本发明涉及结晶技术领域，特别涉及一种坎地沙坦酯晶型i的结晶制备方法。
背景技术：
坎地沙坦酯（cas号：145040-37-5）作为坎地沙坦的前体药物，是治疗高血压疾病的理想用药选择之一。与其他降压药相比，坎地沙坦酯具有停药后无血压反跳现象并能避免心动过速现象等优点，特别适用于老年患病者。此外，坎地沙坦酯存在多晶型现象，但只有晶型i作为其药用晶型被用于临床治疗。
坎地沙坦酯在水中溶解度较低，其在人体体液中的溶解效果较差，不利于药效的发挥。一般来讲，难溶药物粒度的大小与其溶出行为的快慢具有很强的关联性，即粒度越小，药物溶出速度越快。通过降低坎地沙坦酯的粒度，便可提高其溶出速度，进而可达到提高药效的根本目的。
减小坎地沙坦酯粒度的方法有很多种，粉碎是早期生产工艺中最为简便的一种处理方式。然而，坎地沙坦酯在粉碎过程中易发生产品降解的问题。为确保坎地沙坦酯产品的稳定性，多数企业目前已不再采用粉碎的方式，而是通过调控结晶或者干燥过程等方式来实现减小坎地沙坦酯粒度的目的。中国专利201310340686.4采用低级醇与水作为结晶溶剂，通过溶液结晶的方式可直接制备粒度小于20μm的坎地沙坦酯。虽然采用该法避免了粉碎工序，但其制备方法仅适用于特定的非晶型坎地沙坦酯，由于坎地沙坦酯晶型i在溶剂中的溶解度远小于非晶型坎地沙坦酯，该制备方法并不适用于溶解度低的坎地沙坦酯晶型i（药用晶型）的精制。专利申请201310238693.3采用乳化剂对坎地沙坦酯的乙醇溶液进行打浆预处理后，通过喷雾干燥的方式可获得粒度小于11μm的坎地沙坦酯晶型i产品。该方法虽然获得的产品粒度较小，但过程中需要蠕动泵输送固液混合物料，物料输送过程中易堵塞管道，进而影响喷雾干燥不同时段产品的均一性。此外，喷雾干燥设备购置及维护成本较高，还需要额外增加废气回收装置，都会造成生产成本的提高。因此，寻找一种无需粉碎、过程操作简单、生产成本低、适合工业化生产的小粒度坎地沙坦酯制备方法显得尤为重要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种粒度小于10μm的坎地沙坦酯晶型i的结晶制备方法。
本发明的技术方案是一种粒度小于10μm的坎地沙坦酯晶型i的结晶制备方法，其特征在于：
第一步将坎地沙坦酯晶型i粗品加入丙酮与水的混合溶剂中溶解；
第二步过滤，将滤液快速降温至5～10℃，在此温度下加入坎地沙坦酯晶型i的晶种，并恒温搅拌1～3h；然后加入水，继续恒温搅拌1～3h；
第三步过滤，洗涤滤饼，干燥得到粒度小于10μm的坎地沙坦酯晶型i产品。
根据本发明，优选的，第一步溶解坎地沙坦酯晶型i粗品时，粗品与所用溶剂的质量比为0.05～0.1g/g，在20～30℃下连续搅拌溶解30～60分钟。
根据本发明，优选的，第一步所述的丙酮与水的混合溶剂，丙酮在混合溶剂中的质量分数为70%～90%。
根据本发明，优选的，第二步快速降温时，降温速率为5～10℃/min，当液温降至5～10℃时，加入坎地沙坦酯晶型i晶种，晶种用量为原料重量的1%～3%。
根据本发明，优选的，第二步加入晶种并恒温搅拌1～3h后，向体系中流加初始溶液中丙酮重量8～10倍的水，流加速率为1～5g/min。
根据本发明，第三步过滤后的滤饼，用水、丙酮中的一种进行洗涤；收集洗涤后的滤饼，在40～60℃、常压下进行干燥。
本发明的有益效果是提供了一种坎地沙坦酯晶型i的结晶制备方法，其产品hplc含量达99.5%以上，粒度小于10μm，且粒径分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在85%以上，避免了粉碎工序或喷雾干燥等处理工序，从根本上解决了粉碎带来的产品稳定性下降的难题，避免了干燥引起的产品团聚等质量问题，方法简单易行，生产成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1为坎地沙坦酯晶型i产品粒度分布图。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
将5g坎地沙坦酯晶型i加入盛有100g丙酮和水混合溶剂（质量比为7:3）的结晶器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至5℃，降温速率为10℃/min，之后向结晶器中加入0.05g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌3h，之后向结晶器中流加700g的水，流加速率为1g/min。之后在此状态下恒温搅拌1h。抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥8小时，晶型i产品收率为85.2%，hplc纯度为99.8%，产品粒度分布均匀，d100为9.83μm（见图1）。
实施例2
将10g坎地沙坦酯晶型i加入盛有100g丙酮和水混合溶剂（质量比为4:1）的结晶器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至10℃，降温速率为10℃/min，之后向结晶器中加入0.15g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌2h，之后向结晶器中流加720g的水，流加速率为5g/min。之后在此状态下恒温搅拌3h。抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥10小时，晶型i产品收率为88.4%，hplc纯度为99.7%，产品粒度分布均匀，d100为8.92μm。
实施例3
将10g坎地沙坦酯晶型i加入盛有100g丙酮和水混合溶剂（质量比为4:1）的结晶器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至10℃，降温速率为10℃/min，之后向结晶器中加入0.15g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌2h，之后向结晶器中流加720g的水，流加速率为5g/min。之后在此状态下恒温搅拌3h。抽滤，并用水洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥10小时，晶型i产品收率为88.7%，hplc纯度为99.7%，产品粒度分布均匀，d100为8.75μm。
实施例4
将8g坎地沙坦酯晶型i加入盛有120g丙酮和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌45分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至5℃，降温速率为8℃/min，之后向结晶器中加入0.24g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌1h，之后向结晶器中流加864g的水，流加速率为3g/min。之后在此状态下恒温搅拌2h。抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥9小时，晶型i产品收率为86.4%，hplc纯度为99.8%，产品粒度分布均匀，d100为9.93μm。
实施例5
将10g坎地沙坦酯晶型i加入盛有100g丙酮和水混合溶剂（质量比为17:3）的结晶器中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至8℃，降温速率为10℃/min，之后向结晶器中加入0.1g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌3h，之后向结晶器中流加800g的水，流加速率为4g/min。之后在此状态下恒温搅拌3h。抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥10小时，晶型i产品收率为87.2%，hplc纯度为99.8%，产品粒度分布均匀，d100为8.62μm。
实施例6
将10g坎地沙坦酯晶型i加入盛有200g丙酮和水混合溶剂（质量比为3:1）的结晶器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤；将滤液移入结晶器中，并降温至10℃，降温速率为5℃/min，之后向结晶器中加入0.2g坎地沙坦酯晶种，并在此温度下恒温搅拌3h，之后向结晶器中流加1200g的水，流加速率为5g/min。之后在此状态下恒温搅拌3h。抽滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥10小时，晶型i产品收率为87.8%，hplc纯度为99.7%，产品粒度分布均匀，d100为9.35μm。