降低TAU表达的组合物和方法与流程

本发明要求2015年12月21日提交的美国临时专利申请第62/270165号的优先权，其通过引用全文纳入本文。本发明提供降低tau(τ)mrna和蛋白质表达的组合物和方法。这些组合物和方法可用于治疗tau相关疾病。
背景技术：
tau是一种微管相关蛋白，其稳定微管并促进轴突运输。tau蛋白与微管蛋白相互作用以稳定微管并促进微管蛋白组装成微管。微管网络参与许多重要的细胞过程，包括形成细胞骨架和维持细胞的结构和形态，以及为囊泡、细胞器和大分子的胞内转运提供平台。由于tau与微管的结合稳定了微管，tau是这些细胞过程的关键介质。人脑中至少存在六种tau同种型，长度范围在352-441个氨基酸残基。tau同种型来源于17号染色体上的单基因mapt(微管相关蛋白tau)。mapt转录物经历复杂的、受调节的可变剪接，产生多种mrna种类。mapt的外显子2和3分别编码29或58个氨基酸的序列，因此外显子2和/或3的可变剪接导致包含n-末端29个氨基酸的酸性结构域的0、1或2个拷贝，分别称为0n、1n或2ntau。mapt的外显子10编码微管结合结构域，因此包含外显子10导致存在另外的微管结合结构域。由于在tau的其他地方存在三个微管结合结构域，包括外显子10的tau同种型被称为“4rtau”，这意味着具有微管结合结构域四体重复的tau蛋白。没有外显子10的tau同种型被称为“3rtau”，这意味着具有微管结合结构域三体重复的tau蛋白。4rtau同种型可能比3rtau同种型更好地结合微管，因为它们多出一个微管结合结构域。3rtau与4rtau的比率受发育调节，胎儿组织仅表达3rtau，成人组织表达大致相等水平的3rtau和4rtau。tau是一种磷蛋白，在最长的tau同种型上具有大约85个潜在磷酸化位点(ser，thr或tyr)(pedersen和sigurdsson，trendsinmolecularmedicine2015,21(6):394)。据报道，正常tau蛋白中约有一半位点发生磷酸化。tau在细胞周期中被动态磷酸化和去磷酸化。tau只能以其去磷酸化形式与微管结合，因此tau的磷酸化作为神经元内微管结合-解离的直接开关。在病理条件下，tau蛋白质变得过度磷酸化，导致微管蛋白结合的丧失和微管失稳，随后在病原性神经原纤维缠结中聚集和沉积tau。在神经原纤维缠结中也已鉴定出tau的蛋白酶切割片段(asp13，glu391和asp421)。技术实现要素：本文提供了靶向人微管相关蛋白tau(mapt)的反义寡核苷酸，包含反义寡核苷酸的组合物，以及使用这些反义寡核苷酸降低taumrna和蛋白表达的方法。本文提供的组合物和方法可用于治疗tau相关疾病。一个方面，本文提供寡核苷酸，其包含与表2-17中提供的任意核碱基序列有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列，其中任意核碱基序列中的c是胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，并且其中该寡核苷酸的至少一个核苷酸具有2'-修饰。这些寡核苷酸是靶向人mapt的反义寡核苷酸。2'-修饰可选自2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-o-甲基，2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)，2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)，2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)，2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)，2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基乙酰氨基(2'-o-nma)。在一些实施方案中，2'-修饰是2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)。在一些实施方案中，任意核碱基序列中的每个c是5-甲基胞嘧啶。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸的长度为12至30个核碱基。例如，靶向mapt的反义寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核碱基。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸长度为12至25个核碱基。例如，靶向mapt的反义寡核苷酸可以包括12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸长度为15至20个核碱基。例如，靶向mapt的反义寡核苷酸可以包括15、16、17、18、19或20个核碱基。在一些实施方案中，本文提供的靶向mapt的反义寡核苷酸是空间阻断剂。这种反义寡核苷酸减少tau蛋白mrna和/或蛋白质表达,独立于rna酶h。空间阻断剂的核苷间键可以是磷酸二酯或硫代磷酸酯键。一个方面，在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是空间阻断剂，其包含与表2-8中提供的任意序列有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列，其中任意核碱基序列中的c是胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，并且其中该寡核苷酸的每个核苷酸具有2'-修饰。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与表2-8中提供的任意序列有至少80％序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与表2-8中提供的任意核碱基序列有至少90％序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括表2-8中提供的任意核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸由表2-8中提供的任意核碱基序列组成。在一些实施方案中，任意核碱基序列中的每个c是5-甲基胞嘧啶。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸在每个核苷酸亚基具有2'-o-moe修饰。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括通过磷酸桥连接到所述寡核苷酸的3'末端的接头，并且所述寡核苷酸具有任何下列结构：在一些实施方案中，本文提供的靶向mapt的反义寡核苷酸是间隔体，其具有连续2'-脱氧核糖核苷酸的中央间隔区段，位于5'和3'端的两个翼区段(也分别称为5'翼和3'翼)之间。这种反义寡核苷酸通过激活rna酶h来减少taumrna和/或蛋白质的表达。间隔体的核苷间键可以是硫代磷酸酯或磷酸二酯键。在一些实施例中，间隔体包括至少五个(例如，5、6、7、8、9、10、11、12)个连续2'-脱氧核糖核苷酸的延伸且5'和3'翼区段包含一个或多个2'-修饰的核苷酸。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少七个(例如，7、8、9、10、11、12个)连续的2'-脱氧核糖核苷。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少十个连续的2'-脱氧核糖核苷。2'-修饰可选自2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-o-甲基，2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)，2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)，2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)，2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)，2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基乙酰氨基(2'-o-nma)。在一些实施例中，间隔体包括在5'翼和3'翼的2'-o-moe修饰的核苷酸。在一些实施方案中，靶向tau的间隔体是5-10-5间隔体，其长度是20个核苷，其中中央间隔片段包括十个连续的2'-脱氧核苷，侧接5'翼和3'翼，每个翼包含各自具有2'-o-moe修饰的5个核苷。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是间隔体，其包含与表9-15和17中提供的任意序列有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列，其中任意核碱基序列中的c是胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，并且其中该寡核苷酸的至少一个核苷酸具有2'-修饰。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与表9-15和17中提供的任意序列有至少80％序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与表9-15和17中提供的任意核碱基序列有至少90％序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括表9-15和17中提供的任意核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸由表9-15和17中提供的任意核碱基序列组成。在一些实施方案中，本文提供的靶向mapt的反义寡核苷酸是5-10-5间隔体，其包含表9-15和17中任一个提供的任意核碱基序列，其中第一至第五核苷酸各自包含2'-o-moe修饰的核苷，其中第六至第十五核苷酸各自包含2'-脱氧核苷，并且其中第十六至第二十核苷酸各自包含2'-o-moe修饰的核苷。在一些实施方案中，任意核碱基序列中的每个c是5-甲基胞嘧啶。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包含选自seqidno：208、284、285、313、329、335、366、384、386、405、473和474中的任一个核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与seqidno：284具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包含seqidno：284。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括与seqidno：285或208具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包含seqidno：285或208。在另一个方面，本文提供寡核苷酸，其包含与seqidno：487-506中任一个的至少12个连续核苷碱基互补的核碱基序列，该互补可有1、2或3个错配，其中该寡核苷酸的至少一个核苷酸具有2’-修饰。这些寡核苷酸是靶向mapt的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含与seqidno：487-506中任一个的至少12个连续核苷碱基100％互补的核苷酸序列。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少一个或多个5'-甲基胞嘧啶。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸具有2'-修饰。2'-修饰可选自2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-o-甲基，2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)，2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)，2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)，2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)，2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基乙酰氨基(2'-o-nma)。在一些实施方案中，2'-修饰是2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少五个(例如，5、6、7、8、9、10、11、12)个连续的2'-脱氧核糖核苷。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少七个(例如，7、8、9、10、11、12)个连续的2'-脱氧核糖核苷。在一些实施方案中，这样的寡核苷酸包含至少十个连续的2'-脱氧核糖核苷。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸能够在体外使tau的mrna或蛋白的表达水平减少至少30％。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸能够在体内使tau的mrna或蛋白的表达水平减少至少30％。另一方面，本文提供了包含本文描述的任何反义寡核苷酸和药学上可接受运载体的组合物。在又一方面，本文提供通过向受试者施用治疗有效量的任何本文所述反义的寡核苷酸使受试者(例如，患有或易患tau相关疾病的受试者)中tau表达水平降低的方法。在一些实施方案中，这样的方法可包括施用第二药剂用于受试者。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸可通过鞘内，颅内，鼻内，口服，静脉内或皮下途径施用给受试者。在一些实施方案中，受试者是人。还提供本文所述反义寡核苷酸用于在有需要的受试者(例如患有或易患tau相关疾病的受试者)中治疗tau相关疾病。还包括本文所述反义寡核苷酸或药物组合物在有需要的受试者中治疗tau相关疾病的用途。本公开还包括使用本文所述反义寡核苷酸在药物制备中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗tau相关疾病。所述tau相关疾病可选自阿尔茨海默氏病(ad)，肌萎缩性侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征(als-pdc)，嗜银颗粒性痴呆(agd)，英国型淀粉样血管病，脑淀粉样血管病，慢性创伤性脑病(cte)，皮质基底变性(cbd)，克雅氏病(cjd)，拳击员痴呆症，弥漫性神经原纤维缠结钙化，唐氏综合征，dravet综合征，癫痫症，额颞叶痴呆(ftd)，17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(ftdp-17)，额颞叶变性，神经节胶质瘤，神经节细胞瘤，格斯特曼综合征，哈勒沃登-施帕茨病，亨廷顿氏病，包涵体肌炎，铅性脑病，lytico-bodig疾病，脑膜血管瘤病，多系统萎缩症，肌强直性营养不良，尼曼-皮克病c型(np-c)，伴神经原纤维缠结的非关岛运动神经元疾病，皮克氏病(pid)，脑炎后帕金森综合征，朊病毒蛋白脑淀粉样血管病，进行性皮质下神经胶质增生，进行性核上麻痹(psp)，亚急性硬化性全脑炎，仅缠结型痴呆，显性缠结痴呆，多发梗塞性痴呆，缺血性中风或结节性硬化症。