一种光学纯五氟苯乙醇的合成方法与流程

本发明涉及苯乙醇类化合物拆分，尤其涉及一种光学纯五氟苯乙醇的合成方法。

背景技术：

光学纯苯乙醇类衍生物，尤其是氟代苯乙醇类衍生物，作为多功能的有机合成片段广泛应用于制药领域，农化物，以及液晶产品中。比如，helen.e.blackwell等人研究了从光学纯五氟苯乙醇出发，合成特殊多肽类化合物以研究生物大分子之间的相互作用；pierrevogel等人从五氟苯乙醇出发，合成了多个类似于天然产物的多手性化合物。

基于五氟苯乙醇化合物的广泛应用领域，很多方法已被报道。这些已经报道的方法答题可以分成两类：不对称合成和酶解拆分。

比如说，osamutakahashi等人报道了从手性环氧化合物出发合成光学纯五氟苯乙醇的方法，但是路线相对较长，而且使用了三甲基铝，使得该方法在生产上的实用性受到限制。

而相比之下，酶解反应的条件则温和的多。在酶的作用下，拆分两种对映异构体或者动态动力学拆分以获得单一构型的化合物是一个研究热点。比如：tadashiema等人报道了用脂肪酶lipaseps以及蛋白酶subtilisin以非水相拆分五氟苯乙醇，但是往往一种酶只能制备一种构型的化合物。而且非水相酶促反应对酶的使用量要求较高，需要使用大量的酶。如果该酶不能回收利用的话，在工业生产上的使用局限性还是比较明显的；又比如，jan-e.backvall等人报道了动态动力学拆分的方法，但是使用了ru配体。该配体不易得，而且该方法只制备了r-构型的苯乙醇。

技术实现要素：

为了获得一种既有温和的反应条件，又不局限于不常见的昂贵的合成试剂，且可以获得两种构型（r和s）的产品，本发明提供了一种合成光学纯五氟苯乙醇的新方法，主要解决五氟苯乙醇不对称合成法合成路线长，酶解拆分法存在工业使用局限性的技术问题。

本发明的技术方案是，一种光学纯五氟苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：第一步，从常见化工原料五氟苯乙酮出发，经过经典反应钠硼氢还原后得到化合物1，第二步，化合物1和邻苯二甲酸酐反应生成苯甲酸衍生物化合物2，第三步，化合物2再用手性苯乙胺化学拆分这个苯甲酸衍生物得到化合物3，第四步，化合物3用稀盐酸酸除去苯乙胺得到化合物4，第五步，化合物4用碱将邻苯二甲酸基团拆解下来，经萃取、干燥、过滤浓缩即可获得光学纯的五氟苯乙醇产品。

第一步在溶剂甲醇中冰浴下反应；第二步需在二氯甲烷和三乙胺混合溶剂中反应，并加入催化量的4-二甲氨基吡啶；第三步需在溶剂二氯甲烷中冰浴下反应；第四步所述的稀盐酸为1n盐酸水溶液；第五步所述的碱为氢氧化钠固体。

其合成反应式如下：

。

本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明反应条件温和，操作简单，使得工业生产的操作成本下降；整个过程使用常见的基础化工原料，不涉及到稀有化学试剂盒苛刻的化学条件，而且所有中间体的分离操作只需要基本的过滤和萃取；使用常见的光学纯苯乙胺可以获得两种构型的五氟苯乙醇产品。

附图说明

图1为本发明化合物2（消旋）色谱图。

图2为本发明化合物4色谱图。

具体实施方式

实施例：

步骤1:

向三口烧瓶中加入五氟苯乙酮（4.2g，20mmol），甲醇（50ml）,冰浴下加入硼氢化钠（0.38g,10mmol）。反应30分钟后，旋干，粗品用乙酸乙酯（100ml）和水（50ml）萃取。取乙酸乙酯相，浓缩后得到化合物1（3.9g，收率93%）；

hnmr(300m,cdcl3),5.27(t,j=6.6hz,1h),1.66(d,j=6.6hz,3h)。

步骤2:

向三口烧瓶中加入化合物1（4.2g,20mmol）,邻苯二甲酸酐（3.1g,21mmol）,二氯甲烷（100ml）,三乙胺（2.3g,23mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.2g,催化量）。反应液室温搅拌过夜。加入2mhcl(30ml)后萃取，取二氯甲烷相。水相再用二氯甲烷（20ml）萃取两次。二氯甲烷相合并后，用无水氯化镁干燥，过滤。滤液旋干得粗品化合物2（5.8g，收率81%）；其消旋体色谱见图1；

hnmr(300m,cdcl3),7.94(m,1h),7.66(m,3h),6.42(t,j=6.9hz,1h),1.79(d,j=6.9hz,3h)。

步骤3:

向三口烧瓶中加入化合物2（2.5g,6.9mmol）,二氯甲烷（20ml）,和r-苯乙胺（0.42g,3.5mmol），有白色固体逐渐析出。该反应液在室温下搅拌30分钟，再在冰浴下搅拌（30分钟）。过滤得化合物3（0.85g）。经手性hplc分析，光学纯度在99%以上；

hnmr(300m,cdcl3),7.72(m,2h),7.59~7.40(m,3h),7.40~7.29(m,4h),6.25(m,1h),5.26(m,1h),1.66(m,6h)。

步骤4:

向三口烧瓶中加入化合物3（0.85g）,乙酸乙酯（20ml）和1nhcl水溶液（20ml）。搅拌10分钟后分离有机相。有机相干燥，过滤浓缩后得到化合物4（0.6g，收率24%两步），化合物4色谱见图2。

步骤5：

向三口烧瓶中加入化合物4（0.8g,2.2mmol）,水（30ml）和氢氧化钠固体（0.26g），反应液室温搅拌过夜。向反应液加入二氯甲烷（40ml），萃取，取有机相。有机相干燥，过滤浓缩得目标化合物5(0.32g，收率68%).经手性hplc分析，光学纯度在99%以上。旋光：-10.2(c=1,chcl3)。

技术特征：

技术总结
本发明涉及苯乙醇类化合物拆分，尤其涉及一种光学纯五氟苯乙醇的合成方法。主要解决五氟苯乙醇不对称合成法合成路线长，酶解拆分法存在工业使用局限性的技术问题。本发明的技术方案是，一种光学纯五氟苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：五氟苯乙酮经钠硼氢还原后，通过先和邻苯二甲酸酐反应生成苯甲酸衍生物，再用手性苯乙胺化学拆分这个苯甲酸衍生物，用稀盐酸除去苯乙胺，最后用碱将邻苯二甲酸基团拆解下来，经萃取、干燥、过滤浓缩即可获得光学纯的五氟苯乙醇产品。

技术研发人员：徐红岩;陈兵
受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司
技术研发日：2017.03.09
技术公布日：2017.07.18