专利名称：(s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(S) -(+) -N， N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙 胺的制备方法，尤其是以(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基) 丙胺(S-甲噻吩醇)为原料，制备盐酸度洛西汀原料中间体(S)-(+)-N，N-二 甲基-3_ (l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法。
技术背景在西方发达国家终身抑郁症的发病率在6~8%之间，据预测到2008年， 这些国家的抑郁症发病率高达20 30%，分析人士认为，国内抗抑郁药物市 场正与欧美主要发达国家的抗抑郁药物市场的特点接近，国内精神类疾病 呈上升趋势和中国即将进入老龄化社会，抗抑郁药物市场的潜力会相当大。 度洛西汀主要用于抑郁症的治疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性 尿失禁和糖尿病型神经疼痛的治疗用药。度洛西汀由美国礼来公司开发研 制，其商品名为Cymbalta (肠溶小丸胶嚢)。于2001年在FDA递交申请， 2004年8月4日，FDA批准了该产品上市，Cymbalta主要用于抑郁症的治 疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性尿失禁和糖尿病型神经疼痛的 治疗用药。2002年11月，礼来和勃林格殷格翰结成商业联盟，共同推广度 洛西汀。在欧洲，度洛西汀的商品名是Yentreve/Ariclaim，它于2004年 8月被批准用于应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。甲萘噻胺((S)-(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺， 见下式)是抗抑郁新药"盐酸度洛西汀"(合成路线见下方)的关键中间 体，为一有机碱类物质。其合成由(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)和1-氟萘在碱性条件反应制得。从碱性反应 物中得到纯度较好的甲萘噻胺，文献报道(US patent 5， 362， 886 1994 ， EP 0457 559 A2 1991 )的方法是，在碱性条件下，用乙酸乙酯或二氯甲烷等 有机溶媒将其提出，提取物纯度高压液相色谱纯度约85%，收率约80%, 提取物不能直接用于度洛西汀合成。而后转成磷酸盐或草酸盐等对其纯化， 在经碱化复转为甲萘噻胺，方可用于合成度洛西汀。<formula>formula see original document page 4</formula>
合成路线<formula>formula see original document page 4</formula>
发明内容本发明所要解决的技术问题是，提供一种(S) -(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，产物收率高，可直接应用于度洛 西汀合成，割掉了成盐纯化法，简化了工艺，降低了成本。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是 一种(S)-(+)-N， N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，包括以下步骤将 (S) - (_)州^-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢 化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入l-氟 萘，在55-70。C反应2 4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙 酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10 25"C用 C5 C10中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗 涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠产物。所述(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺和1-氟萘 的摩尔比为l: 1.0-1.2， 1-氟萘分两次加入，第一加入75-82%，于55-70 T反应2小时，再加入余下的18-25%的1-氟萘，继续反应l-2小时。所述钾盐为苯甲酸钾。用浓盐酸调反应物PH=4. 4-5. 0，搅拌5-15分钟pH值不变。水相用氢氧化钠调P^9.5-10.5，在10-2(TC用正烷烃提取，每次提取 均需有效搅拌5-15分钟。所述的水相用40%氢氧化钠调pH=10.25 ，在10-20°C用正烷烃提取三次， 每次提取均需有效搅拌5-15分钟。依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂， 减压蒸出正烷烃。本发明的有益效果是1、 本发明的制备方法，根据甲萘噻胺和所用原料"S-甲噻吩醇"及有 关杂质在饱和烃类有机溶媒中的不同溶解性，采用在较低温度下，以C5 C10中的一种正垸烃从碱性反应物中提取甲萘噻胺，所得产物"甲萘噻胺" 高压液相色谱纯度约99%，明显优于乙酸乙酯等有机溶媒提取物纯度(高压 液相色谱纯度约85%)。不需再成盐纯化，直接适用于度洛西汀合成。2、 本发明的制备方法，在甲萘噻胺合成反应过程中，将原料"l-氟萘" 分次加料，促使另一原料"S-甲噻吩醇"最大限度进行反应。3、 本发明的制备方法，所用为了保持手性的原料苯甲酸钾粒度小(过 200目筛)，以使反应完全。本发明的制备方法所得产物"甲萘噻胺"收率稳定达90。/。以上(HPLC纯 度98. 5-99. 50%，收率94. 5-97. 0%)。高于文献报道收率(约80%)。其高 压液相色谱纯度约99%，直接应用于度洛西汀合成，割掉了成盐纯化法，简 化了工艺，降低了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法作进一步详细说明本发明(S) -(+) -N， N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备 方法，包括以下步骤将(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀， 然后分多次加入l-氟萘，在55-7(TC反应2 4小时，反应结束后降温，用 酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成 碱性，在10 25'C用C5 C10中的一种正垸烃进行多次提取，合并正垸烃 提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠 产物。