附图简要说明图1a-1e显示了靶向mapt的反义寡核苷酸的物理表征。图1a显示包含seqidno：284，具有式c230h321n72o120p19s19且预期分子量为7212.3da的反义寡核苷酸(aso)的结构。图1b显示包含seqidno：284的aso的液相色谱-质谱(lc-ms)数据，测量的峰质量为7214.3。图1c显示了包含seqidno：284的aso的lc-ms去卷积峰报告。图1d显示包含seqidno：285的aso的lc-ms数据，测量的峰值质量为7232.5。图1e显示了包含seqidno：285的aso的lc-ms去卷积峰报告。图2a-2e显示在反义寡核苷酸处理之前和之后代表性htaubac转基因小鼠品系中人taumrna和蛋白质的表达水平。图2a是代表性rt-pcr结果,显示在htaubac转基因小鼠(转基因品系510，二月龄雌性小鼠)的前脑中发现了所有六种人tau转录物。外显子2、3和10被可变剪接，导致6个的tau同种型：2-3-10-；2+3-10-；2+3+10-；2-3-10+；2+3-10+；2+3+10+。4r表示具有外显子10的tau同种型，3r表示没有外显子10的tau同种型；on表示既没有外显子2也没有外显子3的tau同种型；in表示有外显子2或外显子3的tau同种型；2n表示既有外显子2也有外显子3的tau同种型。图2b显示6个tau蛋白同种型的代表性蛋白质印迹，范围在352-441个氨基酸，48-67kd分子量。它们区别在于(1)包含29个氨基酸的n-末端部分(on，in，或2n)的0、1或2个插入片段，或(2)包含三个或四个微管结合结构域(3r或4r)。图2c是代表性免疫组化图像，显示在htaubac转基因小鼠的脑中人tau的正常轴突分布，由人tau特异性抗体染色。图2d的柱状图显示用包含seqidno：285的反义寡核苷酸单次处理后4周在bachtau转基因小鼠皮质中的taumrna敲减。图2e是代表性蛋白质印迹，显示用包含seqidno：285的反义寡核苷酸单次处理后4周在bachtau转基因小鼠皮质海马区中的taumrna敲减。图3是一组原位杂交图像，其显示了seqidno：285反义寡核苷酸在htaubac转基因小鼠中广泛的脑分布。图4a和4b是散点图，显示在单次icv注射1、10、50、200或400ugseqidno：285的反义寡核苷酸后4周或12周时htaubac转基因小鼠中人taumrna(图4a)和蛋白质(图4b)表达的剂量依赖性抑制。图5a和5b是散点图，显示在单次icv注射200ug的seqidno:285的反义寡核苷酸后htaubac转基因小鼠中人taumrna(图5a)和蛋白质(图5b)表达水平的时间过程。发明详述本文提供了靶向微管相关蛋白tau(mapt)的反义寡核苷酸，包括反义寡核苷酸的组合物，和使用这些反义寡核苷酸降低tau蛋白表达的方法。本文提供的组合物和方法可用于治疗tau相关疾病。定义在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”、“所述”包含复数指代，除非上下文另作明确说明。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。所有的数值指定，例如，ph、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，是近似值，可以0.1的步进(+)或(-)变化。应理解：尽管不总是明确指出，所有数值指定前有术语“约”。也应理解：尽管不总是明确陈述，这里所描述的试剂仅为示例，并且此类示例的等效物是本领域已知的。术语“2'-修饰”指的是核苷或核苷酸呋喃糖环的2'-位置h或oh被另一基团取代。本文所用“2'-o-甲氧基乙基”，“2'-moe”或“2'-och2ch2-och3”是指呋喃糖环的2'位的o-甲氧基乙基修饰。2'-o-甲氧基乙基修饰的糖是带修饰的糖。“2'-moe核苷/核苷酸”或“2'-o-甲氧基乙基核苷/核苷酸”是指包含2'-moe修饰的糖部分的核苷/核苷酸。“5-甲基胞嘧啶”是指具有连接到5'位的甲基修饰的胞嘧啶。本文所使用的术语“反义寡核苷酸”是指单链寡核苷酸分子，其具有与靶核酸(例如，目标基因组序列，mrna前体，或mrna分子)的相应片段互补的核碱基序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸的长度为12至30个核碱基。术语“互补性”或“互补”是指第一核酸链的核碱基和第二核酸链的核碱基之间，通过相应核碱基之间的氢结合(例如，沃森-克里克，霍氏或反霍氏氢键键合)介导来碱基配对的能力。例如，在dna中，腺嘌呤(a)与胸腺嘧啶(t)互补；而鸟苷(g)是与胞嘧啶(c)互补。例如，在rna中，腺嘌呤(a)与尿嘧啶(u)互补；而鸟苷(g)是与胞嘧啶(c)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指反义寡核苷酸的核碱基能够与其靶核酸的核碱基来碱基配对。例如，如果在反义寡核苷酸的某个位置处的核碱基能够与靶核酸某个位置的核碱基成氢键，那么寡核苷酸与靶核酸之间形成氢键的位置被认为在该互补碱基对互补。包括某些修饰的核碱基可以维持与对应的核碱基配对的能力，并因此仍然能够核碱基互补。“有效量”指足以实现有益或期望结果的量。例如，治疗量是实现所期望治疗效果的量。这个量可以相同或不同于预防有效量，后者是防止疾病或疾病症状发作所必需的量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中施用。治疗性化合物的“治疗有效量”(即，有效剂量)取决于所选择的治疗化合物。该组合物的施用可以从每天一次或多次至每周一次或多次；包括隔日一次。本领域技术人员会理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间，包括但不限于受试者的疾病或病症的严重程度、先前的治疗、总体健康和/或年龄，和存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文中描述的治疗性化合物来治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。本文所用术语“间隔体”指一种嵌合反义寡核苷酸，其包括一个中央间隔片段，其5'和3'端侧接两个翼区段；中央间隔片段由连续的2'-脱氧核糖核苷组成，能够激活rna酶h；各翼区段包括一个或多个经修饰核苷酸，其赋予对核酸酶降解的提高的抗性。术语“杂交”是指互补核酸链的碱基配对和形成双链结构。杂交可以发生在完全互补的核酸链之间或者包含少量错配区域的“基本互补”的核酸链之间。尽管不限于特定的机理，配对的最常见机制涉及氢键，其可以是核酸链的互补核碱基间的沃森-克里克，霍氏或反霍氏氢键键合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是互补核碱基，其通过形成氢键而配对。杂交可在不同严格性情况下发生。如本文所用，杂交指互补核酸链的碱基配对和形成双链结构，其至少相对低的严格性条件下发生，例如，37℃下在2xssc(0.3m氯化钠，0.03m的柠檬酸钠)，0.1％sds中杂交，随后通过在含有4xssc、0.1％sds的溶液中洗涤，可在37℃下应用，最后洗涤是45℃下在1×ssc中。术语“抑制”指靶核酸或蛋白质的表达或活性的减少或阻断，并且不一定指示靶标表达或活性的完全消除。术语“核苷间键”是指核苷之间的化学键。术语“敲减”或“表达敲减”是指试剂(例如，反义寡核苷酸)处理之后基因的mrna或蛋白质表达减少。表达敲减可发生在转录、mrna剪接或翻译过程中。术语“错配”是指第一核酸链的核碱基不与第二核酸链的相应核碱基互补的情况。术语“核碱基序列”是指连续核碱基的顺序，这不依赖于任何糖、键和/或核碱基修饰。术语“寡核苷酸”是指相连脱氧核糖核苷酸(dna)和/或核糖核苷酸(rna)的聚合物，其中每一个单体带修饰或未修饰。除非特别限定，该术语包括含有天然核苷酸已知类似物的核酸(其具有与天然核酸相似的结合特性)，以及具有非磷酸二酯键的其他替代核苷间键的核酸。术语“硫代磷酸酯键”是指核苷之间的键，其中磷酸二酯键通过非桥连氧原子之一被硫原子置换而改变。术语“有义链”指的是由双链结构组成的dna分子中的编码链、正链或非模板链。编码链具有与mrna相同的序列，但dna中的胸腺嘧啶(t)在mrna序列中被尿嘧啶(u)替换。“反义链”是指dna分子的非编码链或模板链，其充当mrna合成的模板。反义链的序列与有义链和mrna的序列互补(t的位置在rna中为u)。本文所用术语“立体阻断剂”是指反义寡核苷酸，其与靶核酸(例如，靶基因组序列、mrna前体或mrna分子)杂交，并干预所述靶核酸的转录、剪接和/或翻译但不激活rna酶h。如本文所用，“靶向”或“靶定”是指设计并选择反义寡核苷酸，其能够特异地杂交靶核酸，例如靶基因组序列、mrna前体或mrna分子或其片段或变体，并调节靶核酸的转录、剪接和/或翻译。如本文所使用的，“tau蛋白”(也称为“微管相关蛋白tau”，mapt，mstd；ppnd；ddpac；maptl；mtbt1；mtbt2；ftdp-17；ppp1r103)是指基因mapt编码的微管相关蛋白。人mapt基因被定位到染色体位置17q21.1，且人mapt基因的基因组序列可见于genbank的ng007398.1(seqidno：304)。所述mapt的内含子和外显子序列和分支点可以根据ensembl基因组数据库网站使用转录本：mapt-203enst00000344290来确定。由于复杂的可变剪接，人类中存在八种tau同种型。术语“tau”用来统称tau的所有同种型。最长的人tau同种型的蛋白和mrna序列是：智人(homosapiens)微管相关蛋白tau(mapt)，转录变体6的mrna(nm001123066.3)智人微管相关蛋白tau同种型6(np001116538.2)maeprqefevmedhagtyglgdrkdqggytmhqdqegdtdaglkesplqtptedgseepgsetsdakstptaedvtaplvdegapgkqaaaqphteipegttaeeagigdtpsledeaaghvtqepesgkvvqegflrepgppglshqlmsgmpgapllpegpreatrqpsgtgpedteggrhapellkhqllgdlhqegpplkgaggkerpgskeevdedrdvdesspqdsppskaspaqdgrppqtaareatsipgfpaegaiplpvdflskvsteipasepdgpsvgrakgqdapleftfhveitpnvqkeqahseehlgraafpgapgegpeargpslgedtkeadlpepsekqpaaaprgkpvsrvpqlkarmvskskdgtgsddkkaktstrssaktlknrpclspkhptpgssdpliqpsspavcpeppsspkyvssvtsrtgssgakemklkgadgktkiatprgaappgqkgqanatripaktppapktppssatkqvqrrpppagprsergeppksgdrsgysspgspgtpgsrsrtpslptpptrepkkvavvrtppkspssaksrlqtapvpmpdlknvkskigstenlkhqpgggkvqiinkkldlsnvqskcgskdnikhvpgggsvqivykpvdlskvtskcgslgnihhkpgggqvevksekldfkdrvqskigsldnithvpgggnkkiethkltfrenakaktdhgaeivykspvvsgdtsprhlsnvsstgsidmvdspqlatladevsaslakqgl(seqidno:306)其他人tau同种型的mrna和蛋白质序列可以参见以下genbank登录号:tau同种型1:nm_016835.4(mrna)→np_058519.3(蛋白质)；tau同种型2:nm_005910.5(mrna)→np_005901.2(蛋白质)；tau同种型3:nm_016834.4(mrna)→np_058518.1(蛋白质)；tau同种型4:nm_016841.4(mrna)→np_058525.1(蛋白质)；tau同种型5:nm_001123067.3(mrna)→np_001116539.1(蛋白质)；tau同种型7:nm_001203251.1(mrna)→np_001190180.1(蛋白质)；tau同种型8:nm_001203252.1(mrna)→np_001190181.1(蛋白质)。如本文所用，人tau蛋白还包括在其全长上与任何的tau同种型具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的蛋白质。鼠、猕猴和其它动物的tau蛋白序列在本领域中是已知的。术语“tau相关的疾病”包括但不限于：与异常的tau蛋白表达、分泌、磷酸化、裂解和/或聚集相关的疾病。所述tau相关疾病包括但不限于：阿尔茨海默氏病(ad)，肌萎缩性侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征(als-pdc)，嗜银颗粒性痴呆(agd)，英国型淀粉样血管病，脑淀粉样血管病，慢性创伤性脑病(cte)，皮质基底变性(cbd)，克雅氏病(cjd)，拳击员痴呆症，弥漫性神经原纤维缠结钙化，唐氏综合征，dravet综合征，癫痫症，额颞叶痴呆(ftd)，17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(ftdp-17)，额颞叶变性，神经节胶质瘤，神经节细胞瘤，格斯特曼综合征，哈勒沃登-施帕茨病，亨廷顿氏病，包涵体肌炎，铅性脑病，lytico-bodig疾病，脑膜血管瘤病，多系统萎缩症，肌强直性营养不良，尼曼-皮克病c型(np-c)，非关岛运动神经元疾病与神经原纤维缠结，皮克氏病(pid)，脑炎后帕金森综合征，朊病毒蛋白脑淀粉样血管病，进行性皮质下神经胶质增生，进行性核上麻痹(psp)，亚急性硬化性全脑炎，仅缠结型痴呆，显性缠结痴呆，多发梗塞性痴呆，缺血性中风和结节性硬化症。术语“同源性”或“同一性”是指两个聚合分子之间亚单位序列的同一性，例如两个核酸分子如两个dna分子或两个rna分子之间，或两个多肽分子之间。当两个分子的某个亚单位位置都被相同的单体亚单位占据时，例如，如果在两个dna分子各自在某个位置被腺嘌呤占据时，则它们在该位置是同源的或同一的。两个序列之间的同源性是匹配或同源位置的数目的直接函数；例如，如果在两个序列中一半的位置(例如，在长度10个亚基聚合物中的五个位置)是同源的，则两个序列是50％同源；如果90％的位置(例如，10个里面有9个)是匹配的或同源的，这两个序列是90％同源。“序列同一性”的百分比可以通过在比较窗上比较两个最佳比对的序列，其中对于两个序列的最佳比对，氨基酸序列在比较窗中的片段可包含相对参比序列(其不包含添加或缺失)的添加或缺失(例如，缺口或突出端)。该百分比可以如下计算：通过确定两条序列中都出现相同氨基酸残基的位置数目来产生匹配位置的数目，将匹配位置的数目除以比较窗口中位置的总数，并且乘以100产生序列同一性的百分比。输出的是主题序列相对于查询序列的百分比同一性。术语“分离的”是指自天然状态中改变的或移除的。例如，天然存在于活的动物的核酸或肽不是“分离的”，但部分或完全自其天然状态的共存材料分离的同样的核酸或肽是“分离的”。分离的核酸或蛋白质可以以基本上纯化的形式存在，或者可以存在于非天然环境如宿主细胞中。术语“治疗”或“处理”既指治疗性治疗也指预防或预防性措施，其中目的是防止或减慢不期望的生理学变化或紊乱。