本发明涉及一种二芳基乙炔的合成方法，特别涉及一种利用二乙氧基膦酰基作为炔基末端保护基，进行保护、脱保护，合成二芳基乙炔的方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术：
官能团的保护/去保护是有机合成中最基本最重要的技能，理想的保护基需要满足下列条件：1)能容易地引入到需要保护的官能团中；2)在所需要的反应(如c-c键偶联)中稳定；3)容易脱去保护。常用的末端炔烃的保护基有三烷基硅基，如三甲基硅基和三异丙基硅基等。虽然我们常常利用三甲基硅基乙炔通过sonogashira偶联反应制备炔烃类有机材料(如有机场效应晶体管、有机发光二极管及有机染料等)，然而在制备过程中sonogashira偶联产物由于与原料及副产物具有相似的极性而难以分离。
目前，发展了末端炔烃的一种新型极性保护基-二苯基膦酰基(ph2p(o))，极性ph2p(o)保护基使得sonogashira偶联产物容易分离，并能应用于不对称官能团化的炔烃衍生物及环状炔烃的制备。日本梯希爱化成工业发展有限公司(tci)正在进行ph2p(o)保护乙炔的工业化生产。然而ph2p(o)通过端炔与二苯基膦酰氯的反应引入，成本比较高，二苯基膦酰氯毒性较大且对空气和水不稳定，且ph2p(o)的空间位阻较大，不能应用于合成复杂的环状炔烃。因此研发一种具有一定极性的成本低廉的的空间位阻较小的末端炔烃保护基具有重大的理论研究意义和实际应用价值。
技术实现要素：
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种基于二乙氧基膦酰基乙炔高产率、低成本合成二芳基乙炔的方法，该方法采用的二乙氧基膦酰基作为乙炔保护基，其具有极性，使得中间产物易分离，且易引入和脱离炔烃端基，在sonogashira偶联反应中稳定性好，大大提高了二芳基乙炔的合成效率，降低了生产成本。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种二芳基乙炔的合成方法，该方法是在保护气氛下，碘代芳烃与二乙氧基膦酰基乙炔在含四三苯基膦钯、碘化亚铜和二异丙胺的溶液体系中进行sonogashira偶联反应i，得到1-芳基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔；所述1-芳基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔与溴代芳烃在叔丁醇钾作用下，于含四三苯基膦钯、碘化亚铜和二异丙胺的溶液体系中进行sonogashira偶联反应ii，即得。
本发明的二芳基乙炔合成过程中，关键在于引入了一种新型的极性基团二乙氧基膦酰基((eto)2p(o))作为炔基保护基，丰富了末端炔烃保护基的种类。采用的二乙氧基膦酰基乙炔原料中，(eto)2p(o)通过(eto)2p(o)cl与端炔的反应引入，相对现有的二苯基膦酰基(ph2p(o))成本较低，且原料(eto)2p(o)cl在空气中较稳定，而现有的二苯基膦酰氯毒性较大，且对空气和水不稳定。采用二乙氧基膦酰基作为炔基保护基在sonogashira偶联反应中还存在以下优势：引入末端炔烃容易，且在sonogashira偶联反应中稳定，容易脱去保护，特别是其具有一定极性，使得sonogashira偶联反应产物1-芳基1’-二乙氧基膦酰基乙炔容易分离提纯。
优选的方案，所述sonogashira偶联反应i过程中，碘代芳烃与二乙氧基膦酰基乙炔、四三苯基膦钯、碘化亚铜和二异丙胺的摩尔比为1.2:0.8～1.2:0.04～0.06:0.04～0.06:3～4,；最优选的摩尔比为1.2:1:0.05:0.05:3.5。
较优选的方案，所述碘代芳烃具有式1结构：
ar-i
式1
其中，ar为萘、苯、甲氧基苯基、甲基苯基、卤代苯基或氰基苯基。
较优选的方案，所述二乙氧基膦酰基乙炔通过如下方法制备得到：在保护气体下，甲基溴化镁、氯磷酸二乙酯和三甲基硅基乙炔反应，得到1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔；所述1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔在四丁基氟化铵和水作用下反应，得到二乙氧基膦酰基乙炔。
