本发明属于头孢类原料药领域，一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法。
背景技术：
盐酸头孢吡肟中间体为第四代注射用头孢菌素类抗生素，由美国布迈-施贵宝公司于1993年开发上市。与常用的第三代头孢菌素相比，它的抗菌谱更广，对革兰阳性菌作用更强，对内酰胺酶更稳定。本文对盐酸头孢吡肟中间体的合成工艺进行了研究。结构式见图1：
前人在对盐酸头孢吡肟中间体合成的不同路线的探索中都遇到了接三位侧链时产生2，3位异构的问题。对于其异构机理已经有所研究：由于n-甲基吡咯烷(nmp)既具有亲核性也具有碱性，这就使它既能参与反应得到产物，又能够利用碱性催化头孢母核产生2，3位异构。针对这一问题，前人做了很多尝试。较成功的方法有两种：
1)walker等报道的以7-aca为起始原料，氟利昂为反应溶剂，经双三甲基硅化物中间体“一锅法”得到头孢吡肟关键中间体(7-acp)，收率38％(以7-aca计)。7-acp的精制品再与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应得到硫酸头孢吡肟，该步收率81％；
2)naito等报道的以aclh为起始原料，首先利用schiff碱保护7-位氨基，经碘代活化后，在ccl4中与n-甲基吡咯烷(nmp)生成季铵盐，再脱去氨基和羧基保护基后得到7-acp，收率34％(以aclh计)；7-acp与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应制得硫酸头孢吡肟，该步收率70％。
为了减少△2异构体杂质的产生，walker使用了含氟多氯代烃(freontf)为反应溶剂，利用的就是含氟多氯代烃对产物的低溶解性，使其能以沉淀形式在反应体系中存在，减小了异构化的机会，从而大幅度降低了△2异构体的生成；而naito等人在季铵化反应中使用ccl4作为溶剂也是基于该溶剂对产物的溶解度很小这一特点。而这两种方法的主要缺点就是使用了环境保护严格禁止的多卤代烃类溶剂。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，利用一种新的路线，运用了内盐形式的化合物在各种溶剂中的溶解度都很低这一性质，很好的控制△2异构体的生成。从而很好的弥补了以上文献专利技术方面的不足。本发明提供了以gcle为原料，通过三步反应合成盐酸头孢吡肟中间体的方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，以gcle、n-甲基吡咯烷酮为原料，通过如下反应合成盐酸头孢吡肟中间体，反应步骤如下：
1)低温条件下，在有机溶剂(1)中，用酸将gcle中的4位保护基切掉；反应液浓缩；在得到的反应液中加入产物不溶的有机溶剂(2)析出产物dgcle；
2)将步骤1)的产物溶于有机溶剂(3)中，低温条件下与n-甲基吡咯烷反应；待反应完毕，于反应液中加入产物不溶的有机溶剂(4)析出产物3-nmp-dgcle；
3)将步骤2)得到的产物溶于水中，用固定化青霉素酰化酶将中间体的7位保护基切掉；在过滤出固定化青霉素酰化酶后得到的滤液中加入活性碳脱色；在过滤活性碳后得到的滤液中加入酸以及有机溶剂(5)析出7-acp产品；
其中，步骤1)反应中所用的有机溶剂(1)为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；乙酸乙酯、乙酸丁酯；dmf、dmso；所述酸为：甲酸、乙酸、三氟乙酸；所用酸与gcle的摩尔比为6.5～7.5:1；反应温度为-30～-20℃，反应时间为18～20h；析出晶体所涉及的有机溶剂(2)为：乙醚，异丙醚，石油醚；正己烷、环己烷、；
其中，步骤2)反应中所用的有机溶剂(3)为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；乙酸乙酯、乙酸丁酯；dmf、dmso；nmp与dgcle的摩尔比为1.05～1.15:1；反应温度为-30～-20℃；反应时间为2～3h；析出晶体所涉及的有机溶剂(4)为：乙醚，异丙醚，石油醚；正己烷、环己烷、二氯甲烷；
其中，步骤3)中使用的酶为固定化青霉素酰化酶；酶的质量浓度为：4～6％；反应的温度为27～29℃；反应控制的ph为7.9～8.1；反应时间为2～3h；析出晶体所需最优ph为1.95～2.05；调节ph所用的酸为：质量浓度为5～15％的稀盐酸；析出晶体所涉及的有机溶剂(5)为：甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮、丁酮。