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测的或不可检测的：减轻症状，降低疾病程度小，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及缓解(部分或是全部)。“处理”也可以指相比不接受治疗的预期存活延长存活时间。术语“受试者”指动物，人或非人，向其提供本发明方法所述的处理。考虑到兽医和非兽医应用。该术语包括但不限于：哺乳动物例如人，其他灵长类动物，猪，啮齿动物，如小鼠和大鼠，兔，豚鼠，地鼠，牛，马，猫，狗，绵羊和山羊。典型的受试者包括人，农场动物，和家养宠物如猫、狗。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管可以用类似或等同于本文描述的方法和材料来实践本发明，合适的方法和材料描述如下。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用全文纳入本文。在冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。此外，所述材料、方法和实施例仅是说明性的而非旨在进行限制。本发明的一个或多个实施方案的细节阐述于附图和以下说明中。本发明的其它特征、目的以及优点将由说明书和附图以及从权利要求所能显见。反义寡核苷酸反义寡核苷酸(aso)是越来越多应用所采用的强大和灵活的试剂，这些应用包括rna减少、翻译停滞、mirna抑制、剪接调控和聚腺苷酸化位点选择。反义寡核苷酸结合靶核酸时，反义寡核苷酸的足够数量核碱基可与靶核酸的相应核碱基形成氢键，并调节靶核酸的转录和/或翻译。由此，反义寡核苷酸的核碱基序列与靶核酸(例如，靶基因组序列，前体mrna或mrna分子)的核碱基序列互补。发生杂交时反义寡核苷酸和靶核酸的互补核碱基之间形成氢键(例如，沃森-克里克，霍氏或反霍氏氢键键合)。可容让反义寡核苷酸和靶核酸之间的非互补核碱基，前提是反义寡核苷酸还能与靶核酸特异性杂交。aso可以设计成通过依赖或不依赖rna酶h的方式来减少靶蛋白的表达(参见wattsjk等人，jpathol.2012年1月；226(2):365–379)。当aso包含与靶rna杂交的dna连续段，该dna-rna异质双链招募rna酶h，其切割双链中的靶rna并促进rna片段后续被细胞核酸酶降解。aso也可以通过在空间上阻断前体mrna加工和/或mrna翻译成蛋白质来不依赖rna酶h而减少靶标表达。本文提供了靶向微管相关蛋白tau(mapt)的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸具有如下核碱基序列：其与mapt基因组dna，前体mrna或mrna的片段互补，可具有1、2、3、4或5个错配。如果相应靶核酸之间发生完全的碱基配对(例如，a和t之间和c和g之间的配对)，则计为没有错配。当在两个序列被最大对齐时第一核酸的某核碱基不能够与第二核酸的相应核碱基配对，则发生错配。例如，如果在第一序列中的某位置具有的核碱基a，且在第二序列中的相应位置具有的核碱基(例如，c或g)不能与a成对，就构成了错配。如果一个序列中的某位置具有核碱基而在另一序列中相应位置不具有核碱基，也算作错配。核苷酸的糖部分或核苷间键的修饰不被认为是错配。因此，如果一个序列包含g而第二序列的相应核碱基包含修饰的c(例如，5-甲基胞嘧啶)，没有错配。在一段核酸的情况下，本文所提供的反义寡核苷酸与mapt基因组dna、前体mrna或mrna中的区段至少在该区段全长上70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％，97％，98％，99％或100％互补。可以使用常规方法确定与靶核酸的反义寡核苷酸的互补，例如，本领域中已知的blast程序(基本局部比对搜索工具)或powerblast程序(altschul等,j.mol.biol.,1990,215,403410；zhang和madden,genomeres.,1997,7,649656)。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸具有与mapt基因组dna、前体mrna或mrna的片段100％互补(即完全互补)的核碱基序列。如本文所用，“完全互补”或“100％互补”是指反义化合物的每个核碱基都与靶核酸的相应核碱基精确碱基配对。例如，20个核碱基的反义化合物与某400个核碱基长的靶核酸上只要满足下面条件就是完全互补的：该靶核酸上有与该反义化合物完全互补的相应的20个核碱基部分。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括如下核苷碱基序列：其与表1中所提供任何序列的至少12个连续核碱基(例如，12、13、14、15、16、17或18个连续的核碱基)互补，具有1、2或3个错配。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括如下核苷碱基序列，其与表1中所提供任何序列的至少12个连续核碱基(例如，12、13、14、15、16、17或18个连续的核碱基)100％互补。本文提供的反义化合物也可以与特定核苷酸序列、seqidno或其一部分具有限定的百分比同一性。如本文所用，反义寡核苷酸若与本文所公开的序列具有相同的核碱基配对能力则与之相同。例如，在所公开dna序列的胸苷位置具有尿嘧啶的rna将被认为与dna序列相同，因为尿嘧啶和胸苷都与腺嘌呤配对。还预期本文所描述的反义寡核苷酸的缩短或延长形式以及相对于本文提供的反义寡核苷酸具有不相同碱基的寡核苷酸。所述不相同碱基可以彼此相邻或者分散在整个反义寡核苷酸。反义寡核苷酸的序列同一性百分比可以根据相对于其所被比较序列具有的相同碱基配对的碱基数目来计算。序列同一性百分比的确定可以使用常规方法，例如，本领域中已知的blast程序(基本局部比对搜索工具)或powerblast程序(altschul等，j.mol.biol.,1990，215，403410；zhang和madden，genomeres.,1997年，7，649656)；或者通过gap程序(wisconsin序列分析包，用于unix的第8版，geneticscomputergroup，大学研究园，威斯康星州麦迪逊)，使用默认设置，用smith和waterman算法(adv.appl.math.,1981，2，482-489)。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包含与表2-17中任一个所提供的任意核碱基序列具有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列，其中任何核碱基序列的c是胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且该寡核苷酸中的至少一个核苷酸具有2'-修饰。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包含与表2-17中任一个所提供的任意核碱基序列90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸包括表2-17中任一个所提供的任意核碱基序列。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸由表2-17中任一个所提供的任意核碱基序列组成。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸的长度为12至30个核碱基。例如，靶向mapt的反义寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核碱基。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸长度为12至25个核碱基。例如，靶向mapt的反义寡核苷酸可以包括12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸长度为15至20个核碱基。例如，反义寡核苷酸靶向mapt可以包括15、16、17、18、19或20个核碱基。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸具有17个核碱基。反义寡核苷酸的长度可增减，和/或反义寡核苷酸中可引入错配碱基(例如，1、2、3、4或5个错配)而不消除其活性。反义寡核苷酸的化学修饰寡核苷酸由通过核苷间磷酸二酯键相连的重复的核苷酸单元组成。每个核苷酸的组成有：核苷，其含有连接糖部分的核碱基；和共价连接至所述糖部分的一个或多个磷酸基团。磷酸二酯键是由一个糖残基(对rna是核糖或对dna是脱氧核糖，统称呋喃糖)通过糖苷键连接到嘌呤(鸟嘌呤和/或腺嘌呤)和/或嘧啶碱基(对于dna是胸腺嘧啶和胞嘧啶；对于rna是尿嘧啶和胞嘧啶)形成的。本文提供的反义寡核苷酸可含有一个或多个修饰的核苷酸亚基和/或核苷间键。化学修饰寡核苷酸包括更改核苷间键、糖部分、核碱基和/或骨架。修饰可以提高反义寡核苷酸的稳定性、功效和/或减少其免疫原性。例如，可以修饰寡核苷酸以相比未修饰的寡核苷酸具有增加的核酸酶抗性、增强对核酸靶的结合亲和力、增强细胞吸收和/或提高抑制活性。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括天然存在的磷酸二酯核苷间键。磷酸二酯键可以被修饰成其他含磷键例如硫代磷酸酯、磷酸三酯、甲基或氨基磷酸酯键，或者非含磷的键。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括一个或多个被修饰的核苷间键。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸的包括硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，反义寡核苷酸的各核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括化学修饰的糖部分。例如，反义寡核苷酸可以包括呋喃糖环上的2'修饰，桥接非成对环原子，形成双环核酸(bna)，用其他原子或其组合替换糖环氧原子。在一些实施方案中，反义寡核苷酸的每个核苷酸具有2'-修饰的呋喃糖环。示例性的2'-修饰包括2'-氟、2'-脱氧-2'-氟、2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)、2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)、2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)、2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)、2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基(2'-o-nma)。在一些实施方案中，反义寡核苷酸的各核苷酸具有2'-o-moe修饰的糖部分。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸可以在给定位置的核苷酸处包括用相同核苷酸的经修饰版本所作取代。例如，核苷酸(a、g、c或t)可以由相应的次黄嘌呤，黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、β-d-半乳糖基q核苷(beta-d-galactosylqueosine)、肌苷、n6-异戊烯腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、n6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、β-d-甘露糖q核苷、2-甲硫基-n6-异戊烯腺嘌呤、丁氧核苷(wybutoxosine)、q核苷、2-硫胞嘧啶或2,6-二氨基嘌呤。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括经化学修饰的寡核苷酸，其降低寡核苷酸的免疫原性。例如，包含5-甲基胞嘧啶或2'-o-moe修饰的寡核苷酸已经在小鼠中显示出降低的免疫刺激(henrys.等,jpharmacolexpther.2000年2月；292(2)：468-79)。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包括5-甲基胞嘧啶代替胞嘧啶。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸的包括2'-o-moe修饰。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸的包括5'-甲基胞嘧啶和2'-o-moe修饰。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸在3’端包含c6接头具有以下结构：其经由磷酸桥连接到寡核苷酸的3'端，其中r＝po2-o-寡核苷酸(对于磷酸二酯核苷间键)或r＝pos-o-寡核苷酸(对于硫代磷酸酯为核苷间键)。这样的3'c6接头可以阻止3'-核酸外切酶的攻击，并因此提高反义寡核苷酸的稳定性和效果的持续时间(参见wo2005/021749中应用于sirna的类似策略)。在一些情况下，3'c6接头还可有助于反义寡核苷酸的合成和/或纯化。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸可以具有任何下列结构：在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸可以包括替代骨架，例如，吗啉代、锁核酸(lna)、解锁核酸(una)、苏糖核酸(tna)、乙二醇核酸(gna)和/或肽核酸(pna)。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸可包括双环核苷(bna)，其包括连接糖环的两个碳原子的桥。例如，这样的bna可以包括“受约束的乙基”(或“cet”)，含有连接糖部分4'-碳和2'-碳的4'-ch(ch3)-o-2'桥。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸可以包括锁核酸(lna)，其包含连接核苷糖单元的4'和2'位置两个碳原子之间的桥。这样lna可包括-l-亚甲氧基(4'-ch2-o-2')lna,-d-亚甲氧基(4'-ch2-o-2')lna，亚乙氧基(4'-(ch2)2-o-2')lna，氨氧基(4'-ch2-o-n(r)-2')lna，氧氨基(4'-ch2-n(r)-o-2')lna，或在美国专利号7,053,207；6,268,490；6,770,748；6,794,499；7,034,133；6,525,191；7,696,345；7,569,575；7,314,923；7,217,805；7,084,125；或6,670,461；专利申请号wo98/39352或wo99/14226中描述的任何其它lna。其它合适的lna包括以下文献所述lna：braasch等，chern.biol.8:l-7,2001；elayadi等，curr.opinioninvens.drugs2:558-561,2001；frieden等，nucleicacidsresearch,21:6365-6372,2003；koshkin等，tetrahedron,54:3607-3630,1998；morita等，bioorganicmedicinalchemistry,11:2211-2226,2003；orum等，curr.opinionmol.ther.3:239-243,2001；singh等，chem.commun.4:455-456,1998；singh等，j.org.chem.,63:10035-10039,1998；或wahlestedt等，pnas97:5633-5638,2000。