本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新的来源于鸭嘴兽(Lepisosteusoculatus)具有降低血清钙离子浓度活性的降钙素多肽、含有该肽的药物组合物以及该组合物在治疗骨代谢和/或钙代谢紊乱等相关疾病中的应用。
背景技术：
：降钙素(Calcitonin，CT)是由加拿大生理学家Coop于1961年发现的一种具有调节体内钙、磷代谢作用的肽类激素，主要起降低血钙和血磷的作用。其具体机理为：通过降钙素受体(calcitoninreceptor，CTR)抑制破骨细胞的功能，抑制骨吸收，减少骨组织内钙、磷的释放；抑制肾小管对钙、磷、钠、氯的重吸收，增加它们在尿中的排出量；抑制小肠吸收钙和磷(DaveyRA,TurnerAG,McManusJF,eta1.Calcitoninreceptorplaysaphysiologicalroletoprotectagainsthypercalcemiainmice.JBoneMinerRes,2008；23(8):1182-93.)。在临床上，降钙素主要用于骨质疏松症、高钙血症、佩吉特骨病(Paget'sdisease)和骨痛症等疾病的治疗。天然降钙素存在于鱼类、爬虫类、鸟类、哺乳类体内，在哺乳动物中是由甲状腺的滤泡旁细胞(parafollicularcells，又称C细胞)分泌产生，在鸟和鱼类等非哺乳类脊椎动物中是由后腮体分泌产生。不同来源的降钙素的生物活性不同，其活性主要取决于降钙素多肽的氨基酸序列、其与降钙素受体的亲和力以及在体内的稳定性。此外，不同来源的降钙素，其氨基酸序列也有所不同，但一般都为由32个氨基酸残基组成的单链多肽，具有酰胺化羧基末端，并且在第1和7位的半胱氨酸残基之间具有一个分子内二硫键。不同降钙素的氨基酸序列差异主要位于多肽中段的8-22位氨基酸，是形成影响活性的两亲性α螺旋的部位。鱼类来源的降钙素和哺乳动物的降钙素受体之间的结合能力比哺乳动物来源的降钙素和其受体之间的结合能力高的多。因此，鱼类降钙素比人降钙素具有更强的降低人血钙的能力。目前临床使用的人工合成降钙素已有多种，如鲑鱼降钙素(salmoncalcitonin，sCT)、鳗鱼降钙素(eelcalcitonin，eCT)、人降钙素(humancalcitonin，hCT)和猪降钙素(porcinecalcitonin，pCT)等，其中鲑鱼降钙素最为常用，其活性比人降钙素高10多倍，使用量在临床上约占一半(DaveyRA,FindlayDM.Calcitonin:physiologyorfantasyJBoneMinerRes.2013；28(5):973-9.)。虽然鲑鱼降钙素、人降钙素等制剂已在临床上广泛使用，但由于受限于降钙素的活性，一般临床用量较大，使得生产成本较高，病人的医疗费用负担较重。此外，由于鲑鱼降钙素与人降钙素存在16个氨基酸的不同，其N端17个氨基酸中有8个不同，故对人有较强的免疫原性。如能提高降钙素的活性，而减少使用剂量，也将有助于减少其免疫原性所导致的耐受性。技术实现要素：本发明是为解决上述问题而进行的，目的在于提供一种新的来源于鸭嘴兽来源的降钙素、合成方法、含有该降钙素的药物组合物以及该组合物在调节体内钙、磷代谢或治疗骨代谢和/或钙代谢紊乱等相关疾病中的应用。本发明的第一方面提供了一种新的鸭嘴兽来源的高活性降钙素多肽，其氨基酸序列结构如下(SEQIDNO:13所示的氨基酸序列)：Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Asn-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2，在上列氨基酸序列中，Pro-NH2表示脯氨酰胺，第1和第7位上的两个Cys残基由一个二硫键相连。根据中国药典2010版中的降钙素生物测定法对该种降钙素多肽进行生物学活性测定。结果显示，来源于鸭嘴兽的降钙素具有很高的降低血钙的生物活性，其效价为7892IU/mg，高于鲑鱼降钙素。本发明的第二方面，提供了一种鸭嘴兽来源的降钙素的合成方法，采用Fmoc固相合成法进行合成，包括以下步骤：(1)选择RinkAmideMBHA树脂作为固相载体，用Fmoc保护各种所用氨基酸的α-氨基；(2)按照降钙素的氨基酸序列顺序，将鸭嘴兽来源降钙素C端的第一个Fmoc保护氨基酸装在含RinkAmideMBHA树脂的反应器中，用六氢吡啶的体积分数为20％的六氢吡啶-二甲基甲酰胺(DMF)室温处理，除去Fmoc保护基团；(3)利用N,N-二环己基碳二亚胺作为偶联剂将Cys与第二个羧基已被活化的Fmoc保护氨基酸形成肽键；(4)在负压作用下对形成的二肽进行洗涤过滤；(5)重复步骤(2)～步骤(4)，由C端向N端逐个缩合各被保护的氨基酸，直至达到所要合成的肽链长度；(6)利用三氟乙酸将肽链从RinkAmideMBHA树脂上裂解下来，经过纯化处理，得到降钙素多肽的粗品；(7)将所述降钙素多肽的粗品溶解于乙酸-水溶液中，并调节pH至6.0，置于一定温度下保温一段时间，使之形成二硫键，复性获得所述鸭嘴兽来源的降钙素。