本发明涉及一种(s)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，属于农药化学领域。
背景技术：
(s)-异丙甲草胺(s-metolachlor)，又称精异丙甲草胺，金都尔，化学名称为(s)-2-氯-n-(2-乙基-6-甲基苯基)-n-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺，是瑞士先正达公司(ciba-geigy)开发的旱地作物芽前选择性除草剂，以其稳定的安全性、优良的除草效果，倍受农业工作者的青睐。在众多的研究过程中，如何构建胺醚中间体(s)-naa是合成金都尔最为核心的问题。hans-ulrichblasé等对该中间体的合成进行了系统的研究，并于1996年首次通过不对称催化氢化法实现了金都尔的商业化生产，随后他们在acc.chem.res.[2007，40，1240-1250]和adv.synth.catal.[2002，344，17-31]中总结了金都尔的合成工作。
该方法主要问题在于催化剂与手性配体的规模化获得难度较大，并且只有国外具有较成熟的生产技术。因此，化学家开始寻求不经过渡金属催化合成金都尔的方法。郑良玉等在can.j.chem.[2006，84，1058-1063]报道了化学酶法拆分金都尔中间体，并进一步合成金都尔的方法，该方法的优势在于能够有效避免手性金属催化剂的使用。但该方法受到制备规模的限制。朱红军等在专利cn101367746a中公开了一种以(d)-乳酸甲酯为原料合成金都尔的方法，该方法无需使用金属催化剂，并且具有大量制备的可能性，但酰化过程的化学选择性难以令人满意，成本较高。byungtaecho等在tetrahedron：asymmetry.[1992，3，337-340]中报道了采用手性硼烷还原剂还原亚胺制备胺醚(s)-naa的方法。但该方法需要使用化学当量的还原剂，成本较高。
本质上讲，合成胺醚中间体(s)-naa的关键问题是如何高效地将芳基伯胺转化为相应的芳基仲胺。由于芳基伯胺的弱亲核性，很难直接对芳基伯胺进行亲核取代反应。如果将芳基伯胺转化为相应的芳基磺酰胺，可以有效提高芳基伯胺的亲核性，芳基磺酰胺经取代反应后，将磺酰基进行去保护脱出，即可得到金都尔关键前体(s)-naa。
本发明设计并实现了一条合成(s)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新型路线，该方法通过合成芳基磺酰胺衍生物——(s)-n-(2-甲基-6-乙基苯基)-n-(1-甲氧基-2-丙基)-4-硝基苯磺酰胺这一关键中间体，该中间体通过简单的去保护反应即可得到(s)-异丙甲草胺的关键前体胺醚(s)-naa。
技术实现要素：
本发明克服了现有技术的缺陷，提供了一种新的制备(s或r)-异丙甲草胺(金都尔)中间体(i)的新方法。
本发明的合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下所示。该路线以2-甲基-6-乙基苯胺(iv)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(iii)，芳基磺酰胺(iii)与手性醇类衍生物(ii)经光延反应(mitsunobureaction)得到手性n，n-双取代磺酰胺(i)。(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)
反应路线的具体步骤为：
步骤1(step1)：2-甲基-6-乙基苯胺(iv)在合适的碱(base1)、溶剂(solvent1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(iv)。
步骤2(step2)：芳基磺酰胺(iii)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(solvent2)和温度下，与手性醇(ii)经光延反应(mitsunobureaction)制得构型反转的手性(r/s)-n，n双取代磺酰胺(i)，手性醇类衍生物(ii)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得。
本发明所述步骤1)中：
磺酰氯1为：芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯等芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯等，优选芳基磺酰氯(如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯)。2-甲基-6-乙基苯胺(iv)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3。
所用的溶剂(solvent1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷等；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯等；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯。
所用的碱(base1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙等碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)和嘧啶等三级胺，优选有机碱(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量为(iv)摩尔用量的1.1倍及以上为佳。2-甲基-6-乙基苯胺(iv)与碱(base1)用量的摩尔比值为1∶1～1∶3优选为1∶1.2。
本发明所述步骤2)中：
手性醇类衍生物(ii)r2、r3可以为氢原子、链长为c1-c10的任意烷基、取代苄基和取代芳基的手性醇类衍生物，优选手性1-甲氧基-2-丙醇、手性乳酸甲酯。芳基磺酰胺(iii)与醇类衍生物(ii)的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。所述反应温度为0℃～溶剂回流温度，优选为40～60℃。