本发明的有益效果在于：
我们设计了新的合成路线见图2，以gcle为起始原料，利用易得的酸切掉其4位的对甲氧苄基，所的产物在常用的有机溶剂中与n-甲基吡咯烷(nmp)反应生成内盐型化合物。首先，这一路线避免了去除了碘活化步骤，直接实现氯甲基到n-甲基吡咯烷季铵盐的转换，避免使用较昂贵的碘代试剂，大大降低了成本；其次，生成的内盐形式的化合物在各种溶剂中的溶解度都非常低，能够快速的从反应溶液中析出，因此从根本上解决了△2异构体的生成。该反应在多种常用有机溶剂中均获得了满意的结果。因此也避免了多卤代烃类溶剂的使用；再用常规方法脱去7位氨基保护基，最终制得盐酸头孢吡肟中间体—7-acp；摩尔收率约83.6％(以gcle计)。
附图说明
图1为盐酸头孢吡肟中间体的结构图。
图2为盐酸头孢吡肟中间体的合成工艺路线图。
具体实施方式
本发明涉及的盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，结合实施例，进一步说明，但这些实施例不应被视为作为本发明保护范围的限制。
具体实施例如下：
实施例1
步骤1：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸(dgcle)的合成
取20ggcle溶解于50ml二氯甲烷，体系冷却到-25℃后，向反应液中加入三氟乙酸19.8ml(与gcle的摩尔比为6.5：1)。混合物在-25℃下搅拌反应16小时。将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉2/3的溶剂，向反应液中加入200ml石油醚析出晶体。干燥。得到化合物ⅰ(dgcle)12.9g，摩尔收率85.6％；
步骤2：7-苯乙酰胺基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸(3-nmp-dgcle)的合成
取步骤1所得dgcle12.0g溶于85ml二氯甲烷中，于-25℃下搅拌反应半小时，缓慢滴加6.6mln-甲基吡咯烷(与dgcle的摩尔比为1.05：1)，-25℃搅拌反应2小时，向反应液中加入480ml乙醚析出产品。过滤干燥，得到化合物ⅱ(3-nmp-dgcle)13.9g，摩尔收率95.2％；
步骤3：7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)的合成
将14.0g3-nmp-dgcle置于500ml烧杯中，加入140ml水，用1％氨水调节ph至8.00，全溶，将反应液置于28℃的水浴中，加入5.9g固定化青霉素酰化酶(4.1％)，搅拌条件下不断滴加氨水保持溶液在ph7.9左右，直至溶液ph在10分钟之内保持在7.9左右不变，抽滤，滤液用0.7g活性碳脱色后，于0℃快速滴加5％的hcl水溶液至ph2.00，析出大量的白色沉淀，再加入200ml乙醇帮助析出晶体。得到产品7-acp重：8.9克，摩尔收率：86.1％；
实施例2
步骤1：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸(dgcle)的合成
取20ggcle溶解于50ml乙酸乙酯中，体系冷却到-25℃后，向反应液中加入三氟乙酸21.3ml(与gcle的摩尔比为7.0：1)。混合物在-25℃下搅拌反应16小时。将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉2/3的溶剂，向反应液中加入200ml正己烷析出晶体。干燥。得到化合物ⅰ(dgcle)12.8g，摩尔收率85.3％；
步骤2：7-苯乙酰胺基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸(3-nmp-dgcle)的合成
将步骤1所得dgcle12.0g溶于85ml氯仿中，于-20℃下搅拌反应半小时，缓慢滴加6.9mln-甲基吡咯烷(与dgcle的摩尔比为1.10：1)，-20℃搅拌反应2小时，向反应液中加入480ml异丙醚析出产品。过滤干燥，得到化合物ⅱ(3-nmp-dgcle)14.1g，摩尔收率95.4％；