其中，在步骤(7)中，所述乙酸-水溶液的浓度为1mg/mL，乙酸和水的体积比为1:19。采用(NH4)2CO3对溶解有降钙素多肽粗品的乙酸-水溶液进行pH调节。所述一定温度为37℃，所述一定时间为4h。此外，本发明的合成方法中还包括采用反相高效液相色谱对鸭嘴兽来源的降钙素进行纯化的步骤，采用C18反相柱对所述降钙素进行纯化，流动相A为0.1％TFA-100％H2O，流动相B为0.1％TFA-100％CNCH3，流速为1ml/min，线性洗脱梯度为30min内流动相B从20％到90％，接5min内流动相B从90％到100％。本发明的第三方面，提供了鸭嘴兽来源的降钙素在制备调节体内钙、磷代谢的药物中的用途以及在制备治疗或预防骨代谢和/或钙代谢紊乱相关疾病的药物中的用途。其中，调节体内钙、磷代谢的药物为抑制破骨细胞功能的药物、抑制股吸收的药物、抑制肾小管对钙、磷、钠、氯重吸收的药物或抑制小肠吸收钙和磷的药物；治疗或预防骨代谢和/或钙代谢紊乱相关疾病的药物为治疗或预防骨痛症、骨质疏松症或佩吉特骨病的药物。本发明的第四方面，提供了一种含有上述鸭嘴兽来源的降钙素的药物组合物。该药物组合物以鸭嘴兽来源的降钙素为基本成分，还包括可药用赋形剂、稀释剂与载体中的任意一种。发明的作用与效果本发明的鸭嘴兽来源降钙素具有显著的降血钙生物活性，其降低血清钙含量的效果优于临床上常用的鲑鱼降钙素。因此，可将本发明的鸭嘴兽来源降钙素制成以该肽为基本活性成分的药物组合物，用于治疗和预防诸如骨代谢和/或钙代谢紊乱、骨质疏松症、佩吉特骨病和骨痛症等相关性疾病或病理状态，既能够减小临床用量，又能够减轻病人的医疗费用。附图说明图1是本发明中显示27条不同种属来源的降钙素序列的进化树分析结果；图2是本发明中的鸭嘴兽降钙素的HPLC纯度鉴定结果；图3是本发明中的鸭嘴兽降钙素质谱分析实验结果。具体实施方式下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例一：BLAST获得降钙素序列，并构建进化树以鲑鱼降钙素序列(CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP)为查询序列，使用BLAST的blastp程序搜索NCBI数据库中的非冗余蛋白质数据库，并对大黄鱼、海马、石斑鱼、三种金线鲃、金龙鱼和两种弹涂鱼等水生生物基因组进行本地BLAST比对，共得到68条来自不同物种的蛋白质序列，其中13条来自水生生物。对序列进一步分析发现，68条蛋白质序列中与鲑鱼降钙素的32个氨基酸相对应的比对区段的氨基酸序列存在许多重复，将这些比对区段序列重复的序列归并后得到包括鲑鱼降钙素序列在内的27条不同的降钙素多肽序列(SEQIDNO.1～SEQIDNO.27)。然后，利用MEGA5(http://www.megasoftware.net/)软件的邻接(N-J)法进行聚类，并构建如图1所示的进化树。本发明的鸭嘴兽来源降钙素氨基酸序列产生于BLAST所获得的68条蛋白质序列之一。该蛋白质序列是由鸭嘴兽基因组序列通过计算机自动注释预测产生，其NCBI登录号：XP_001510980，GI：345323980，长度为138aa，序列如下：1mvtlklssflavyalivcqmdsfqaaplrpgfesiadrvtlnddearrllnalvkefvqm61kteeleqmtegdsldrpiskrcsnlstcvlgklsqelhklqtnprtdvgagtpgkkrnvl121ndpeielyanyggpfgnn鸭嘴兽来源降钙素氨基酸序列位于此蛋白质序列的第82位至第113位，序列为SEQIDNO:13所示的氨基酸序列。实施例二：降钙素多肽的固相化学合成鸭嘴兽来源降钙素的结构如下：Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Asn-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2。在上列氨基酸序列中，Pro-NH2表示脯氨酰胺，第1和第7位上的两个Cys残基由一个二硫键相连。