所用的溶剂(solvent2)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烃，如甲苯、苯、二甲苯和氯苯等有机溶剂。优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。
偶氮二甲酸酯2中r4链长为c1-c10的任意烷基、(取代)苄基和芳基。优选为偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸乙酯。芳基磺酰胺(iii)与偶氮二甲酸酯2的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
三烃基膦3为：芳基膦如三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦，非芳基取代膦试剂如三乙基膦、三异丙基膦和三正丁基膦，优选芳基取代膦试剂如三苯基膦。芳基磺酰胺(iii)与三烃基膦3的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。
步骤1)：
实施例1：
1l的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺iv67.6g(0.5mol)，吡啶47.5g(0.6mol)，670ml二氯甲烷。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品169g，加入80ml乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物148.8g，收率92.9％。
实施例2：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为对甲基苯磺酰氯104.8g(0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物137.5g，收率95.1％。
实施例3：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为苯磺酰氯97.1g(0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物133.7g，收率97.2％。
实施例4：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为甲烷磺酰氯63.0g(0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物99.8g，收率93.6％。
实施例5：
1l的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺iv67.6g(0.5mol)，吡啶47.5g(0.6mol)，670ml甲苯。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品172g，加入80ml乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物140.5g，收率87.7％。
实施例6：
1l的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺iv67.6g(0.5mol)，三乙胺60.7g(0.6mol)，670ml甲苯。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品169g，加入80ml乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物144.5g，收率90.2％。
步骤2)：
实施例7：
1l三口瓶中加入n-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺iii320mg(1.0mmol)，三苯基磷393mg(1.5mmol)，丙二醇单甲醚135mg(1.5mmol)和3.0ml无水甲苯，冰浴下滴加diad的无水甲苯溶液0.75ml(2mol/l)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2小时，停止反应，浓缩除去溶剂，柱层析分离得到392mg目标化合物i，收率99％，ee值＞99％。
实施例8：
1l三口瓶中加入n-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺iii320mg(1.0mmol)，三苯基磷393mg(1.5mmol)，丙二醇单甲醚135mg(1.5mmol)和3.0ml无水甲苯，冰浴下滴加diad的无水甲苯溶液0.75ml(2mol/l)。加完后撤去冰浴，升温到80℃反应2小时，停止反应，浓缩除去溶剂，柱层析分离得到345mg目标化合物i，收率88％，ee值＞99％。
实施例9：
1l三口瓶中加入n-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺iii320mg(1.0mmol)，三苯基磷315mg(1.2mmol)，丙二醇单甲醚108mg(1.2mmol)和3.0ml无水甲苯，冰浴下滴加diad的无水甲苯溶液0.6ml(2mol/l)。加完后撤去冰浴，升温到80℃反应2小时，停止反应，浓缩除去溶剂，柱层析分离得到243mg目标化合物i，收率62％，ee值＞99％。
实施例10：
将化合物ii由(r)-1-甲氧基-2-丙醇换为(s)-1-甲氧基-2-丙醇13.5g(0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率99％)。
实施例11：
将化合物ii由(r)-1-甲氧基-2-丙醇换为(r)-1-苯氧基-2-丙醇22.8g(0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率98％)。
实施例12：
将化合物ii由(r)-1-甲氧基-2-丙醇换为(s)-1-苯氧基-2-丙醇22.8g(0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率98％)。