空间阻断剂反义寡核苷酸可以结合靶核酸并在空间上阻断结合dna或rna的蛋白、转录因子、剪接因子、核糖体和/或翻译机器对目标核酸的访问，从而降低靶表达，而不涉及激活rna酶h。例如，这样的空间阻断剂可通过如下机制降低靶蛋白的表达：杂交到靶标起始密码子周围的序列，阻断内含子分支点序列，靶向剪接位点，包围内含子和/或外显子序列，或靶向调节序列如外显子剪接增强子。空间阻滞剂可基于先前确定或预测的内含子-外显子边界和基因结构进行设计，并且可产生一组不同的反义寡核苷酸用于阻断同一位点。blast分析可以针对每个aso来执行，以尽量减少脱靶杂交。空间阻断剂可以通过利用识别和降解异常mrna的内源性细胞监视途径实现mrna的减少。一种此类途径是无义介导的mrna降解(nmd)，其调节基因表达并防止从mrnas产生潜在的有毒蛋白质。提前终止密码子(ptc)被引入并破坏开放读码框时，前体mrna加工中的缺陷可以导致蛋白质丧失的功能。这种含有ptc的mrna可以是nmd的底物，其中涉及翻译中核糖体和外显子连接复合物(包括基本nmd因子upf1)的组件之间的通信，通过核酸内切酶和核酸外切酶活性降解rna。aso可以被合理设计来通过引导靶mrna至nmd途径而造成靶mrna的减少。这可以通过设计空间阻断剂的序列来与特定编码外显子、内含子-外显子连接或前体mrna正确加工所需的其他序列互补、引入外显子跳跃、移码和/或引入ptc。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是空间阻断剂，例如包含与表2-8中任一个所提供的任意核碱基序列具有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％)序列同一性的核碱基序列的寡核苷酸。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是包括表2-8中任一个所提供任意核碱基序列的空间阻断剂。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸由表2-8中任一个所提供任意核碱基序列的空间阻断剂组成。如下面实施例中详述，空间阻断剂设计为靶向：tau组成型外显子(例如，外显子1、4、5、7、9、11、12、13)，包围mapt起始密码子的序列，剪接受体和供体，剪接分支点，多聚嘧啶足迹相关序列，或剪接增强子或抑制剂序列。瞄准起始密码子和外显子1将有可能阻止翻译起始。干扰剪接和/或诱导外显子跳跃的aso会造成移码和/或引入下游提前终止密码子，导致降低maptmrna和/或tau蛋白。化学修饰可被掺入空间阻断剂以改善其稳定性、功效和/或细胞摄取。空间阻断剂可以在各核苷酸位置或在某些选定的位置具有化学修饰。例如，掺入糖环的2'-修饰(如2'-o-甲氧基乙基，moe)，纳入锁核酸(lna)和/或骨架修饰(如硫代磷酸酯)可以减少核酸酶降解和/或增加反义寡核苷酸的结合亲和性。除了糖和/或骨架修饰，空间阻断剂可以用完全不同于dna或rna的寡聚物制成。肽核酸(pnas)是寡核苷酸模拟物，其核碱基通过酰胺键连接。因为酰胺骨架是不带电荷的，结合的特征在于高关联度和高亲和力(见bentint,biochemistry.1996；35:8863–8869；smulevitchsv,natbiotech.1996；14:1700–1704)。磷酰二胺吗啉代寡聚物(通常称为pmo或“吗啉代”)是另一种不带电荷的dna类似物。pmos不以pna结合的特征性高亲和力与互补靶标结合，但已被证明是在细胞内的有效药剂(summertonj,antisensenucleicaciddrugdev.1997；7:187–195；coreydr,genomebiol.2001；2:reviews1015)。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是包含2'-修饰核苷酸的空间阻断剂。2'-修饰可选自2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-o-甲基，2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)，2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)，2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)，2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)，2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基乙酰氨基(2'-o-nma)。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是在每个核苷酸亚基具有2'-o-moe修饰的空间阻断剂。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是具有核苷间磷酸二酯或硫代磷酸酯键的空间阻滞剂。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是空间阻断剂，其包含阻碍rna酶h结合的骨架修饰。这类空间阻断剂可包括经修饰的核苷间键，例如，甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、磷酰吗啉键，磷酰哌嗪键或亚磷酰胺键。在一些实施方案中，核苷间键每隔一个可以包含修饰的磷酸酯，其具有2'低级烷基部分(例如，c1-c4，直链或支链的，饱和或不饱和的烷基，如甲基、乙基、乙烯基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基和异丙基)或其组合。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是空间阻断剂，其包括在美国专利5,149,797号中描述的一个或多个经修饰的核苷间键。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸包括3'端c6接头，具有如下结构：其经由磷酸桥连接到寡核苷酸的3'端，其中r＝po2-o-寡核苷酸(对于磷酸二酯核苷间键)或r＝pos-o-寡核苷酸(对于硫代磷酸酯为核苷间键)。因此，靶向mapt的带磷酸二酯核苷间键的空间阻断剂可以具有以下结构：以及靶向mapt的带硫代磷酸酯核苷间键的空间阻断剂可以具有以下结构：间隔体包含dna连续段的反义寡核苷酸可募集细胞核酸内切酶h至靶rna:dna异质双链并切割rna:dna双链中的靶rna。间隔体是嵌合反义化合物。嵌合反义化合物通常含有至少一个改性区域以提供：增加的对核酸酶降解的抗性，增加的细胞摄取，增加的对靶核酸的结合亲和力，和/或增加的抑制活性，并且具有所含核苷酸在化学上不同于第一区域中核苷酸的第二区域。间隔体具有中央间隔片段，其由连续的2'-脱氧核糖核苷酸序列组成，位于两个翼区段之间，翼区段由5'和3'端修饰的核苷酸组成。间隔片段用作核酸内切酶rna酶h裂解的底物，同时带修饰核苷酸的翼区段提供增强的对其他核酸酶降解的抗性。翼-间隔-翼片段可以被描述为“xyz”，其中“x”代表5'翼的长度，“y”表示间隔的长度，且“z”表示3'翼的长度“。“x”和“z”可包括均一的、不同的或交替的糖部分。在一些实施方案中，间隔体中央的间隔片段由至少五个(例如，5、6、7、8、9、10、11、12个)连续的2'-脱氧核糖核苷酸组成；且5'和3'翼区段包含一个或多个2'-修饰的核苷酸。已经报道了包含多达四个连续2'-脱氧核糖核苷酸的序列段的嵌合寡核苷酸不激活rna酶h，参见美国专利9,157,081号。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是间隔体，其包含至少7(例如，7、8、9、10、11、12)个连续2'-脱氧核糖核苷酸。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是间隔体，其包含10个连续的2'-脱氧核糖核苷酸。2'-修饰可选自2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-o-甲基，2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)，2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)，2'-o-二甲基氨基乙基(2'-o-dmaoe)，2'-o-二甲基氨基丙基(2'-o-dmap)，2'-o-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)和2'-o-n-甲基乙酰氨基(2'-o-nma)。在一些实施方案中，靶向mapt的间隔体是5-10-5间隔体，其长度是20个核苷，其中中央间隙片段包括十个2'-脱氧核苷，侧接5'和3'翼区段，每个翼区段包含各自具有2'修饰的5个核苷。其他合适的间隔体包括但不限于：5-9-5间隔体、5-8-5间隔体、4-8-6间隔体、6-8-4间隔体或5-7-6间隔体。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是间隔体，例如包含与表9-15和17中任一个所提供任意核碱基序列具有至少70％(例如，70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性的核碱基序列的寡核苷酸。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是包括表9-15和17中任一个所提供任意核碱基序列的间隔体。在一些实施方案中，本文所提供靶向mapt的反义寡核苷酸是由表9-15和17中任一个所提供任意核碱基序列组成的间隔体。如下文实施例详述，所述间隔体被设计为靶向mapt转录物的起始密码子周围的序列、外显子1或3'非翻译区(utr)。在一些实施方案中，间隔体被设计为靶向3'utr。在一些实施方案中，本文提供的靶向mapt的反义寡核苷酸是5-10-5间隔体，其包含表9-15和17中任一个提供的任意核碱基序列，其中第一至第五核苷酸各自包含2'-o-moe修饰的核苷，其中第六至第十五核苷酸各自包含2'-脱氧核苷，并且其中第十六至第二十核苷酸各自包含2'-o-moe修饰的核苷。反义寡核苷酸靶向的mapt基因组序列在一些实施方案中，反义寡核苷酸被设计为靶向mapt基因组序列(genbank登录号ng_007398.1；seqidno：304)的特定区域或相应taumrna或转录物的区域(seqidno：306)。所述mapt内含子和外显子序列和分支点是根据ensembl基因组数据库网站使用转录物：mapt-203enst00000344290所确定。人mapt基因的外显子、内含子和内含子/外显子接点的筛选揭示了通过靶向mapt基因或转录物中一些区域的反义寡核苷酸是比靶向其它区域更有效的降低tau表达。例如，表1列出了mapt基因或转录物中可被反义寡核苷酸靶向的一些优选区域的序列。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包含如下核苷碱基序列：其与seqidno:487-506中所提供的任意序列有至少12个连续核碱基(例如，12、13、14、15、16、17或18个连续的核碱基)互补，具有1、2或3个错配。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸包含如下核苷碱基序列：其与seqidno:487-506中所提供的任意序列有至少12个连续核碱基(例如，12、13、14、15、16、17或18个连续的核碱基)100％互补。表1：选定由tau反义寡核苷酸靶向的mapt基因组、mrna或前体mrna的序列。反义寡核苷酸偶联物反义寡核苷酸与另一个部分偶联能提高该反义寡核苷酸的活性、细胞摄取和/或组织分布。例如，反义寡核苷酸可共价连接一个或多个诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、亲脂性分子、胆固醇、脂质、凝集素、接头、类固醇、乌发醇、番麻皂素、薯蕷皂素、萜烯、三萜、知母皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生的石胆酸、维生素、生物素、碳水化合物、葡聚糖、染料、支链淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成的碳水化合物、低聚乳酸酯15聚体、天然聚合物、低或中等分子量的聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、聚胺、肽模拟物，转铁蛋白、香豆素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素和/或罗丹明。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸连接接头分子。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸连接脂质或胆固醇。在一些实施方案中，所述反义寡核苷酸连接中性脂质体(nl)或脂质纳米颗粒(lnp)。lnp是基于阳离子脂质的自组装系统，其可包含例如中性脂质(脂质体基质)；阳离子脂质(用于寡核苷酸加载)；胆固醇(用于稳定脂质体)；和peg-脂质(用于稳定配方、电荷屏蔽和延长血流中的循环)。中性脂质体(nl)是基于非阳离子脂质的颗粒。在一些实施方案中，本文提供的反义寡核苷酸连接脂肪酸，例如ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸。合适的ω-3脂肪酸包括例如α-亚麻酸(ala)，二十二碳六烯酸(dha)，二十碳五烯酸(epa)，二十二碳五烯酸(dpa)，二十碳四烯酸(eta)，二十碳三烯酸(ete)，二十碳五烯酸(epa)，十六碳三烯酸(hta)，二十一碳五烯酸(hpa)，十八碳四烯酸(sda)，二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸。测试反义寡核苷酸活性可以在体外或体内测试反义寡核苷酸的活性。对于体外测试，可以通过转染或电穿孔将aso引入培养的细胞中。处理一段时间后，可以确定受aso处理细胞中的mapt(tau)表达水平，并与未处理对照细胞中的mapt(tau)表达水平进行比较。mapt表达水平可以通过任何合适的方法确定，例如，通过定量maptmrna水平，通过测量maptmrna逆转录所产生cdna的量，或通过测定tau蛋白的量。这些方法可以逐个样品进行，也可以改进以作高通量分析。maptmrna水平可以通过特异性杂交mapt转录物片段的探针来检测和定量，例如通过northern印迹分析。maptmrna水平也可以通过聚合酶链式反应(pcr)检测和定量，使用识别mapt转录物的一对引物。pcr的一般程序在macpherson等人的pcr:apracticalapproach中有教导(irl出版社，牛津大学出版社(1991))。然而，用于每个应用反应的pcr条件是凭经验确定的。许多参数影响反应的成功，例如：退火温度和时间、延伸时间、mg2+和/或atp浓度、ph，以及引物、模板和/或脱氧核糖核苷酸的相对浓度。扩增后，所得dna片段可以通过琼脂糖凝胶电泳检测，然后用溴化乙锭染色和紫外线照射进行观察。在一些实施方案中，maptmrna水平可采用任何市售实时pcr系统由定量实时pcr检测并定量，该方法通过在扩增步骤同时纳入可检测的染料或报告物来监测靶核酸的扩增。或者，可标记直接加至原始核酸样品(例如，mrna、多聚a、mrna、cdna等)或在扩增完成后加至扩增产物。