使用以固相或液相方法合成本发明实施例一中所涉及的27条降钙素多肽。本实施例中以Fmoc(9-芴甲氧羰基)固相合成法合成鸭嘴兽来源降钙素为例说明多肽合成过程，但不仅限于此法进行多肽合成，步骤如下：(1)选择(2,4-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰-MBHA树脂(即RinkAmideMBHA树脂)作为固相载体，用Fmoc保护各种所用氨基酸的α-氨基。(2)按照降钙素的氨基酸序列顺序，首先将鸭嘴兽来源降钙素C端的第一个氨基酸(C端Fmoc-Pro)装在含RinkAmideMBHA树脂的反应器中，用六氢吡啶体积分数为20％的六氢吡啶-二甲基甲酰胺(DMF)室温处理，除去Fmoc保护基团。(3)利用DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)作为偶联剂与下一个羧基已被活化的Fmoc保护氨基酸形成肽键。(4)经负压作用洗涤过滤，对生成的二肽进行中和。(5)重复步骤(2)～步骤(4)，通过这种不断重复的循环(缩合→洗涤→去保护→中和和洗涤→下一轮缩合)，由C端向N端逐个缩合各被保护的氨基酸，达到所要合成的肽链长度。(6)利用三氟乙酸(TFA)将肽链从RinkAmideMBHA树脂上裂解下来，经过纯化处理，得到目标多肽的粗品。(7)将目标多肽的粗品溶解于乙酸-水溶液(乙酸:水＝1:19)中，浓度为1mg/ml，再加(NH4)2CO3调至pH6.0，置于37℃保温4h，使之形成二硫键，复性获得鸭嘴兽来源降钙素。实施例三：降钙素多肽的高效液相色谱(HPLC)纯化和质谱鉴定利用反相高效液相色谱(RP-HPLC)对由实施例二所得鸭嘴兽来源降钙素多肽进行纯化。纯化条件如下：层析柱为C18反相柱(HichromVydac218TPTMC-18Reversed-PhaseColumns，5μm,4.6mmi.d.x250mm)，流动相A为0.1％TFA-100％H2O中，流动相B为0.1％TFA-100％CNCH3，流速为1ml/min，线性洗脱梯度为30min内流动相B从20％到90％，接5min内流动相B从90％到100％。如图2所示，所得鸭嘴兽来源降钙素多肽经HPLC纯度鉴定，其纯度达到96％以上。如图3所示，ESI质谱鉴定结果符合理论值，分子量(MW)为3365.86Da，实验条件为：SprayVoltage(kV)：5.02；SprayCurrent(μA)：0.14；SheathGasFlowRate:35；Aux/SweepGasFlowRate:0；CapillaryVoltage(V):14.85；CapillaryTemp(℃):250.00。实施例四：生物学活性测定以购自中国药品生物制品检定所的鲑鱼降钙素(MW：3432，纯度：86.2％，效价：6016IU/mg，批号：140665-200902)作为标准品，以本发明的鸭嘴兽降钙素作为供试品，将二者分别用稀释溶媒配制成浓度为0.08IU/mL的高剂量组和浓度为0.03IU/mL的低剂量组。稀释溶媒配制方法如下：称取牛血清白蛋白0.2g，加水20mL，混匀，在56℃水浴中保温1小时，取出放置室温，置冰箱冷冻室-20℃速冻备用。临用时将备用液融化(36±0.5℃水浴)，加至含有2gNaAc的水溶液中，再加浓HCl约3.5ml，调节pH值为4.0左右，用水补足至200ml即得。按照《中国药典》2010版附录XIIIO降钙素生物测定法进行鸭嘴兽降钙素生物学活性测定：取健康雄性、同一来源，出生日期相近的成年SD大鼠，体重为160～180g，体重相差不超过20g，实验前禁食16小时，自由饮用蒸馏水。按体重将这些成年SD大鼠随机分成4组，分别为标准品高、低剂量组和供试品高、低剂量组，每组不小于5只。将各组动物称重，逐只编号。各组大鼠分别自腹部皮下注入一种相应浓度的标准品或供试品稀释液，每只大鼠按100g体重注射0.4mL。注射后1小时，按给药先后顺序分别自眼静脉丛采血0.5mL(约10-15滴)，在离心机上以3000RPM转速离心15～20min，取血清0.1mL待测。用邻甲酚酞络合酮比色法测定血钙，实验结果按《中国药典》2010版附录检定统计法中的量反应平行线进行计算，并进行统计学可靠性检验，结果见表1。然后利用随机区组测定(2.2)法计算计算效价以及实验误差。表1血钙浓度测定结果根据表1可知，本发明的鸭嘴兽来源的降钙素能有效降低血钙，而且每个平行组之间的测试结果近似，说明本发明的方法回归极显著、偏离平行不显著，可靠性检验通过，实验结果成立。