进一步优选的方案，三甲基硅基乙炔与甲基溴化镁及氯磷酸二乙酯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2；最优选的摩尔比为1:1.1:1.1。(eto)2p(o)cl稍微过量时产率较高。
进一步优选的方案，三甲基硅基二乙氧基膦酰基乙炔与四丁基氟化铵tbaf和水的摩尔比为1:0.08～0.12:4～6，最优选的摩尔比为1:0.1:5。四丁基氟化铵tbaf加入过少时产率较低。
优选的方案，所述sonogashira偶联反应i的条件为：在75～90℃温度下反应15～24h。
优选的方案，所述sonogashira偶联反应ii过程中，1-芳基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔与叔丁醇钾、四三苯基膦钯、碘化亚铜和二异丙胺、溴代芳烃的摩尔比为1:1～1.2:0.04～0.06:0.04～0.06:3～4:1～1.4；最优选的摩尔比为1:1.1:0.05:0.05:3.5:1.2。
较优选的方案，所述溴代芳烃具有式2结构：
ar1-br
式2
其中，ar1为萘、苯、甲基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基中的一种。
进一步优选的方案，所述sonogashira偶联反应ii的反应条件为：1-芳基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔先与叔丁醇钾在室温下反应1～3h，再加入四三苯基膦钯、碘化亚铜和二异丙胺、溴代芳烃，升温至75～90℃反应15～24小时。
本发明的技术方案中保护气氛主要是惰性气氛，如氩气。
本发明的二乙氧基膦酰基乙炔的合成方法如下：在惰性气体氛围中，在室温条件下，将甲基溴化镁memgbr加入到三甲基硅基乙炔me3sic≡ch的四氢呋喃溶液中反应0.5h，再加入氯磷酸二乙酯(eto)2p(o)cl反应3h，反应完后，加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂得到粗产物1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔(1)，不经过进一步的提纯，粗产物直接用于二乙氧基膦酰基乙炔(2)的制备；将四丁基氟化铵tbaf、水加入到1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔的四氢呋喃thf溶液中反应6h，反应完后，还包含加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，硅胶柱层析分离，所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1]；得到二乙氧基膦酰基乙炔(2)。其中，三甲基硅基乙炔me3sic≡ch与甲基溴化镁memgbr及氯磷酸二乙酯(eto)2p(o)cl的摩尔比为1:1.1:1.1。1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔(1)与四丁基氟化铵tbaf和水的摩尔比为1:0.1:5。该技术方案引入的二乙氧基膦酰基具有一定极性，且采用四丁基氟化铵作为脱除三甲基硅基，能很顺利将三甲基硅基脱除。
本发明的1-芳基-1’-苯基二乙氧基膦酰基乙炔的合成方法如下：在惰性气体氛围中，在室温条件下，将四(三苯基膦)钯pd(pph3)4、碘化亚铜cui、二异丙胺i-pr2nh加入到碘代芳烃(3)和二乙氧基膦酰基乙炔(2)的甲苯溶液中，升温至80℃反应15h，加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，硅胶柱层析，所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1]，得到1-芳基-1’-苯基二乙氧基膦酰基乙炔(4)。碘代芳烃(3)和二乙氧基膦酰基乙炔(2)的摩尔比为1.2:1，二乙氧基膦酰基乙炔(2)与加入的pd(pph3)4、cui和i-pr2nh的摩尔比为1:0.05:0.05:3.5。
