一种硅噻菌胺关键中间体的制备方法与流程

本发明属于化学药剂技术领域，具体涉及一种硅噻菌胺关键中间体的制备方法。

背景技术：

小麦全蚀病是小麦的严重病害之一，在全世界范围内均有分布。在我国主要发生在西北、华北春麦区，其中灌溉地区受害较重。北方冬麦区的陕西、山东、山西、辽宁、甘肃、宁夏、内蒙等地均有发生，以陕西、山东、甘肃发生最重。小麦全蚀病菌是土壤寄居菌，在小麦整个生育期均可侵染，病菌由幼苗的种子根、胚叶以及根颈下的节间侵入根组织内，也可以通过胚芽鞘和外胚叶进入寄主组织内，引起根部发病，严重时引起后期小麦白穗。由于该病在土壤中可以存活多年，加之目前又没有抗病品种和很好的防治药剂，因此，小麦全蚀病的防治成为一个世界性难题。轮作倒茬虽然有一定的效果，但由于受到很多条件的限制，难以在生产中实施。开发和筛选防治全蚀病的新型化学药剂具有突出应用和市场前景。

专利US5486621以2-丁酮与硫反应制得4，5-二甲基-2-(氨基)噻吩-3-甲酸乙酯中间体，再经溴代、水解得到4，5-二甲基-2-(溴)噻吩-3-甲酸，再与丁基锂和氯代三甲基硅基反应得到4，5-二甲基-2-(三甲基硅基)噻吩-3-甲酸后经酰胺化得到最终产物硅噻菌胺。

合成路线如下：

由于该工艺在反应过程中有异构体产生，对产品的纯度和分离造成不利影响，工艺收率也只有2％左右，工艺应用价值较低。

也有文章公开如下技术方案，使用3-甲氧基丙烯酸甲酯和3-巯基-2-丁酮在碱作用下发生Michael-Aldol反应进行关环，再脱去羟基和甲氧基得到噻吩化合物，然后在LiOH作用下先进行脱酯反应得到羧酸锂盐，继而继续在LDA的脱质子作用下发生硅烷化反应得到2-三甲基硅烷化合物，最后经过酰氯后与烯丙基胺反应得到最终的硅噻菌胺产品。

合成路线如下：

其合成工艺仍然较为繁琐，生产过程中副产品很多，并且存在氯化亚砜对环境的污染很严重，脱硅烷化等副反应难以克服等等缺点。

还有公开的合成路线如下：

其收率有了一定的提高，但总收率也不超过10％，仍然不适合大规模工业化生产。

专利CN201510305488.3，以三甲基硅基乙炔为原料，在丁基锂作用下与氯代甲酸甲酯发生反应制得三甲基硅基代丙炔酸甲酯，再用烯丙基胺与之反应来得到三甲基硅基代丙炔酰烯丙基胺，最后与3-巯基-2-丁酮反应得到最终产物硅噻菌胺。

合成路线如下：

该方法虽然缩短了反应路线，提高了反应总收率，但主要问题为关键中间体三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺的合成条件较为苛刻，同时成本较高。

关于此中间体的合成，目前主要有三种方法，分别以三甲基硅基乙炔、乙炔和二(三甲基硅基)乙炔为原料与异氰酸丙烯醇酯反应，并且需要丁基锂或氯化铝参与反应，成本非常高昂，难以满足规模生产的要求。

分别以三甲基硅基乙炔(WO 1999-US12502)、二(三甲基硅基)乙炔(WO 1999-US12502)为原料与异氰酸丙烯醇酯反应，以上两种方法中使用的原料成本都很高，并且丁基锂或甲磺酸在进行大规模操作时均具有较大危险性，难以满足规模生产的要求。

技术实现要素：

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有硅噻菌胺关键中间体制备的技术空白，提出了本发明。

因此，本发明其中的一个目的是解决现有技术中的不足，提供一种硅噻菌胺关键中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:1.5:1～1:2:1；将三甲基硅基丙炔酸溶于溶剂，并滴加催化剂；在冰浴下，滴加氯化亚砜；在0～25℃下，搅拌；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，反应；萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺；其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100～5:100；其中，溶剂为甲苯、二氯甲烷、二乙氧基甲烷中的一种或多种；其中，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺中的一种或多种。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比具体为1:2:1。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比，具体为1:100。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂为甲苯。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述滴加烯丙基胺，其滴加时间为50～70min。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述搅拌，其时间为90～150min。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述反应，其为搅拌反应100～130min。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述三甲基硅基丙炔酸，其为由三甲基硅基丙炔醇氧化所得。

作为本发明所述硅噻菌胺关键中间体制备方法的一种优选方案，其中：所述三甲基硅基丙炔醇，其为由丙炔醇通过格式反应制得。

本发明的有益效果：

本发明提供的制备方法，制得目标产物的得率稳定在90％左右，最高可达95％，优于其他方法最多50％。

本发明提供的制备方法，制得目标产物所需要总反应时间，在保证80％以上得率的前提下，最短，具体为240min，优于同得率量级平均反应时间7.5min，最大提高了110min。

