本发明涉及一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，属于甾体合成技术领域。
背景技术：
17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物是一种重要的甾体药物或药物中间体结构，用途广泛。
文献报道的17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备所用氯甲基化试剂主要包括氯碘甲烷、氯溴甲烷等，专利cn101125875、us20090275767和文献“synthesisandbiologicalpropertiesofnovelglucocorticoidandrostenec-17furoateesters”、“organicpreparationsandproceduresinternational,2008，volume:40,issue:6,566-571”中以氯溴甲烷为甲基化试剂，氯溴甲烷具有刺激性，容易被人体吸入造成伤害，对环境也有危害，对水体和土壤可造成污染，容易在生物体中蓄积；专利wo2004039827，wo2008115069用氯碘甲烷作为甲基化试剂，该试剂纯度低，且价格昂贵；专利cn103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐作为氯甲基化试剂制备17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物，收率90％左右，但是(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐制备困难，不适用于大规模生产。
综上，目前这些氯甲基化试剂存在价格昂贵、不易获得、使反应体系产生较多杂质、后处理繁琐等不足，因此，开发一种新的17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物制备工艺具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种成本低、生产效率高的17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法。我们在氯甲基化时加入碱性催化剂，使用二氯甲烷作为氯甲基化试剂即可生成17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物，大大降低了成本，减少了杂质的产生，简化了后期分离纯化步骤，而且更加环保，适合大规模生产。
一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法,其特征在于步骤如下：
在碱性条件下，将化合物a与二氯甲烷反应，得到17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物b
r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择且其中：
r1＝α-oh、β-oh、-h或＝o
r2＝α-cl，α-br，α-f或α-h
或r1和r2可一起形成9β，11β-环氧
r3＝f、cl、ch3、h
r4＝-h、α-oh、α-ocor6，r6为六个碳以内的烷基、烷氧基或呋喃基
r5＝-h、α-oh、α-ch3、β-ch3
或r4和r5可一起形成具有式i的部分或者式ii的部分：
其中x和y独立地选自氢或烷基，条件是当x或y之一是氢时，另一个是烷基；
当r2＝α-br或α-f时，r1＝β-oh
当r1为＝o时，r2＝α-h。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：
r1＝α-oh、β-oh
r2＝cl，br，f
r3＝f、cl
r4＝α-ocor6，r6为三个碳以内的烷基或呋喃基
r5＝α-ch3、β-ch3
当r2＝α-br或α-f时，r1＝β-oh。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：
r1＝β-oh
r2＝f
r3＝f
r4＝α-ocor6，r6为两个碳的烷基或呋喃基
r5＝α-ch3。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所用碱种类选自无机碱、叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠中的一种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种；所述仲胺选自二乙基胺、二甲基胺中的一种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了表面活性剂，所述表面活性剂选自四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述表面活性剂与化合物a的投料比为0.05-0.1：1。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助剂，所述助剂选自碘化钠、溴化钠中的一种，优选碘化钠。
所述的一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述助剂与化合物a的投料比为0.05-0.1：1。
经试验发现，反应体系中加入碘化钠后可以提高最终产品的收率和含量。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1以化合物1为起始物制备化合物2
实施例1-1
向500ml反应瓶中加入6g碳酸氢钾和150ml甲醇，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及二氯甲烷60ml，搅拌反应1小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得26.8g化合物2，质量收率为89.2％，纯度95.2％。
实施例1-2
向500ml反应瓶中加入6g碳酸钾和150ml二甲基甲酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1，搅拌加入二氯甲烷60ml反应1.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得26.5g化合物2，质量收率为88.3％，纯度95.3％。
实施例1-3
向500ml反应瓶中加入6g氢氧化锂和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及碘化钠2.6g，搅拌反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得28.9g化合物2，质量收率为96.4％，纯度99.2％。
实施例1-4
向500ml反应瓶中加入6g碳酸铯和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1及苄基三乙基氯化铵2.5g,搅拌反应2.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.9g化合物2，质量收率为83.0％，纯度96.2％。
实施例1-5
向500ml反应瓶中加入6g亚硫酸钠和150ml六甲基磷酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1，搅拌加入60ml二氯甲烷反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.8g化合物2，质量收率为82.8％，纯度96.1％。
实施例1-6
向500ml反应瓶中加入6ml三乙胺和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1，搅拌加入四丁基硫酸氢铵2.0g反应2.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.8g化合物2，质量收率为82.5％，纯度96.6％。
实施例1-7
向500ml反应瓶中加入6g碳酸氢钠和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1，搅拌加入溴化钠3g反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.3g化合物2，质量收率为80.9％，纯度96.3％。
实施例1-8
向500ml反应瓶中加入6ml吡啶和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物1，搅拌反应3小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.5g化合物2，质量收率为81.5％，纯度95.2％。
实施例2以化合物3为起始物制备化合物4
向500ml反应瓶中加入6g氢氧化钠和150ml二甲基乙酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物3及二氯甲烷60ml搅拌反应1小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.8g化合物4，质量收率为82.6％，纯度97.1％。
实施例3以化合物5为起始物制备化合物6
向500ml反应瓶中加入6g碳酸钾和150ml甲醇，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物5，搅拌加入二氯甲烷60ml及碘化钠2.3g反应1小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得28.6g化合物6，质量收率为95.3％，纯度99.5％。
实施例4以化合物7为起始物制备化合物8
向500ml反应瓶中加入6ml三乙胺和150ml六甲基磷酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物7，加入二氯甲烷60ml搅拌反应1.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.4g化合物8，质量收率为81.2％，纯度96.2％。
实施例5以化合物9为起始物制备化合物10
向500ml反应瓶中加入6ml吡啶和150ml甲基丙烯酸羟丙酯，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物9，搅拌加入二氯甲烷60ml反应1小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.2g化合物10，质量收率为80.6％，纯度95.3％。
实施例6以化合物11为起始物制备化合物12
向500ml反应瓶中加入6ml三甲基胺和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物11和溴化钠2g搅拌反应1.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.5g化合物12，质量收率为81.6％，纯度96.5％。
实施例7以化合物13为起始物制备化合物14
向500ml反应瓶中加入6ml二甲基胺和150ml甲醇，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物13，搅拌加入二氯甲烷60ml反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得25.0g化合物14，质量收率为83.4％，纯度95.5％。
实施例8以化合物15为起始物制备化合物16
向500ml反应瓶中加入6ml二甲基胺和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物15和四丁基硫酸氢铵2g，搅拌反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.3g化合物16，质量收率为81.0％，纯度95.8％。
实施例9以化合物17为起始物制备化合物18
向500ml反应瓶中加入6ml喹啉和150ml二甲基乙酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物17，搅拌加入二氯甲烷60ml反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24.6g化合物18，质量收率为82.0％，纯度96.2％。
实施例10以化合物19为起始物制备化合物20
向500ml反应瓶中加入6g4-二甲氨基吡啶和150ml二甲基甲酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物19和溴化钠1.5g搅拌反应3小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得23.4g化合物20，质量收率为78.0％，纯度95.3％。