通过效价计算，鸭嘴兽降钙素效价为7892IU/mg，FL％＝30％。测得效价的95％可信限范围为6010.9～10843.7IU/mg。实施例1中其余多肽序列的固相化学合成、HPLC纯化、质谱鉴定和生物学活性的检测同上，其降血钙活性见表2：编号序列名词序列名词活性(IU/mg)1salmon1Salmosalar鲑鱼161412salmon2chumsalmon鲑鱼259923Characidaearowana脂鲤科金龙鱼26534LarimichthyscroceaOryziaslatipes大黄鱼青鳉28545seahorse海马47256Carassiusauratus鲋鱼未检测到7Daniorerio斑马鱼39728Sardinopsmelanostictus沙丁鱼35849Boleophthalmuspectinirostris大弹涂鱼420310Anguillajaponica日本鰻427511Pythonbivittatus缅甸蟒蛇未检测到12Astyanaxmexicanus墨西哥丽脂鲤未检测到13Ornithorhynchusanatinus鸭嘴兽789214Gallusgallus原鸡未检测到15Anoliscarolinensis安乐蜥484516Oncorhynchusmykiss1gorbuscha虹鳟495617Lepisosteusoculatus斑点雀鳝829618Sinocyclocheilusgraham1金线鲃1537719Sinocyclocheilusgraham2金线鲃2482620salmon4Oncorhynchusketa鲑鱼4584321salmon3Oncorhynchuskisutch鲑鱼3617222Oncorhynchusmykiss2虹鳟527423Tetraodonnigroviridis斑点绿河鲀358524Paralichthysolivaceus牙鲆267425Stegastespartitus眶锯雀鲷473626Monodelphisdomestica短尾负鼠未检测到27CallorhinchusmiliiX银鲛2354由表2可知，在发明人筛选出的27种降钙素中，鸭嘴兽来源的降钙素的效价排在第二位，比目前临床常用的鲑鱼降钙素的效价(中国药品生物制品检定所的鲑鱼降钙素标准品效价为6016IU/mg)高出很多，因此，具有更好的降血钙生物学活性。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。SEQUENCELISTING<110>中国人民解放军第二军医大学<120>一种鸭嘴兽来源的降钙素及其应用<130>2017<160>27<170>PatentInversion3.3<210>1<211>32<212>PRT<213>鲑鱼1大西洋鲑（salmon1salmosalar）<400>1CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAsnThrGlySerGlyThrPro202530<210>2<211>32<212>PRT<213>鲑鱼2大马哈鱼鲑（salmon1chumsalmon）<400>2CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Asn-Gly-Thr-Pro202530<210>3<211>32<212>PRT<213>脂鲤科金龙鱼（characidaearowana）<400>3CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>4<211>32<212>PRT<213>大黄鱼青鳉（larimichthyscroceaoryziaslatipes）<400>4CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>5<211>32<212>PRT<213>海马（seahorse）<400>5CysSerAsnLeuSerThrCysIleLeuGlyLysPheSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>6<211>32<212>PRT<213>鲋鱼（Carassiusauratis）<400>6CysSerSerLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>7<211>32<212>PRT<213>斑马鱼（Daniorerio）<400>7CysSerSerLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015LeuLysLeuGlnThrTyrProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>8<211>32<212>PRT<213>沙丁鱼（sardinopsmelanostictus）<400>8CysSerAsnLeuSerThrCysAlaLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnSerTyrProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>9<211>32<212>PRT<213>大弹涂鱼（Boleophthalmuspectinirostris）<400>9CysSerGlyLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnAspLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAsnValGlyAlaGlyThrPro202530<210>10<211>32<212>PRT<213>日本鰻（Anguillajaponica）<400>10CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>11<211>32<212>PRT<213>缅甸蟒蛇（pythonbivittatus）<400>11CysAlaAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>12<211>32<212>PRT<213>墨西哥丽脂鲤（Astyanaxmexicanus）<400>12CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>13<211>32<212>PRT<213>鸭嘴兽（ornithorhynchusanatinus）<400>13CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrAsnProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>14<211>32<212>PRT<213>原鸡（gallusgallus）<400>14CysAlaSerLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>15<211>32<212>PRT<213>安乐蜥（anoliscarolinensis）<400>15CysAlaAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysMetGlnThrTyrProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>16<211>32<212>PRT<213>虹鳟（oncorhynchusmykissgorbuscha）<400>16CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnAspLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>17<211>32<212>PRT<213>斑点雀鳝（Lepisosteusoculatus）<400>17CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProArgThrAspValGlyAlaSerThrPro202530<210>18<211>32<212>PRT<213>金线鲃1（sinocyclocheilusgraham1）<400>18CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu51015HisLysLeuGlnThrPheProGlnThrAspValGlyAlaGlyThrPro202530<210>19<211>32<212>PRT<213>金线鲃2（sinocyclocheilusgraham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