连接标记的手段为本领域技术人员熟知，并包括如，切口平移或末端标记(例如，用带标记rna)，通过核酸的激酶处理和后续连接(接合)核酸接头使样品核酸与标记(例如，发色团)相连。适用于本发明的可检测标记包括可通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学手段检测的任何组合物。本发明中的可用标记物包括，用于带标记链霉亲和素染色的生物素，磁性珠(例如，dyna珠tm)、荧光染料(例如，荧光素、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等)、放射性标记物(例如，3h、125i、35s、14c或32p)、酶(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和elisa中常用的其它酶)和比色标记物，例如胶体金或有色玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳胶等)珠。教导使用这类标记的专利包括美国专利号3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,277,437；4,275,149和4,366,241。标记的检测是本领域技术人员熟知的。因此，例如，可以使用摄影胶片或闪烁计数器检测放射性标记，可以使用光检测器检测发射的光来检测荧光标记。酶标记通常通过向酶提供底物并检测酶作用于底物产生的反应产物来检测，并且比色标记是通过简单地使发色标记显现来检测。关于标记核酸和检测标记的杂交核酸的方法的详细综述参见laboratorytechniquesinbiochemistryandmolecularbiology，vol.24：hybridizationwithnucleicacidprobes，p.tijssen编著，elsevier，n.y.(1993)。还可以通过使用本领域已知的方法测量tau蛋白水平来评估反义寡核苷酸的活性。例如，tau蛋白水平可以通过蛋白质印迹分析(免疫印迹)，酶联免疫吸附测定(elisa)，免疫组织化学，免疫测定，免疫沉淀，免疫荧光测定，免疫细胞化学，荧光激活细胞分选(facs)，放射免疫测定，免疫放射测定，高效液相色谱法(hplc)，质谱法，共聚焦显微镜，酶测定法或表面等离子共振(spr)进行定量。反义寡核苷酸的体内活性也可以在动物模型中进行测试。可在正常动物或实验疾病的动物模型中进行测试。反义寡核苷酸可以配制入药学上可接受的稀释剂，并通过合适的给药途径递送。经过一段时间的处理，可以收集组织样品，例如，脑组织、脑脊髓液(csf)、脊髓，且tau的表达水平可使用上述任意方法来测量。可以进行组织学分析，以评估大脑结构和/或存在神经原纤维缠结。也可监测和评价被处理动物的表型改变如改善认知或移动性。寡核苷酸的合成和表征单链寡核苷酸可以使用本领域中已知的任何核酸的聚合方法来合成，例如，采用以下方法固相合成，亚磷酰胺法(s.l.beaucageandr.p.iyer,1993，49，6123；s.l.beaucageandr.p.iyer,tetrahedron，1992，48，2223)，h-膦酸酯，磷酸三酯化学或酶促合成。自动化商业合成器可以被使用，例如，bioautomation(欧文，德克萨斯州)或appliedbiosystems(加利福尼亚州福斯特城)的合成仪。在一些实施方案中，使用标准的固相亚磷酰胺化学产生单链寡核苷酸，如描述于currentprotocolsinnucleicacidchemistry,beaucage,s.l.等编著，(edrs)，johnwiley&sons，inc.,newyork，ny，usa。硫代磷酸酯键的引入可以使用硫化试剂，例如苯乙酰二硫化物或ddtt(((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3h-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮)。众所周知使用类似技术和可商购的改性酰胺和可控孔度玻璃(cpg)的产品，如生物素、荧光素、吖啶或补骨脂素改性的亚酰胺和/或cpg来合成带修饰寡核苷酸，或荧光标记，生物素或其它偶联的寡核苷酸。起始材料和各合成步骤产物的质量控制对于使最终产品中杂质水平最低至关重要。然而，考虑到每个偶联的合成步骤数量和偶联的数量，杂质的存在是不可避免的。可用纯化方法将不需要的杂质排除出最后的寡核苷酸产品。单链寡核苷酸的常用纯化技术包括反相离子对高效液相色谱法(rp-ip-hplc)，毛细管凝胶电泳(cge)，阴离子交换hplc(ax-hplc)和尺寸排阻色谱法(sec)。纯化后，寡核苷酸可以通过质谱法进行分析，并在260nm波长通过分光光度法定量。治疗用途和治疗方法本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的任何本文所述反义寡核苷酸来降低受试者(例如，人)中tau蛋白表达水平的方法。在一些实施方案中，反义寡核苷酸可通过鞘内、颅内、鼻内、静脉内、口服或皮下途径施用给受试者。在一些实施方案中，这类方法还包括鉴定和选择患有或易患tau相关疾病的受试者。本文提供的的反义寡核苷酸或其药物组合物可用于治疗或预防受试者中的tau相关疾病。在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的反义寡核苷酸或其药物组合物用于治疗或预防患者中的tau蛋白相关疾病。在进一步的实施方案中，本发明提供了使用本文所述反义寡核苷酸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防患者中tau相关疾病。所述tau相关疾病包括但不限于：阿尔茨海默氏病(ad)，肌萎缩性侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征(als-pdc)，嗜银颗粒性痴呆(agd)，英国型淀粉样血管病，脑淀粉样血管病，慢性创伤性脑病(cte)，皮质基底变性(cbd)，克雅氏病(cjd)，拳击员痴呆症，弥漫性神经原纤维缠结钙化，唐氏综合征，dravet综合征，癫痫症，额颞叶痴呆(ftd)，17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(ftdp-17)，额颞叶变性，神经节胶质瘤，神经节细胞瘤，格斯特曼综合征，哈勒沃登-施帕茨病，亨廷顿氏病，包涵体肌炎，铅性脑病，lytico-bodig疾病，脑膜血管瘤病，多系统萎缩症，肌强直性营养不良，尼曼-皮克病c型(np-c)，伴神经原纤维缠结的非关岛运动神经元疾病，皮克氏病(pid)，脑炎后帕金森综合征，朊病毒蛋白脑淀粉样血管病，进行性皮质下神经胶质增生，进行性核上麻痹(psp)，亚急性硬化性全脑炎，仅缠结型痴呆，显性缠结痴呆，多发梗塞性痴呆，缺血性中风和结节性硬化症。联合治疗以上描述的各种寡核苷酸可以与其它治疗伴侣组合使用。因此，本文描述的治疗tau相关疾病的方法可以进一步包括施用第二药剂给需要治疗的受试者。例如，靶向微管相关蛋白tau(mapt)的反义寡核苷酸可以与特异性结合tau蛋白的抗体和/或靶向淀粉样蛋白β(αβ)的试剂(例如结合αβ的抗体或β-分泌酶(bace)抑制剂)组合使用。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸与特异性结合tau蛋白的抗体组合使用。在一些实施方案中，靶向mapt的反义寡核苷酸与bace抑制剂组合使用。术语“组合”是指在一个剂量单位形式的固定组合，或如下联合给药：本发明的化合物和组合伴侣(例如如下面解释的另一种药物，也被称为“治疗剂”或“共活性剂”)可以在同一时间独立地或在时间间隔内分别地施用，尤其是当这些时间间隔使得组合能显示出合作(例如协同)作用。那些单一组分可包装在试剂盒中或分开包装。一个或两个组件(例如，粉末或液体)可在给药前重溶或稀释至期望剂量。本文所用“共同施用”或“组合施用”或类似术语意在涵盖所选择的组合伴侣施用于有需要的单个个体(例如患者)，并且意欲包括治疗方案，其中药剂不必须通过相同施用途径或在同一时间施用。如本文所用的术语“药物组合”是指一种产品，通过混合或组合多于一种治疗剂得到，并且包括这些治疗剂的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指这些治疗剂，例如，本发明的寡核苷酸和组合伴侣，以单一实体或剂量的形式同时都被施用给患者。术语“非固定组合”是指这些治疗剂，例如，本发明的寡核苷酸和组合伴侣，作为分开的实体向患者同时、并行或没有具体时间限制的顺序进行施用，其中此类施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。本文所用的术语“药物组合”是指用于组合施用的单剂量单位形式固定组合或者非固定组合或成套部件，其中两种或多种治疗剂可以独立地同时或在施用的时间间隔内分开施用，特别是在这些时间间隔使得组合能显示出合作(例如协同)作用。术语“联合治疗”是指两种或多种治疗剂的给药以治疗本公开中描述的治疗性病症或障碍。此类给药涵盖这些治疗剂以基本上同时的方式共同给药，例如在具有活性成分的固定比率的单个胶囊内。或者，此类给药包括针对各活性成分在多个或在不同的容器(例如，片剂、胶囊剂、粉剂和液体)中共同给药。粉末或液体可在给药前重溶或稀释至期望剂量。另外，此类施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂，无论是在大约相同的时间或在不同的时间。无论哪种情况，治疗方案都将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益效果。样品制备组织样品可以从反义寡核苷酸治疗的受试者中获得，使用任何本领域中已知的方法，例如通过活检或手术。例如，包含脑脊液样品可以通过腰椎穿刺来获得，其中连接于注射器的微细针插入到在腰区椎管并产生真空，使得脑脊液可以通过针被吸入并收集入注射器。ct成像、超声或内窥镜可以用于指导这类程序。可将样品快速冷冻并储存在-80℃下供以后使用。样品也可以是用固定剂，如甲醛、多聚甲醛或乙酸/乙醇固定。rna或蛋白质可以提取自新鲜、冷冻或固定的样品以用于分析。药物组合物，剂量和给药本文还提供了组合物，例如药物组合物，其包含本文提供的一种或多种反义寡核苷酸。药物组合物通常包含药学上可接受的载体。本文所用语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和类似物。药物组合物通常配制成与预期的给药途径相容。给药途径的实例包括鞘内、颅内、鼻内、静脉内、口服或皮下给药。在一些实施方案中，本文描述的反义寡核苷酸可以偶联有能够穿越血脑屏障的抗体(例如，结合运铁蛋白受体的抗体、胰岛素、瘦素或胰岛素样生长因子1抗体)并被静脉内递送(埃弗斯等人，advanceddrugdeliveryreviews87(2015)：90-103)。配制合适的药物组合物的方法是本领域已知的，参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy.第21版，2005；以及drugsandthepharmaceuticalsciences:aseriesoftextbooksandmonographs丛书(dekker,ny)。例如，用于肠胃外、皮内、鞘内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和渗透压调节剂如氯化钠或右旋糖。ph可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。适于注射使用的药物组合物可包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液和无菌粉末，用于无菌注射溶液或分散体的临时制备。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(basf,parsippany,nj)或磷酸缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应当是易注射性的程度的流体。它应该是在生产和贮存条件下是稳定的，必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。适当的流动性可得以保持，例如，通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇、氯化钠。注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。无菌可注射溶液的制备可以通过将所需量的活性化合物与上文所列成分之一或其组合一同纳入适当的溶剂，如需要，随后过滤灭菌。通常，分散剂是通过将活性化合物掺入无菌载体来制备，该载体含有基本分散介质和来自上文列举那些的所需其他成分。用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分的粉末。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。对于口服治疗性给药的目的，活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊，例如明胶胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备用作漱口水。药学相容的结合剂和/或佐剂材料可以被包含作为组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。对于吸入给药，所述化合物可以以气溶胶喷雾的形式递送自含有合适推进剂(例如气体如二氧化碳)的加压容器或分配器，或递送自喷雾器。这样的方法包括美国专利6,468,798号描述的那些。如本文所描述的治疗性化合物的全身施用也可以通过经粘膜或透皮手段。对于经粘膜或透皮给药，制剂中使用适于待透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括，例如，用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。粘膜给药可通过使用鼻喷剂或栓剂来实现。对于经皮给药，活性化合物配制在本领域一般知晓的软膏、油膏、凝胶或乳剂中。在一个实施方案中，治疗化合物的配制带有保护所述治疗性化合物免于从身体快速消除的载体，如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。药物组合物可以与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。在非限制性的示例中，含有至少一种药物活性剂的药物组合物被配制为液体(例如，热固性液体)，作为固体的组分(例如，粉末或可生物降解的生物相容的聚合物(例如，阳离子可生物降解的生物相容的聚合物))，或作为凝胶(例如，可生物降解的生物相容的聚合物)的组分。在一些实施方案中，包含至少一种药剂的至少一种组合物配制为选自藻酸盐凝胶(例如，藻酸钠)，基于纤维素的凝胶(例如，羧甲基纤维素或羧乙基纤维素)，或基于壳聚糖的凝胶(例如，壳聚糖甘油磷酸)的凝胶。