
其中步骤(1)的温度不大于30℃，优选为20-30℃；
其中步骤(2)的温度不大于30℃，优选为20-30℃；
其中步骤(3)的温度不大于30℃，优选为20-30℃；
其中步骤(1)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
在本发明的一些具体实施方案中，步骤(3)的干燥是在60±5℃真空条件下进行的。
又一方面，本发明提供包含半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的结晶组合物，其中，所述半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
再一方面，本发明提供了包含半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶、或其结晶组合物的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的本发明所述半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶、或其结晶组合物，本发明的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
再一方面，本发明提供了半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途，优选的，所述癌症为肾细胞癌或肝细胞癌。
还一方面，本发明提供了治疗和/或预防哺乳动物(例如人)疾病的方法，该方法包括向哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物，其中所述疾病选自癌症，优选为肾细胞癌或肝细胞癌。
本发明中，X-射线粉末衍射光谱测定的仪器型号为Bruker D8ADVANCE射线衍射仪，条件及方法：Cu-Kα(电压40kv，电流40mA)，扫描范围：3-45°，扫描速度8°/min，步长：0.02°。
本发明中，DSC光谱测定的仪器型号为METTLER TOLEDO DSC1，条件及方法：50-300℃范围内10℃/min升温，扫描DSC图谱。
本发明中，TGA光谱测定的仪器型号为Netzsch TG 209F1型热重分析仪，条件及方法：30-350℃范围内10℃/min升温，扫描TGA图谱。
本发明中，元素分析C、H、N元素的测定采用仪器Carlo Erba Strumen-tasione Elemental Analyser(MOD-1106)进行测定，S、Cl、F元素的测定采用氧瓶燃烧法测定。
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。
本发明提供的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶稳定性高、吸湿性小、纯度高、结晶度高；同时，本发明提供的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的制备简单易操作，溶剂价廉易得，结晶条件温和，特别适合工业化生产。
附图说明
图1实施例1制备的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的X-射线粉末衍射图谱
图2实施例1制备的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的DSC图谱
图3实施例1制备的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的TGA图谱
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
实施例1半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物的制备
室温下，于反应罐中加入无水乙醇(85.6kg)、纯化水(11.9kg)，搅拌下加入索拉非尼(10.84kg，23.32mol)，搅拌10分钟，一次性加入一水对甲苯磺酸(2.38kg，12.51mol)，搅拌析晶8小时，甩滤，所得固体于60±5℃真空干燥10小时，得半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物11.48kg，收率89.5％，纯度99.96％。
其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图如图1所示，差示扫描量热(DSC)图如图2所示，热重分析(TGA)图如图3所示。
元素分析：C：51.64％(理论值：51.72％)、H：3.98％(理论值：3.90％)、N：9.83％(理论值：9.85％)、S：2.85％(理论值：2.82％)、Cl：6.29％(理论值：6.23％)、F：10.08％(理论值：10.02％)。
实施例2半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物HPLC分析的液相条件
色谱柱：Agilent peptide map色谱柱(3.0×150mm，2.7μm)
流动相A：磷酸盐缓冲液(取0.79g磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH＝2.4)
流动相B：乙醇-乙腈(40:60)
检测波长：235nm检测
流速：0.6ml/min
柱温：55℃
进样量：10μl
溶剂：流动相A-流动相B(1：3)
供试品溶液的配制：取本品适量，加溶剂[流动相A-流动相B(1：3)]溶解并稀释制成每1ml中约含索拉非尼0.16mg的溶液作为供试品溶液。
线性梯度洗脱，程序如表3：
表3 HPLC的测试条件
实施例3稳定性实验
本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶的稳定性实验参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性实验指导原则进行实验，结果如表4所示。
表4稳定性测试结果
上表结果表明，本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物是高度稳定的，因此特别适用于药物制剂。
实施例4引湿性实验
本发明的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX J的药物引湿性试验指导原则进行试验，计算样品引湿增重，结果如表5所示。
表5引湿性试验结果