本发明的二芳基乙炔的合成方法如下：在惰性气体氛围中，在室温条件下，将t-buok加入到1-芳基-1’-苯基二乙氧基膦酰基乙炔的无水四氢呋喃溶液中，反应2个小时后，再加入pd(pph3)4、cui、i-pr2nh、甲苯和溴代芳烃(5)，然后体系升温至80℃反应15个小时，加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，硅胶柱层析分离，所用溶剂为石油醚或石油醚和二氯甲烷的混合液；得到二苯基乙炔(6)。1-芳基-1’-苯基二乙氧基膦酰基乙炔(4)与t-buok、pd(pph3)4、cui、i-pr2nh和溴代芳烃(5)的摩尔比为1:1.1:0.05:0.05:3.5:1.2。
本发明的二苯基乙炔的制备过程为一锅反应，分两个阶段进行，涉及的反应过程为：1)在t-buok作用下，1-芳基-1’-苯基二乙氧基膦酰基乙炔(4)脱去(eto)2p(o)形成炔基钾盐(7)，产生副产物t-buop(o)(oet)2；2)在pd(pph3)4和cui的催化下，炔基钾盐(7)与溴代芳烃(5)发生sonogashira偶联反应得到二苯基乙炔(6)。在此反应中，不需要分离提纯中间体炔基钾盐(7)，副产物t-buop(o)(oet)2对sonogashira偶联反应ii没有影响。反应原理如下：
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
本发明的技术方案主要通过采用一种二乙氧基膦酰基作为炔基保护基，有效地提高了二芳基乙炔的合成效率，具有高产率、低成本的优点。
本发明采用的二乙氧基膦酰基保护基通过(eto)2p(o)cl引入炔基，反应很容易进行，效率高，收率高达96％以上，且(eto)2p(o)cl相对现有的二苯基膦酰氯(ph2p(o)氯)成本较低，且稳定性好，毒性较低。
本发明采用二乙氧基膦酰基作为炔基保护基在sonogashira偶联反应中稳定，不分解脱保护，有利于sonogashira偶联反应。
本发明采用二乙氧基膦酰基作为炔基保护基很容易在t-buok作用下脱保护，脱保护反应在室温下进行，效率高。
本发明采用二乙氧基膦酰基作为炔基保护基具有一定极性，使得sonogashira偶联反应中间产物r1-苯基二乙氧基膦酰基乙炔极易分离提纯。
具体实施方式
为使本发明的上述特征、优点和目的能够更加明了易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了许多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1
室温下，在反应瓶中依次加入me3sic≡ch(0.14ml,1.0mmol)，thf(5ml)，甲基溴化镁memgbr(0.37ml,3.0mindiethylether,1.1mmol)，反应0.5h，反应液中加入氯磷酸二乙酯(eto)2p(o)cl(0.16ml,1.1mmol)，tlc跟踪反应，约3h反应完全，反应液中加入氯化铵饱和水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂乙酸乙酯，得到粗产物1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔。向粗产物1-三甲基硅基-1’-二乙氧基膦酰基乙炔中依次加入thf(5ml)、水(0.09ml,5mmol)和tbaf(0.1ml,0.1mmol)，室温下反应，tlc跟踪反应，约6h反应完全，反应液中加入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂乙酸乙酯，得到粗产物二乙氧基膦酰基乙炔，通过硅胶柱层析分离[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1]得到纯产物二乙氧基膦酰基乙炔155.6mg，产率96％。
二乙氧基膦酰基乙炔为浅黄色液体
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.39(td,j＝7.1hz,0.7hz,6h),2.88(d,j＝13.2hz,1h),4.10(dq,j＝8.1hz,7.1hz,4h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ15.9(d,j＝6.9hz),62.3(d,j＝6.3hz),70.4(d,j＝307hz),101.6(d,j＝57.1hz)；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-5.5；hrms(fab)calcdforc6h11o3p(m+h+):162.0446,found162.0449.