本发明提供的制备方法，原料及反应工艺简单、环保、安全。反应时间短，目标产品得率高，降低了生产成本，原子经济性好，符合绿色化学的理念，具有很大的竞争优势和工业生产利用价值。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为硅噻菌胺关键中间体的MS谱图，表明其具有正确的分子质量；

图2为硅噻菌胺关键中间体的1H NMR谱图，表明其具有正确的分子结构。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

实施例1

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:2:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为60min；

在0～25℃下，搅拌110min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应110min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为95％，总计生产时间为280min。

实施例2

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:1.5:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于二氯甲烷溶剂，并滴加六甲基磷酰三胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为2:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为50min；

在0～25℃下，搅拌90min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应100min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为90％，总计生产时间为240min。

实施例3

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:2:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于二乙氧基甲烷溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺混合催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为5:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为70min；

在0～25℃下，搅拌150min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应130min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为86％，总计生产时间为350min。

实施例4

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:2:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为10:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为60min；

在0～25℃下，搅拌110min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应110min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为73％，总计生产时间为280min。

实施例5

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:2:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为30min；

在0～25℃下，搅拌80min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应80min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为55％，总计生产时间为190min。

实施例6

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:2:1；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100；

滴加氯化亚砜，滴加时间为100min；

在0～25℃下，搅拌160min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应140min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为45％，总计生产时间为400min。

实施例7

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:4:2；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为60min；

在0～25℃下，搅拌110min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应110min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为82％，总计生产时间为280min。

实施例8

取三甲基硅基丙炔酸、氯化亚砜和烯丙基胺，其摩尔比为1:0.8:0.8；

将三甲基硅基丙炔酸溶于甲苯溶剂，并滴加N,N-二甲基甲酰胺催化剂，其中，催化剂同三甲基硅基丙炔酸摩尔比为1:100；

在冰浴下，滴加氯化亚砜，滴加时间为60min；

在0～25℃下，搅拌110min；蒸馏，所得剩余物，在冰浴下滴加烯丙基胺，搅拌反应110min；

萃取，干燥，得到三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺。

测得三甲基硅基丙炔酰烯丙基胺得率为65％，总计生产时间为280min。

由上述实施例可见，本发明所提供的关键中间体的制备方法，其在目标产品得率和总反应时间方面，有极佳的效果。

本发明对原料、催化剂、各个工艺的步骤均进行了优选，从而兼顾了目标产品得率和总反应时间。

首先，本发明对原料摩尔比进行了优选，限定三种原料的比例为1:1.5:1～1:2:1。通过比较实施例1、7、8比较得到，在同样的反应时间条件下，本发明优选原料摩尔比范围，所得到产品得率可达95％，由于其他原料比例的82％和65％。

经发明人研究发现，若原料过量会使得氯化亚砜与羧基无法完全反应，羧基得不到完全活化，最终导致羧基无法充分与氨基反应，导致得率降低。因为DMF催化的机理是先与氯化亚砜反应生成中间体，然后再与羧基反应得到酰氯。倘若原料摩尔比降低，会使得DMF无法充分活化氯化亚砜，使得反应时间延长，收率降低。

其次，本发明优选N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺种的一种或多种作为催化剂，并优选其同三甲基硅基丙炔摩尔比为1:100～5:100，同时匹配选择甲苯、二氯甲烷、二乙氧基甲烷中的一种或多种作为溶剂。

通过实施例1、2、3、4比较得到，在优选的原料比例、反应条件下，本发明优选的催化剂、催化剂摩尔比及相关溶剂，在反应时间、目标产品得率上都有更优异的效果。

经发明人研究发现，因为DMF无法通过蒸馏除去，若催化剂量过多不利于除去，影响后续反应进行及产品纯度。因为DMF催化的机理是先与氯化亚砜反应生成中间体，然后再与羧基反应得到酰氯。倘若催化剂摩尔比降低，会使得DMF无法充分活化氯化亚砜，使得反应时间延长，收率降低。在此基础上，本发明优选N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，这是因为，倘若使用六甲基磷酰三胺作为催化剂，因为其分子中具有更多甲基，位阻较大，不利于活化反应的进行。

最后，本发明对各个工艺步骤的时间控制进行了优选，其中包括优选搅拌时间为90～150min，优选反应时间为100～130min，优选滴加氯化亚砜的时间为50～70min，并优选冰浴。

通过实施例1、5、6比较得出，反应时间低于或高于本发明优选范围，均不能得到本发明方法制备目标产品的较高得率。

这是因为，从搅拌时间看，酰氯是一种不稳定的物质，如果搅拌时间过长，会跟空气中的水等物质慢慢发生反应，从而生成其它副产物，使得收率降低。从反应时间看，催化剂活化氯化亚砜和酸与活泼中间体的反应都需要时间，其中活化步为决速步，如果搅拌时间过短，氯化亚砜未被充分活化，则会导致最终产率降低。反应时间过长时，产物自身会发生副反应，导致产率降低。从冰浴的必要性来看，温度过高会导致其它副反应的发生，温度过低时反应活性降低，会极大延长反应时间。从滴加氯化亚砜的时间看，因为该反应为放热反应，滴加速率过快会使得反应温度升高，导致其它副反应的发生。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。