附加的，可用于配制本文所述任何药物组合物的药物洗脱聚合物的非限制性例子包括：角叉菜胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、与聚乙烯醇组合的葡聚糖、与聚丙烯酸组合的葡聚糖、聚半乳糖醛酸、半乳糖醛酸多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、罗望子胶、黄原胶、纤维素胶、瓜尔豆胶(羧甲基瓜尔胶)、果胶、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、n-异丙基聚丙烯酰胺、聚氧乙烯、聚氧丙烯、普朗尼克酸(pluronicacid)、聚乳酸、环糊精(cyclodextrin,cycloamylose)、节肢弹性蛋白(resilin)、聚丁二烯、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)共聚物、马来酸酐-烷基乙烯基醚、聚缩酚肽、聚羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二恶烷酮、聚乙二醇、聚有机膦腈、聚原酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-共-羟基乙酸(plga)、聚酸酐、聚胺、聚n-乙烯基己内酰胺和结冷胶。在一些实施方案中，反义寡核苷酸向靶组织的递送可以通过载体介导的递送来增强，包括但不限于：阳离子脂质体、环糊精、卟啉衍生物、支链枝状聚合物、聚乙烯亚胺聚合物、纳米颗粒和微球(dasscr.jpharmpharmacal2002；54(1):3-27)。“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。例如，治疗量是实现所期望治疗效果的量。这个量可以相同或不同于预防有效量，后者是防止疾病或疾病症状的发作所必需的量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中施用。治疗性化合物的治疗有效量(即，有效剂量)取决于所选择的治疗化合物。该组合物的施用可以从每天一次或多次至每周一次或多次；包括隔日一次。本领域技术人员会理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间，包括但不限于受试者的疾病或病症的严重程度、先前的治疗、总体健康和/或年龄，和存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文中描述的治疗性化合物来治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。治疗性化合物的剂量、毒性和治疗效果可通过标准药学方法在细胞培养或实验动物中确定，例如测定ld50(致死50％群体的剂量)和ed50(在50％群体的治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比率ld50/ed50。优选表现出高治疗指数的化合物。虽然可使用表现出毒副作用的化合物，应当小心设计递送系统将这样的化合物靶向受影响的组织位点，以便最小化对未感染细胞的潜在损害，从而降低副作用。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于为人类中的应用配制一定范围的剂量。这类化合物的剂量优选在某个循环浓度范围内，其包括毒性很少或没有毒性的ed50。该剂量可根据所采用的剂型和利用的给药途径在此范围内变化。对于在本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可以从细胞培养测定来估计。剂量可以在动物模型中配制以达到循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养中测定的ic50(即，测试化合物达到半最大症状抑制的浓度)。这样的信息可用于更准确地确定在人类中有用的剂量。可以测量血浆中的水平，例如通过高效液相色谱法。在一些实施方案中，本文描述的反义寡核苷酸溶解于无菌水、盐水(例如，磷酸缓冲盐水)或脑脊液(csf)用于给药。在一些实施方案中，本文描述的反义寡核苷酸鞘内给药，例如，通过在l3或l4的盘空间推注或通过使用鞘内泵输注。在一些实施方案中，约0.001-1000mg的(例如，约0.1-800毫克、约1-600毫克、约10-500mg、约50-450mg、约80-300mg、约100-200毫克)的本文描述的反义寡核苷酸施用于有需要的受试者。药盒还提供药盒，其包括一种或多种上述描述的反义寡核苷酸和使用说明。使用说明可以包括用于tau蛋白相关疾病的诊断或治疗的指令。本文提供的药盒可根据本文所述任何方法使用。本领域技术人员会知道本文提供的药盒的其他合适用途，并能够使用该药盒用于这些用途。本文所提供药盒还可以包括一个邮件(例如，邮资已付的信封或邮寄包)，其可以用于返回样本以进行分析，例如，到实验室。所述药盒可以包括用于样品的一个或多个容器，或样品可以是在标准的血液采集管瓶中。该药盒还可以包括以下一或多项：知情同意书、测试申请表和关于如何在本文所述方法中使用所述药盒的指令。本文还包括用于使用此类药盒的方法。一或多钟表格(例如，测试申请表)和保持样品的容器可以被编码，例如，带有条码，用于识别提供样品的受试者。本领域技术人员会认识到许多类似或等同于本文描述的方法和材料，它们可用于实施本发明。实际上，本发明不以任何方式受限于所描述的方法和材料。实施例本发明进一步描述于下面的实施例，其不限制权利要求中描述的本发明的范围。实施例1：一般材料与方法反义寡核苷酸的合成和纯化在本发明中描述的带修饰反义寡核苷酸使采用标准亚磷酰胺化学制备，用mermadel92合成仪(bioautomation)用于体外使用以及用mermade12(bioautomation)用于体内用途。亚磷酰胺以0.15m浓度(mermadel92上为0.08m)溶解在乙腈中；偶联是由乙腈中5-乙基硫代四唑的0.5m(mermadel92上为0.25m)溶液活化亚磷酰胺而造成。偶联时间一般在3-4分钟之间。通过使用苯乙二硫的0.2m溶液用时5分钟来硫化。通过在吡啶(20％)/水(9.5％)/四氢呋喃(70.5％)中0.02m的碘溶液用时2分钟得到氧化。封端采用标准封端试剂得到。寡核苷酸生长链进行脱三苯甲基用于通过甲苯中的3％二氯乙酸进行的下一个偶联。该序列完成后，支持物结合的化合物被裂解并通过液体的氢氧化铵在65℃下脱保护2小时。将得到的粗溶液直接用hplc(aktaexplorer)纯化。将纯化的级分通过质谱分析，并根据在260nm处的消光系数通过uv定量。所出级分脱盐并冷冻干燥至干。反义寡核苷酸的体外测试所述反义寡核苷酸在多种细胞系中体外测试，包括但不限于：人细胞系如huh7细胞、hela细胞和sh-sy5y细胞，以及cos1绿猴细胞系。细胞从商业供应商(例如，美国典型培养物保藏中心(atcc)，马纳萨斯，va)获得，并根据供应商的指示培养。反义寡核苷酸还衍生自人胚胎干细胞(hesc)的人神经元中测试，细胞获自wicell研究所公司，其位于美国威斯康星州麦迪逊。hesc通过神经元谱系特异性转录因子神经元素-2(ngn2)的强制表达转化成功能性神经元细胞。ngn2构建体通过使用慢病毒递送的rtta组成型表达和通过teto启动子驱动的外源蛋白的四环素诱导型表达递送入hesc。样品均符合由美国国家科学院医学全国委员会研究所公布的人类胚胎干细胞研究指南(guidelinesforhumanembryonicstemcellresearchestablishedbythenationalcouncilinstituteofmedicineofthenationalacademies,“nas指南)和office人类研究保护，卫生和人类服务部(departmentofhealthandhumanservices，“dhhs”)保护人类受试者条例(regulationsfortheprotectionofhumansubjects，45cfrpart1q)。当培养中细胞达到约60％-80％汇合度时，所述反义寡核苷酸通过转染或核转染引入培养细胞中。对于转染，反义寡核苷酸与optifecttm转染试剂(lifetech目录号12579-017)在适当的细胞培养基中混合，以达到所需的反义寡核苷酸浓度且optifecttm浓度范围为每100nm反义寡核苷酸2至12微克/毫升。对于核转染，反义寡核苷酸被引入到神经母细胞瘤sh-sy5y细胞,用amaxa公司的nucleofector-ii装置(lonza,walkersville,md)。为了测试aso功效，核转染在96孔板中进行。nucleofector溶液sf是基于初步实验后高生存力和有效转染而选择的。在核转染当天，60-80％汇合的培养物被胰蛋白酶处理，并把细胞接种入各孔。hesc衍生人神经元的处理是通过将1或10um反义寡核苷酸加入培养基以通过被动摄入来摄取。反义寡核苷酸处理后24-72小时后收集细胞，分离该时间的taumrna或蛋白质，使用本领域中已知的方法测定，如本文所述。一般来说，当处理以多次重复进行，将数据表示为所述重复处理的平均值。反义寡核苷酸所用浓度视细胞系变化。用于特定细胞系的最佳反义寡核苷酸浓度的确定方法在本领域是公知的。当用optifect转染时，反义寡核苷酸通常使用的浓度范围为1～1000nm；而在用核转染时浓度范围为25nm至20,000纳米。mapt(tau)mrna水平的定量通过定量实时pcr使用viia7实时pcr系统(lifetechnologies)根据制造商的说明完成。实时pcr之前，分离的rna进行逆转录反应，产生互补dna(cdna)，然后将其用作实时pcr扩增的底物。逆转录和实时pcr反应在相同的样品孔中顺序执行。用fastlane细胞多重试剂盒(qiagen目录号216513)裂解孔内的细胞，mrna逆转录成cdna直接从培养的细胞进行而无需中rna纯化。然后将cdna使用定量实时pcr进行tau蛋白表达分析。实时pcr测定的taumrna水平利用细胞内表达水平恒定的管家基因的表达水平来归一化，管家基因例如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(gapdh)、人tata盒结合蛋白(tbp)或人次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt1)。为实时定量rt-pcr进行taqman基因表达测定，按quantitect多重rt-pcr试剂盒(qiagen目录号204643)中所描述的方案采用双重rt-pcr反应。使用的taqman探针特异性针对人mapt(lifetechassayid#hs00902194_m1:fam-mgb)、人gapdh(lifetechassayid#hs02758991_g1:vic-mgb)、人tbp(lifetechcat#4326322e)或人hprt1(lifetechcat#4333768t)。样品按双重rt-pcr的推荐循环条件在viia7实时pcr系统(lifetechnologies公司)上运行。控制所有数据的cdna输入量，且taumrna水平对内源性参比基因的水平作归一化。tau蛋白和对照基因在具有相似高pcr效率的相同反应中进行扩增，得以通过δδct方法来相对定量。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。反义寡核苷酸的体内测试针对mapt的反义寡核苷酸在体内通过经由脑心室内(icv)给药递送aso到小鼠的脑脊髓液(csf)来进行测试。小鼠用5％异氟醚麻醉后，其异氟烷在氧气/氮氧中的含量降低到1.5-2％以维持整个手术过程。用恒温加热消隐和直肠探头使直肠温度保持在36.9±1.0℃。麻醉小鼠置于立体定位仪并且头部皮肤剃毛并用聚维酮碘溶液(betadine)消毒。切口之前，给予小鼠丁丙诺啡(temgesic，0.03mg/kg，1ml/kg，皮下)。此后，造切口暴露颅骨为注射确定脑部坐标。注射(总体积2μl)通过使用10μlhamilton注射器和带微泵(哈佛仪器)28g针进入所有动物右侧脑室以下坐标：ap＝+0.5mm；ml＝+1.0mm；dv＝-2.5mm。流速为1μl/min，且在输注后针头留在原处1分钟后再撤回。合上皮肤，允许小鼠在单笼恢复之后返回家笼。最初48小时期间每日两次给予补充剂量的丁丙诺啡(temgesic，0.03mg/kg,1ml/kg，皮下)。动物由实验室/动物技师每日监测。监测动物和伤口恢复的一般状况，并每天测量体重。在终点时，将动物用戊巴比妥钠(60mg/kgmebunat,orionpharma,芬兰)深度麻醉。小鼠进行小脑延髓池穿刺并收集csf(每只小鼠3-5μl)。此后，将小鼠进行心脏穿刺收集血液样品。约0.4-0.5毫升血液收集到500μl的塑料薰衣草k2edta抗凝管，并在4℃下以2000g离心10分钟，血浆等分。此后小鼠断头处死，收集脑并解剖成不同的脑区域，例如皮层、海马区和小脑。此外，还收集脊髓。实施例2：通过18聚体2'-o-moe立体阻断剂抑制huh7细胞中的人类tau表达反义寡核苷酸空间阻断剂设计为靶向人类tau组成型外显子(存在于所有同种型的恒定外显子)的内含子-外显子接点。反义寡核苷酸空间位阻断剂被设计成诱导外显子跳跃，无论是通过杂交至内含子分支点序列、直接靶向剪接位点、包围内含子和外显子序列、外显子剪接增强子位点。靶向mapt的空间阻断剂最初设计成长度为18个核苷且在所有核苷具有2'-o-(2-甲氧基乙基)(2'-o-moe)修饰，其通过空间位阻作用且不激活rna酶h或risc。全部核苷间键是磷酸二酯键。对带有磷酸二酯骨架的18聚体均一修饰2'-moe的aso进行无偏筛选。对各吗啉寡核苷酸序列进行blast分析以避免脱靶杂交。将靶向tau的18聚体2'-o-moe立体阻断剂在体外测试其对人taumrna的抑制活性。huh7细胞以每孔10,000个细胞的密度接种，并使用optifect试剂(lifetech目录号12579-017)转染25nm所述反义寡核苷酸。48小时处理期后，使用fastlane细胞多重试剂盒(qiagen目录号216513)直接从培养的细胞制备cdna。taumrna水平测定通过定量实时pcr在双重rt-pcr反应中使用特异性taqman探针进行，探针针对人mapt(lifetechassayid#hs00902194_m1:fam-mgb)和人tbp(tata盒结合蛋白)内源对照(lifetechcat#4326322e)。控制所有数据均的cdna输入量控制，且taumrna水平对内源性参比基因tbp的水平作归一化。tau蛋白和tbp对照基因在具有相似高pcr效率的相同反应中进行扩增，得以通过δδct方法来相对定量。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表2示出那些18聚体2'-o-moe空间阻断剂在huh7细胞中的活性。表2：18聚体2'-o-moe空间阻断剂在huh7细胞中对taumrna的抑制。1.每个核苷酸具有2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)修饰；且核苷间键是磷酸二酯。每个寡核苷酸具有通过磷酸桥连接到aso的3'末端的接头(li)，并具有以下结构：2:％剩余mrna是单剂25nmtauaso处理48小时的huh7细胞中的taumrna的水平与用pbs所处理的对照huh7细胞的taumrna水平相比。例如，19.5％剩余mrna意味着seqidno:1的aso在降低taumrna水平中具有80.5％的活性。实施例3：由18聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y中抑制人tau表达选择实施例2中显著降低tau表达的空间阻断剂并在人神经母瘤sh-sy5y细胞中测试。培养的sh-sy5y细胞被核转染1000nm的选定反义寡核苷酸。在约24小时的处理期后，使用fastlane细胞多重试剂盒(qiagen目录号216513)从培养的细胞直接制备cdna。taumrna水平测定通过定量实时pcr在双重rt-pcr反应中使用特异性taqman探针进行，探针针对人mapt(lifetechassayid#hs00902194_m1:fam-mgb)和人gapdh(lifetechassayid#hs02758991_g1:vic-mgb)。控制所有数据的cdna输入量控制，且taumrna水平对内源性参比基因gapdh的水平作归一化。