步骤3：7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)的合成
将14.0g3-nmp-dgcle置于500ml烧杯中，加入140ml水，用1％氨水调节ph至8.00，全溶，将反应液置于27℃的水浴中，7.3g固定化青霉素酰化酶(5.0％)，搅拌条件下不断滴加氨水保持溶液在ph8.0左右，直至溶液ph在10分钟之内保持在8.0左右不变，抽滤，滤液用0.7g活性碳脱色后，于0℃快速滴加10％的hcl水溶液至ph1.95，析出大量的白色沉淀，再加入200ml丙酮帮助析出晶体。得到产品7-acp重：9.2克，摩尔收率：86.5％；
实施例3
步骤1：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸(dgcle)的合成
取20ggcle溶解于50ml氯仿，体系冷却到-30℃后，向反应液中加入甲酸14.2ml(与gcle的摩尔比为7.5：1)。混合物在-30℃下搅拌反应16小时。将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉2/3的溶剂，向反应液中加入200ml环己烷析出晶体。干燥。得到化合物ⅰ(dgcle)13.1g，摩尔收率86.1％；
步骤2：7-苯乙酰胺基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸(3-nmp-dgcle)的合成
将步骤1所得dgcle12.0g溶于85ml乙酸乙酯中，于-30℃下搅拌反应半小时，缓慢滴加7.2mln-甲基吡咯烷(与dgcle的摩尔比为1.10：1)，-30℃搅拌反应2小时，向反应液中加入480ml正己烷析出产品。过滤干燥，得到化合物ⅱ(3-nmp-dgcle)14.7g，摩尔收率95.8％；
步骤3：7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)的合成
将14.0g3-nmp-dgcle置于500ml烧杯中，加入140ml水，用1％氨水调节ph至8.00，全溶，将反应液置于29℃的水浴中，加入8.8g固定化青霉素酰化酶(6.0％)，搅拌条件下不断滴加氨水保持溶液在ph7.9左右，直至溶液ph在10分钟之内保持在7.9左右不变，抽滤，滤液用0.7g活性碳脱色后，于0℃快速滴加15％的hcl水溶液至ph2.05，析出大量的白色沉淀，再加入200ml丁酮帮助析出晶体。得到产品7-acp重：8.5克，摩尔收率：85.7％；
实施例4
步骤1：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸(dgcle)的合成
取20ggcle溶解于50mldmf中，体系冷却到-20℃后，向反应液中加入乙酸18.5ml(与gcle的摩尔比为7.5：1)。混合物在-20℃下搅拌反应16小时。将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉2/3的溶剂，向反应液中加入200ml异丙醚析出晶体。干燥。得到化合物ⅰ(dgcle)12.5g，摩尔收率85.1％；
步骤2：7-苯乙酰胺基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸(3-nmp-dgcle)的合成
将步骤1所得dgcle12.0g溶于85mldmf中，于-25℃下搅拌反应半小时，缓慢滴加6.6mln-甲基吡咯烷(与dgcle的摩尔比为1.05：1)，，-25℃搅拌反应2小时，向反应液中加入480ml环己烷析出产品。过滤干燥，得到化合物ⅱ(3-nmp-dgcle)13.7g，摩尔收率94.8％；
步骤3：7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)的合成
将14.0g3-nmp-dgcle置于500ml烧杯中，加入140ml水，用1％氨水调节ph至8.00，全溶，将反应液置于28℃的水浴中，加入7.3g固定化青霉素酰化酶(5.0％)，搅拌条件下不断滴加氨水保持溶液在ph8.1左右，直至溶液ph在10分钟之内保持在8.1左右不变，抽滤，滤液用0.7g活性碳脱色后，于0℃快速滴加12％的hcl水溶液至ph2.00，析出大量的白色沉淀，再加入200ml甲醇帮助析出晶体。得到产品7-acp重：8.8克，摩尔收率：86.0％。