所述(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺和1-氟萘 的摩尔比为1: 1.0-1.2， 1-氟萘分两次加入，第一加入75-82%，于55-70 'C反应2小时，再加入余下的18-25%的l-氟萘，继续反应卜2小时。所述钾盐为苯甲酸钾。用浓盐酸调反应物PH=4. 4-5. 0，搅拌5-15分钟pH值不变。水相用氢氧化钠调pH=9. 5-10. 5，在10-2(TC用正烷烃提取，每次提取 均需有效搅拌5-15分钟。所述的水相用40。/o氢氧化钠调pH40.25，在10-2(TC用正烷烃提取三次， 每次提取均需有效搅拌5-15分钟。依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除千燥剂， 减压蒸出正烷烃。 实施例1在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32g S-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 25°C，约在O. 5小时内将8. 32g含量60Q/。的氢化钠分次加入，同温度下搅拌 20分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌10分钟。而后加 入30.0g卜氟萘，于55。C反应两小时。再加11.0g 1-氟萘，继续反应l.O 小时。降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物PH二4.4，搅拌 5分钟，ra值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，需有效搅拌10分钟。分 层，水层以40%氢氧化钠调1^=9. 5，在1(TC用正戊垸320mlX2， 240ml提 取，每次提取均需有效搅拌5分钟，合并正戊烷提取的有机层，依次用无 盐水240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而后滤除干燥剂， 干燥剂用正戊垸洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正戊烷，得棕色粘稠物 51.9g， HPLC纯度98. 5. 0%，收率94. 5%。实施例2在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32g S-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 27°C,约在0.8小时内将8. 32g含量60y。的氢化钠分次加入，同温度下搅拌 20分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌10分钟。而后加 入31.0gl-氟萘，于6(TC反应两小时。在加10.5g1-氟萘，继续反应1.2 小时。降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物P^4. 7，搅拌 IO分钟，PH值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，需有效搅拌10分钟。 分层，水层以40。/。氢氧化钠调ra二10. 25，在13。C用正己垸320mlX2， 240ml 提取，每次提取均需有效搅拌10分钟，合并正己烷提取的有机层，依次用 无盐水240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而后滤除干燥 剂，干燥剂用正己烷洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正己烷，得棕色粘 稠物51.9g， HPLC纯度99. 4%，收率96. 2°/0。 实施例3在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32g S-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 28°C，约在0.8小时内将8.32g含量6(F。的氢化钠分次加入，同温度下搅拌 28分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌13分钟。而后加 入32. Og卜氟萘，于62。C反应两小时。在加9.0g l-氟萘，继续反应1.4 小时。降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物P^4.7，搅拌 IO分钟，ra值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，需有效搅拌14分钟。 分层，水层以40。/。氢氧化钠调P^10.2，在15"用正庚垸320mlX2， 240ml 提取，每次提取均需有效搅拌10分钟。合并正庚垸提取的有机层，依次用 无盐水240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而后滤除干燥 剂，干燥剂用正庚烷洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正庚烷，得棕色粘 稠物51.9g， HPLC纯度99. 3%,收率96. 1%。 实施例4在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2千燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32gS-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 3(TC，约在1小时内将8.32g含量60%的氢化钠分次加入，同温度下搅拌30分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌15分钟。而后加 入32.5g l-氟萘，于60—65"C反应两小时。在加8. 5g 1-氟萘，继续反应 1.5小时。降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物PH二4.75， 搅拌10分钟，PH值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，需有效搅拌10— 15分钟。分层，水层以40%氢氧化钠调ra=10.25，在15'C用正辛烷320ml X2， 240ml提取，每次提取均需有效搅拌10分钟。