tau蛋白和gapdh对照基因在具有相似高pcr效率的相同反应中进行扩增，得以通过δδct方法来相对定量。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表3示出那些18聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中的活性。表3：18聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中对taumrna的抑制。asoseqidno％剩余mrna365.7476.9098.6329.2659.64414.01814.241015.751226.14329.401134.34137.953:％剩余mrna是单剂1000nmtauaso处理24小时的sh-sy5y细胞中的taumrna的水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。表现出显著taumrna体外抑制的空间位阻断剂以不同的剂量进行试验。培养的sh-sy5y细胞被核转染以0.125nm、0.25nm、0.5nm、1000nm、2,000nm、4,000nm和8,000nm的某个选定的反义寡核苷酸。约24小时的处理期后，直接制备cdna并通过上述定量实时pcr测定taumrna水平。半数最大抑制浓度(ic50)是通过构建剂量-响应曲线并检查不同浓度反义寡核苷酸对降低taumrna的作用来确定。ic50值通过确定所述化合物抑制一半的最大生物反应所需的浓度来计算，并可用作反义寡核苷酸的效力的量度。表4示出所选18聚体2'-o-moe空间阻断剂的ic值。表4：所选18聚体2'-o-moe空间阻断剂的ic50。asoseqidnoic50(nm)76558861032200428810290124303490115601590实施例4：由12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y中抑制人tau表达选出在实施例2和3中显著降低tau表达的空间阻断剂，并制成长12至25个核苷的不同长度。在sh-sy5y细胞中测试这些12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂。培养的sh-sy5y细胞被核转染2,000nm的选定反义寡核苷酸。约24小时的处理期后，直接制备cdna并如上所述测定taumrna水平。表5示出12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中的活性。表5：12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中对taumrna的抑制。4.每个核苷酸具有2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)修饰；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是磷酸二酯。每个寡核苷酸具有通过磷酸桥连接到aso的3'末端的接头(li)，并具有以下结构：5:％剩余mrna是单剂2000nmtauaso处理24小时的sh-sy5y细胞中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。如上所述测定具有磷酸二酯核苷间键的所选12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂的ic50值，并示于表6。合成了许多具有硫代磷酸酯核苷间键的12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂，并且这些阻断剂中一些的ic50值示于表7。表6：所选具有磷酸二酯核苷间键的12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂的ic50。asoseqidnoic50(nm)aso长度1032728211058601910617931810783817108791161095121511072814131682211331074191341482181355741713654416137555151381153141172561021120470218121100217122185116123187015124297014表7：所选具有硫代磷酸酯核苷间键的12-25聚体2'-o-moe空间阻断剂的ic50。5.每个核苷酸具有2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)修饰；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。每个寡核苷酸具有通过磷酸桥连接到aso的3'末端的接头(li)，并具有以下结构：实施例5：由17聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y中抑制人tau表达设计长度为17个核苷的2'-moe空间阻断剂来靶向人tau组成型外显子。在sh-sy5y细胞中测试那些17聚体2'-o-moe空间阻断剂。培养的sh-sy5y细胞被核转染2,000nm的选定反义寡核苷酸。约24小时的处理期后，直接制备cdna并如上所述测定taumrna水平。表8示出17聚体2'-o-moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中的活性。表8：17聚体moe空间阻断剂在sh-sy5y细胞中对taumrna的抑制。6.每个核苷酸具有2'-o-moe修饰；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是磷酸二酯。每个寡核苷酸具有通过磷酸桥连接到aso的3'末端的接头(li)，并具有以下结构：7:％剩余mrna是单剂2000nmtauaso处理24小时的sh-sy5y细胞中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。实施例6：由5-10-5间隔体抑制huh7细胞中的人类tau表达反义寡核苷酸序列设计成与最短的tau同种型(转录变体4，mrna(genbank登录号：nm_016841.4))互补。对各寡核苷酸序列进行blast分析以避免脱靶杂交。新设计的带修饰嵌合反义寡核苷酸设计为长度是20个核苷的5-10-5间隔体，其中中央间隙片段包括十个2'-脱氧核苷，在5'方向和3'方向上侧接翼区段，每个翼区段包含各自具有2'-o-moe核糖修饰的5个核苷。每个间隔体的全部核苷间键是硫代磷酸酯(p＝s)键。体外测试靶向tau的间隔体对人taumrna表达的抑制。huh7细胞以每孔10,000个细胞的密度接种，并使用optifect试剂(lifetech目录号12579-017)转染25nm所述反义寡核苷酸。48小时处理期后，使用fastlane细胞多重试剂盒(qiagen目录号216513)直接从培养的细胞制备cdna。taumrna水平测定通过定量实时pcr在双重rt-pcr反应中使用特异性taqman探针进行，探针针对人mapt(lifetechassayid#hs00902194_m1:fam-mgb)和人tbp(tata盒结合蛋白)内源对照(lifetechcat#4326322e)。控制所有数据的cdna输入量控制，且taumrna水平对内源性参比基因tbp的水平作归一化。tau蛋白和tbp对照基因在具有相似高pcr效率的相同反应中进行扩增，得以通过δδct方法来相对定量。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表9示出间隔体在huh7细胞中的活性。表9：5-10-5moe间隔体在huh7细胞中抑制taumrna8.带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷。核苷间键是硫代磷酸酯。9:％剩余mrna是单剂25nmtauaso处理48小时的huh7细胞中的taumrna的水平与用pbs所处理的对照huh7细胞的taumrna水平相比。实施例7：由5-10-5间隔体抑制sh-sy5y细胞中的人类tau表达选择实施例6中显著降低tau表达的间隔体并在sh-sy5y细胞中测试。培养的sh-sy5y细胞被核转染2,000nm反义寡核苷酸。在约24小时的处理期后，使用fastlane细胞多重试剂盒(qiagen目录号216513)从培养的细胞直接制备cdna。taumrna水平测定通过定量实时pcr在双重rt-pcr反应中使用特异性taqman探针进行，探针针对人mapt(lifetechassayid#hs00902194_m1:fam-mgb)和人gapdh(lifetechassayid#hs02758991_g1:vic-mgb)。控制所有数据的cdna输入量，且taumrna水平对内源性参比基因gapdh的水平作归一化。tau蛋白和gapdh对照基因在具有相似高pcr效率的相同反应中进行扩增，得以通过δδct方法来相对定量。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表10示出5-10-5间隔体在sh-sy5y细胞中的活性。如上所述在sh-sy5y细胞中测定具有5-甲基胞嘧啶的所选5-10-5间隔体的ic50值，并示于表11。表10：5-10-5间隔体在sh-sy5y细胞中抑制taumrnaasoseqidno％剩余mrna102043.02057.620210.720315.320819.220724.620934.321046.920651.421162.120183.210:％剩余mrna是单剂2000nmtauaso处理24小时的sh-sy5y细胞中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。表11：所选带5-甲基胞嘧啶的5-10-5间隔体在sh-sy5y细胞中的ic50seqidnoaso序列11ic50(nm)284mc*mc*g*t*a*mcgtmcmcmcagmcgt*g*a*t*mc*331285g*g*t*t*g*amcatmcgtmctgmc*mc*t*g*t*170286g*g*g*mc*t*mcagmcmcatmcmctg*g*t*t*mc*268287g*g*mc*t*mc*tmcmcmcagmcggmca*a*g*g*a*78288mc*mc*mc*t*mc*ttggtmcttggt*g*mc*a*t*366289g*mc*t*g*g*tmctmctgttggg*t*mc*mc*mc*133290g*t*mc*mc*mc*amctmcttgtgmcmc*t*g*g*a*458291g*g*g*mc*t*mctmctmcmcatgtmc*a*a*mc*a*11811.带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。实施例8：靶向mapt的反义寡核苷酸的表征靶向mapt的反义寡核苷酸通过使用thermoscientific的高通量液相色谱-质谱(lc-ms)仪器来表征。使用该方法来确认反义寡核苷酸(aso)的预期质量，并提供有关样品纯度和存在的主要组件的识别信息。例如，包含seqidno：284的反义寡核苷酸具有图1a中所示的结构和式c230h321n72o120p19s19。因此，具有seqidno:284的aso的预期分子量为约7212.3da。图1b显示具有seqidno:284的aso由lc-ms测得的峰质量为7214.3da.图1c显示了包含seqidno：284的aso的lc-ms去卷积峰报告。具有seqidno:285的反义寡核苷酸具有式c230n69o124p19s19h318，预期分子量7231.11da。图1d显示具有seqidno:285的aso由lc-ms测得的峰质量为7232.5da.图1e显示了包含seqidno：285的aso的lc-ms去卷积峰报告。实施例9：靶向mapt的间隔体的体内测试人tau(htau)转基因小鼠的产生含有人tau基因mapt的bac载体(pbace3.6)从lifetechnologies的人基因组文库获得。对预测包含mapt基因所有调控区的三个载体进行了筛选。人基因组dna进行标准pcr来测试每个外显子的存在，跨越人tau基因内含子和调节区的引物也被用来确定所述克隆的序列。与人dna的比较显示，一个克隆(rp11669e14)就tau基因的所有部分而言是完整的。此bac载体用于产生htaubac转基因小鼠。将纯化的dna注射到c57bl/6小鼠的受精胚胎。首建幼仔尾部dna用限制酶消化，并与外显子特异性探针杂交，使用类似消化的人dna作为对照来测试转基因的完整性。繁育阳性首建幼鼠。产生几个htaubac转基因系，有一系显示人类maptmrna和蛋白表达(图2a-2c)。该系表达人脑所见的所有六个人脑转录物和蛋白同种型(图2a-2c)。杂合子htaubac转基因小鼠携带一个拷贝转基因，且rna和人tau表达水平与内源鼠tau表达相当。由反义寡核苷酸体内敲减人tau在体内测试选出的反义寡核苷酸。向5只htaubac转基因小鼠的各组通过脑室内(icv)推注给予1、10、50、200或400微克所选反义寡核苷酸，或者不处理以作为一组对照小鼠。所有程序在异氟烷麻醉下并按照iacuc规定执行。对于icv推注，反义寡核苷酸注射进htaubac转基因小鼠的右侧脑室。注射含有100ug/ul寡核苷酸的2或4ulpbs溶液。组织收集于寡核苷酸施用后立即、1小时、4小时、24小时、2周、4周、12周或24个周。从海马区或皮质提取rna并通过实时pcr分析检查人taumrna的表达。如上所述测定人taumrna水平。结果计算为以与未处理小鼠对照相比用gapdh水平归一化的人taumrna表达的抑制百分数。从海马区或皮质提取蛋白并通过elisa检查人tau蛋白表达水平并用总蛋白水平归一化。具有seqidno:284或seqidno:285的5-10-5间隔体的的体内活性使用上文所述方法进行测试。如表12所示，两种反义寡核苷酸都在单次icv注射反义寡核苷酸之后2周显著抑制皮质和海马区中的人taumrna表达。对于具有seqidno：285的间隔体，人taumrna的敲减在皮质和海马区中均为约65％。对于具有seqidno：284的间隔体，人taumrna的敲减在皮质和海马区中均为约42％。对于2周aso处理后的tau蛋白水平，具有seqidno:285的间隔体使皮质中tau蛋白表达敲减约50％；而具有seqidno:284的间隔体使皮质中tau蛋白表达敲减约36％。2周aso处理后海马区的tau蛋白水平未观察到显著减少。表12：由5-10-5moe间隔体在体内抑制taumrna和蛋白表达12:％剩余taumrna是htaubac转基因小鼠单次icv注射所指aso后两周所指脑组织中的taumrna水平，与未用aso处理的对照htaubac转基因小鼠相应脑组织中的taumrna水平比较得到。13:％剩余tau蛋白是htaubac转基因小鼠单次icv注射所指aso后两周所指脑组织中的tau蛋白水平，与未用aso处理的对照htaubac转基因小鼠相应脑组织中的tau蛋白水平比较得到。还测试单次icv注射间隔体后4周的mrna和蛋白水平。具有seqidno：285的反义寡核苷酸显著抑制脑中的人taumrna(图2d)和蛋白表达(图2e)。对于具有seqidno：285的间隔体，在皮质和海马区的人taumrna敲减均为约60％(图2d和未显示数据)。蛋白质印迹分析表明，具有seqidno：285的间隔体使海马区中人tau蛋白水平在处理后4周敲减大约50％(图2e)。为了检测反义寡核苷酸在htaubac转基因小鼠脑中的脑分布，使用双洋地黄毒苷(dig)标记的锁核酸(lnatm，exiqon)探针进行原位杂交实验。互补于靶反义寡核苷酸的双diglna探针杂交过夜。