实施例2
目标产物化学结构式如下：
室温下，在反应瓶中依次加入二乙氧基膦酰基乙炔(238.2mg,1.0mmol)，碘苯(244.8mg,1.2mmol)，pd(pph3)4(57.8mg,0.05mmol)，cui(9.5mg,0.05mmol)，甲苯(5ml)和i-pr2nh(0.5ml,3.5mmol)，升温至80℃反应，tlc跟踪反应，约15h反应完全，向反应液中加入氯化铵饱和水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂乙酸乙酯，得到粗产物，通过硅胶柱层析分离[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1]得到纯目标产物204.9mg，产率86％。
目标产物为浅黄色液体。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.42(t,j＝7.1hz,6h),4.16-4.30(m,4h),7.32-7.48(m,3h),7.54-7.62(m,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ16.3(d,j＝7.0hz),63.2(d,j＝5.5hz),78.6(d,j＝300.0hz),99.1(d,j＝53.0hz),119.8(d,j＝5.7hz),128.6,130.9,132.6(d,j＝2.5hz)；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-5.9；hrms(fab)calcdforc12h15o3p(m+h+):238.0759,found238.0766.
实施例3
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例2，以二乙氧基膦酰基乙炔和4-碘苯甲醚为原料。
目标产物为浅黄色液体，产率82％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.1hz,6h),3.76(s,3h),4.08-4.21(m,4h),6.83(d,j＝8.9hz,2h),7.46(d,j＝8.8hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ16.1(d,j＝7.1hz),55.3,63.2(d,j＝5.5hz),77.2(d,j＝302.3hz),99.7(d,j＝53.9hz),111.2(d,j＝5.7hz),114.2,134.5(d,j＝2.5hz),161.6；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-5.5；hrms(fab)calcdforc13h17o4p(m+h+):268.0864,found268.0872.
实施例4
目标化学结构式如下
步骤同实施例2，以二乙氧基膦酰基乙炔和4-甲基碘苯为原料。
目标产物为浅黄色液体，产率85％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.38(t,j＝7.1hz,6h),2.37(s,3h),4.16-4.27(m,4h),7.15(d,j＝7.9hz,2h),7.46(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ16.1(d,j＝7.0hz),21.7,63.3(d,j＝5.5hz),77.8(d,j＝301.1hz),99.5(d,j＝53.3hz),116.5(d,j＝5.6hz),129.2,132.6(d,j＝2.5hz),141.2；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-5.7；hrms(fab)calcdforc13h17o3p(m+h+):252.0915,found252.0921.
实施例5
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例2，以二乙氧基膦酰基乙炔和1-氯-4-碘苯3d为原料。
目标产物为浅黄色液体，产率80％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.36-1.40(dt,j＝0.6hz,7.1hz,6h),4.16-4.25(m,4h),7.32-7.33(d,j＝8.6hz,2h),7.46-7.48(d,j＝8.6hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):16.1(d,j＝7.0hz),63.3(d,j＝5.3hz),79.6(d,j＝298.9hz),97.6(d,j＝53.0hz),118.0(d,j＝5.7hz),129.0,133.8(d,j＝2.5hz),137.1；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-6.4；hrms(fab)calcdforc12h14clo3p(m+h+):272.0369,found272.0376.
实施例6
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例2，以二乙氧基膦酰基乙炔和4-碘氰基苯为原料。
4e为浅黄色液体，产率79％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.35-1.39(t,j＝7.1hz,6h),4.16-4.24(m,4h),7.61-7.66(m,4h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ16.0(d,j＝6.8hz),63.6(d,j＝5.6hz),82.4(d,j＝293.6hz),97.0(d,j＝52.1hz),114.2,117.6,124.2(d,j＝5.6hz),132.3,133.2(d,j＝2.4hz)；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-7.3；hrms(fab)calcdforc13h14no3p(m+h+):263.0711,found263.0716.
实施例7
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例2，以二乙氧基膦酰基乙炔和1,4-二碘苯3f为原料制备目标产物，分离产物时只需15g硅胶，说明其分离容易，主要是由于二乙氧基膦酰基保护基团的引入使其极性增大，有利于产物分离。而在同样条件下，1,4-二碘苯和三甲基硅基乙炔或二苯基膦酰基的sonogashira偶联反应产物分离困难，如1-(4-碘基)苯基-1’-三甲基硅基乙炔产物的分离需要使用27g硅胶，分离困难。
目标产物为亮黄色液体，产率45％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.36(m,6h),4.14-4.22(m,4h),7.24(dd,j＝11.3,5.9hz,2h),7.70(dd,j＝10.1,8.4hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ16.2(d,j＝7.0hz),63.5(d,j＝5.6hz),79.9(d,j＝293.6hz),98.0(d,j＝52.1hz),119.0(d,j＝10hz),130.8,133.9(d,j＝2.4hz),138.1(d,j＝10hz)；31pnmr(121mhz,cdcl3):δ-5.30；hrms(fab)calcdforc12h14io3p(m+h+):363.9725,found363.9732.