合并正辛烷提取的有机 层，依次用无盐水240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而 后滤除干燥剂，干燥剂用正辛烷洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正辛垸， 得棕色粘稠物51.9g， HPLC纯度99.40/0，收率96. 0%。 实施例5在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32gS-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 30°C，约在1.5小时内将8.32g含量60。/。的氢化钠分次加入，同温度下搅拌 35分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌20分钟。而后加 入32. 8g 1-氟萘，于65。C反应两小时。在加8. Og 1-氟萘，继续反应1.5 小时。降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物^=4.75，搅 拌15分钟，ra值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，每次提取均需有效搅 拌15分钟。分层，水层以40%氢氧化钠调PH=10. 25，在15。C用正壬垸320ml X2， 240ml提取，每次提取均需有效搅拌15分钟。合并正壬烷提取的有机 层，依次用无盐水240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而 后滤除干燥剂，干燥剂用正壬垸洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正壬烷， 得棕色粘稠物51.9g， HPLC纯度99. 30%，收率96. 0%。 实施例6在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32gS-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 40°C，约在1小时内将8. 32g含量60%的氢化钠分次加入，同温度下搅拌 30分钟。加入2.72g (过200目筛)苯甲酸钾，继续搅拌15分钟。而后加 入33.0gl-氟萘，于65。C反应两小时。在加8gl-氟萘，继续反应2小时。 降温，将反应物倒入1024ml水中，用浓盐酸调反应物P^4.75，搅拌20分 钟，PH值不变，用乙酸乙酯400ml提取一次，需有效搅拌15分钟。分层，水层以40。/Q氢氧化钠调PH二10. 25，在20。C用正癸烷320mlX2， 240ml提取， 每次提取均需有效搅拌15分钟。合并正癸垸提取的有机层，依次用无盐水 240ml，饱和氯化钠水240ml洗涤，无水硫酸镁干燥。而后滤除干燥剂，干 燥剂用正癸垸洗涤三次，洗涤液合并，减压蒸出正癸烷，得棕色粘稠物 51.9g， HPLC纯度99. 3%，收率96. 0%。综上所述，本发明对盐酸度洛西汀原料中间体"甲萘噻胺" ((s) (+)-N.N-二甲基-3- (l-萘氧基)-3- (2-噻吩基)丙胺)的油水分 配系数的测定，优选出用C5 Q0中的正垸烃为溶媒在20°C自碱性反应物 中提取甲萘噻胺的工艺。以盐酸代替醋酸调节PH，盐酸更廉价，而且用量 少，代替后得到甲萘噻胺的收率与质量没有变化。以2-乙酰噻吩为起始原 料与多聚甲醛，盐酸二甲胺在酸性条件下进行Mannich反应得3-二甲氨基 -1- (2-噻吩基)丙酮盐酸盐(简称甲噻吩酮)最终得到度洛西汀。本发明的内容并不局限在的实施例中，相同领域内的有识之士可以在 本发明的技术指导思想之内可以轻易提出其他的实施例，但这种实施例都 包括在本发明的范围之内。
权利要求
1、一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，包括以下步骤将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入1-氟萘，在55-70℃反应2～4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10～25℃用C5～C10正烷烃中的一种进行多次提取，合并该正烷烃提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠产物。
2、 根据权利要求1所述的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟 基-3_ (2-噻吩基)丙胺和1-氟萘的摩尔比为1: 1.0-1.2， 1-氟萘分两次 加入，第一加入75-82%，于55-7CTC反应2小时，再加入余下的18-25%的卜 氟萘，继续反应l-2小时。
3、 根据权利要求1所述的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于，所述钾盐为苯甲酸钾。
4、 根据权利要求1所述的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于，用浓盐酸调反应物PH二4.4-5.0，搅 拌5-15分钟pH值不变。
5、 根据权利要求1所述的(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于，水相用氢氧化钠调pt^9.5-10.5，在 10-2(TC用正烷烃提取，每次提取均需有效搅拌5-15分钟。
6、 根据权利要求5所述的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于，所述的水相用40%氢氧化钠调 pH=10.25，在10-2(TC用正垸烃提取三次，每次提取均需有效搅拌5-15分 钟。
7、 根据权利要求1所述的(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于， 依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤， 无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸出正烷烃。
全文摘要
本发明公开了一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入1-氟萘，在55-70℃反应2～4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10～25℃用C5～C10中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃，得棕色粘稠产物。产物高压液相色谱纯度约99％，直接应用于度洛西汀合成，割掉了成盐纯化法，简化了工艺，降低了成本。
文档编号C07D333/20GK101220020SQ20081005223
公开日2008年7月16日 申请日期2008年2月2日 优先权日2008年2月2日
发明者王喜文, 田树英 申请人:王喜文