然后使用绵羊抗dig碱性磷酸酶偶联的抗体(rochediagnostics公司，目录号11093274910)和偶联碱性磷酸酶底物5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸(bcip)的硝基蓝四唑的比色反应来检测探针。图3显示一个代表性实验中seqidno:285的反义寡核苷酸的脑分布，显示aso从心室到小鼠c脑实质的初始扩散且分布信号在24小时至2周之间没有变化。(图3)。该反义寡核苷酸在大脑中是稳定的，即使在4周后(数据未示出)。观察到htaubac转基因小鼠中seqidno:285的反义寡核苷酸对人taumrna(图4a)和蛋白(图4b)表达的剂量依赖性抑制(图4a和4b)。在htaubac转基因小鼠中单次icv注射200ugseqidno:285的反义寡核苷酸后人tau的mrna(图5a)和蛋白质(图5b)的表达水平的时程显示seqidno:285的反义寡核苷酸持续抑制taumrna和蛋白表达长达12周(图5a和5b)。实施例10：由具有5-甲基胞嘧啶的其它5-10-5间隔体抑制huh7和sh-sy5y细胞中的人类tau表达如上所述测试靶向tau的具有5-甲基胞嘧啶的其它5-10-5间隔体序列抑制体外huh7和sh-sy5y细胞中的人类tau表达。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表13示出5-10-5间隔体的其它所筛选序列在huh7和sh-sy5y细胞中的活性。表13：5-10-5moe间隔体在huh7和sh-sy5y细胞中抑制taumrna14.带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。15.％剩余mrna是单剂2000nmtauaso处理24小时的sh-sy5y细胞中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。16.％剩余mrna是单剂25nmtauaso处理48小时的huh7细胞中的taumrna的水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。选择表13中显著降低tau表达的间隔体并在sh-sy5y细胞中测试。如上所述测定具有5-甲基胞嘧啶的所选5-10-5间隔体的ic50值，并示于表14。表14：所选带5-甲基胞嘧啶的5-10-5间隔体在sh-sy5y细胞中的ic5017。带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。实施例11：具有5-甲基胞嘧啶的反义寡核苷酸抑制猴和人tau表达选择显著下降taumrna表达的一些间隔体并在cos1绿猴细胞中测试。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表15示出5-10-5间隔体在cos1细胞中的活性。表15：5-10-5moe间隔体在cos1细胞中抑制绿猴taumrna18。带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。19.％剩余mrna是单剂2000nmtauaso处理24小时的cos1细胞中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。选择显著减少taumrna表达的一些反义寡核苷酸并在人胚胎干细胞(hesc)衍生神经元中测试。结果呈现为taumrna相对于pbs所处理对照细胞的剩余百分数。表16示出反义寡核苷酸在人神经元中的活性。表16：所选tauaso抑制hesc衍生神经元的人tau表达20.带*的核苷酸具有2'-o-moe修饰；没有*的核苷酸是2'-脱氧核苷；且mc表示5-甲基胞嘧啶。核苷间键是硫代磷酸酯。21.％剩余mrna是单剂10μmtauaso处理10-14天的hesc衍生神经元中的taumrna水平与用pbs所处理的对照细胞的taumrna水平相比。实施例12：靶向mapt的间隔体的体内测试使用实施例9中描述的方法测试所选5-10-5间隔体的体内活性。如表17所示，一些反义寡核苷酸抑制显著皮质和海马区的人taumrna和蛋白表达。表17：由5-10-5moe间隔体在体内抑制taumrna和蛋白表达22:％剩余taumrna是htaubac转基因小鼠单次icv注射所指aso后4周所指脑组织中的taumrna水平，与未用aso处理的对照htaubac转基因小鼠相应脑组织中的taumrna水平比较得到。23:％剩余tau蛋白是htaubac转基因小鼠单次icv注射所指aso后4周所指脑组织中的tau蛋白水平，与未用aso处理的对照htaubac转基因小鼠相应脑组织中的tau蛋白水平比较得到。24:n/t表示未测。除非另有说明，本文所用的科技术语的含义与熟悉本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同。除非另有说明，没有具体详细描述的所有方法、步骤、技术和操作可以和已经以本身已知的方式被执行，正如本领域技术人员能明了的。例如,再次参考本文提及的标准手册和公知
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以及本文引用的其它参考文献。除非另有说明，在此引用的每个参考文献通过引用全文纳入。对本发明的主张是非限制性的，并且在下面提供。尽管已经在本文中详细公开具体的方面和权利要求书，这仅用于说明的目的通过举例的方式做出，并且不旨在限制所附权利要求的范围，或任何相应的后续申请的权利要求主题的范围。特别是，发明人预期可以对本公开进行各种替换、变更和修改而不脱离由权利要求书限定的本公开的精神和范围。核酸起始材料、感兴趣克隆或库类型的选择被认为对于知晓此处所描述各方面的普通技术人员而言是常规的。其他方面、优点和修改认为是在以下权利要求的范围之内。本领域技术人员会了解或能够确定仅采用常规实验即可获得本文所述的本发明具体方面的许多等同形式。这类等同形式应包含在下列权利要求的范围内。在此后提交的相应申请中权利要求范围内的重新起草可能是由于不同国家专利法的限制，而不应该被解释为放弃权利要求的主题。序列表<110>诺华股份有限公司<120>降低tau表达的组合物和方法<130>pat057142-wo-pct<140><141><150>62/270,165<151>2015-12-21<160>506<170>patentin3.5版<210>1<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>1gtccactaacctttcagg18<210>2<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>2gcatcgtcagcttacctt18<210>3<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>3tatttgcacctggagatg18<210>4<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>4gactatttgcacctggag18<210>5<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>5catgcgagctgataaaat18<210>6<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>6accatgcgagctgataaa18<210>7<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>7ccatgcgagctgataaaa18<210>8<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>8cgtcagcttaccttggct18<210>9<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>9tgaccatgcgagctgata18<210>10<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>10atgcgagctgataaaata18<210>11<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>11tttgcacctggagatgag18<210>12<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>12ttgcacctggagatgaga18<210>13<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>13atttgcacctggagatga18<210>14<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>14tccactaacctttcaggc18<210>15<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>15ggtttcaatctgcaagaa18<210>16<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>16ccactaacctttcaggcc18<210>17<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>17cactaacctttcaggcca18<210>18<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>18actaacctttcaggccag18<210>19<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>19gctcagccatcctggttc18<210>20<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>20gtttcaatctgcaagaag18<210>21<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>21agttcacctggggaaaga18<210>22<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>22ttggaggttcacctggga18<210>23<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>23ggctacctggtttatgat18<210>24<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>24aaagttcacctggggaaa18<210>25<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>25gttcactgaccttgggtc18<210>26<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>26caaagttcacctggggaa18<210>27<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>27cagcttaccttggctttt18<210>28<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>28gggctacctggtttatga18<210>29<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>29tcttcagctggtgtatgt18<210>30<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>30ttcaaagttcacctgggg18<210>31<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>31ccctttacctttttattt18<210>32<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>32tgcttcttcagctggtgt18<210>33<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>33tcagcttaccttggcttt18<210>34<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>34ctgcttcttcagctggtg18<210>35<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>35ggccacctcctagaacac18<210>36<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>36tcttaccagagctgggtg18<210>37<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>37aagttcacctggggaaag18<210>38<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>38gtcagcttaccttggctt18<210>39<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>39ggggcctgatcacaaacc18<210>40<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>40aggttcacctgggaagga18<210>41<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>41gcttaccttggctttttt18<210>42<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>42tcaaagttcacctgggga18<210>43<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>43ccactctcaccttcccgc18<210>44<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>44ccccctttacctttttat18<210>45<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>45gaggttcacctgggaagg18<210>46<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>46gttcacctgggaaggaag18<210>47<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=“人工序列说明:合成的寡核苷酸”<400>47cacctcctagaacacaac18<210>48<211>18<212>dna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注="人工序列说明:合成的寡核苷酸"<400>48actctcaccttcc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