实施例8
目标产物的化学结构式如下
室温下，在反应瓶中依次加入底物(实施例2目标产物)(238.2mg,1.0mmol)，thf(10ml)，t-buok(123.4mg,1.1mmol)，tlc跟踪反应，约2h反应完全，向反应液中加入溴苯(188.4mg,1.2mmol)，pd(pph3)4(57.8mg,0.05mmol)，cui(9.5mg,0.05mmol)，甲苯(5ml)和i-pr2nh(0.5ml,3.5mmol)，升温至80℃反应，tlc跟踪反应，约15h反应完全，向反应液中加入氯化铵饱和水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂乙酸乙酯，得到残余物粗产物，通过硅胶柱层析分离(石油醚)得到纯产物151.5mg，产率87％。
目标产物为白色粉末，熔点：60-61℃。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.32-7.37(m,6h),7.52-7.55(m,4h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ89.33,123.22,128.24,128.33,131.58；hrms(fab)calcdforc14h10(m+h+):178.0783,found178.0787.
实施例9
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例8，以实施3目标产物和1-溴-4-甲苯5b为原料制备目标产物，不同之处在于柱层析使用[v(石油醚):v(二氯甲烷)＝10:1]做淋洗液。
目标产物为淡黄色粉末，熔点：120-122℃，产率83％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.36(s,3h),3.80(s,3h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):21.6,55.3,88.1,88.6,113.8,115.6,120.4,129.2,131.2,132.8,137.9,159.5；hrms(fab)calcdforc16h14o(m+h+):222.1045,found222.1049.
实施例10
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例8，以实施例4目标产物和1-溴-4-硝基苯为原料制备目标产物，不同之处在于柱层析使用[v(石油醚):v(二氯甲烷)＝10:1]做淋洗液。
目标产物为淡黄色粉末，熔点：155-157℃，产率90％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.38(s,3h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.44(d,j＝8.5hz,2h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),8.19(d,j＝8.5hz,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):21.5,87.0,95.1,119.0,123.6,129.3,130.5,131.7,132.1,139.6,146.5；hrms(fab)calcdforc15h11no2(m+h+):237.0790,found237.0796.
实施例11
目标产物化学结构式如下：
步骤同实施例8，以实施例5目标产物和1-溴-4-甲氧基苯为原料制备目标产物，不同之处在于柱层析使用[v(石油醚):v(二氯甲烷)＝10:1]做淋洗液。
目标产物为淡黄色粉末，熔点：123-124℃，产率80％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ3.83(s,3h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝7.6hz,2h),7.44(q,j＝8.4hz,4h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ55.34,87.03,90.40,114.08,115.04,122.16,128.67,132.67,133.10,133.89159.81；hrms(fab)calcdforc15h11clo(m+h+):242.0498,found242.0506.
实施例12
目标产物的化学结构式如下：
步骤同实施例8，以实施例6的目标产物和1-溴-4-氯苯为原料制备目标产物，不同之处在于柱层析使用[v(石油醚):v(二氯甲烷)＝10:1]做淋洗液。
目标产物为淡黄色粉末，熔点：177-179℃，产率81％。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.35-7.38(m,2h),7.45-7.48(m,2h),7.58-7.60(m,2h),7.63-7.64(m,2h)；13cnmr(125.65mhz,cdcl3):δ88.5,92.7,111.6,118.5,120.6,127.8,128.8,132.2,132.8,133.2,135.4；hrms(fab)calcdforc15h8cln(m+h+):237.0345,found237.0348.