本发明属于化学医药领域，尤其是涉及一种一种依碳氯替泼诺的合成方法。
背景技术：
依碳氯替泼诺(loteprednoletabonate)是由pharmoscorp.公司开发的一种新型皮质激素甾体类抗炎药物，是根据“软药”原理设计而成的,其化学名为17α-乙氧羰基氧基-11β-羟基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氯甲基酯，结构如下：
fda于1997年批准在美国首次上市，2000年又在英国上市。本品是新型药物-软药(softdrug)的典型代表，被称为软药皮质激素甾体药物，可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。目前临床上局部使用糖皮质激素可明显减轻眼表炎症，但副作用较多，不能长期应用，本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物，降低了系统毒性，可将糖皮质激素的不良反应减到最少，其抗炎作用比泼尼松龙更强。依碳氯替泼诺是第一个特别适用于手术后眼部症状的药物。
依碳氯替泼诺合成方法，一般都会以泼尼松龙为起始物，经氧化反应得到11β，17α-二羟基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β羧酸，经酯化得到17α-乙氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3,11-二酮-17β-羧酸乙基碳酸酐，再水解为17α-乙氧羰基氧基-雄甾-1,4-二烯-3,11-二酮-17β-羧酸钠或羧酸。最后在氯甲基化试剂--氯碘甲烷、氯溴甲烷、氯磺酸氯甲酯得到依碳氯替泼诺。上述氯甲基化试剂均具有刺激性并有害环境，例如氯溴甲烷具有刺激性，容易被人体吸入造成伤害，对环境也有危害，对水体和土壤可造成污染，容易在生物体中蓄积。
专利us4996335、us4710495、wo200403982717、wo03072592、cn1224429及陈爱军的《依碳氯替泼诺的合成工艺改进》中，以2.7-6.5倍当量的氯碘甲烷作为氯甲基化试剂，收率53％-86.7％，氯碘甲烷价格昂贵，且用量较大，成本高；专利cn201180008214和cn103391945以氯溴甲烷为氯甲基化试剂，用量约为5倍当量，收率24％，该方法氯溴甲烷用量较大，且该方法收率过低；专利cn103183714以及文献“steoridbiochemmolbiol,1991,38(2)：149-154”以1.6倍当量氯磺酸氯甲酯作为氯甲基化试剂，收率106％，该方法虽然收率高，但氯磺酸氯甲酯具有强烈刺激性，毒性较大，不适用于大规模生产；专利cn103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐或氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐作为氯甲基化试剂，收率88％-135％，该方法所用试剂不易获得，给实际生产带来不便；专利cn1224429以3.75倍当量的氯代硫酸氯甲酯为氯甲基化试剂；专利us4710495以1.1倍当量氯甲基氯代硫酸盐作为氯甲基化试剂。因此现有方法生产成本高，反应体系复杂，生成较多杂质，后处理繁琐。其中所用氯甲基化试剂氯碘甲烷较昂贵，1kg的价格为五千元左右；且该方法中对氯碘甲烷的用量较大，通常在4摩尔当量，因此造成依碳氯替泼诺的制备成本非常高。
技术实现要素：
本发明公开了一种一种依碳氯替泼诺的合成方法，以便宜易得的化合物i为起始物，得到17α-乙氧羰基氧基-1,4-二烯-3-氧代-雄甾-11羟基-17β-羧酸，再经氯甲基化步骤得到依碳氯替泼诺。本工艺条件温和，均在室温下操作，且简化了操作步骤，收率提高。
本发明的技术方案是：
一种依碳氯替泼诺的合成方法，其工艺路线如下：
该工艺中，包括以下步骤：
(1)化合物i在碱性条件下发生酸酐水解反应，然后在酸性条件下，得到化合物ii；
(2)在碱性条件下，化合物ii与二氯甲烷反应，得到化合物iii，即依碳氯替泼诺。
为了取得更好的技术效果，以上合成方法的步骤为：
(1)化合物i在有机溶剂中，在碱性条件下反应，tlc监测反应进程至反应结束，稀释于冰水中，加酸调节至酸性，水洗干燥后得到化合物ii；
(2)化合物ii在含有碱的有机溶剂中，与二氯甲烷反应，tlc监测反应进程至反应结束。
为了取得更好的技术效果，步骤(1)中所用碱选自有机碱，或无机碱，或其组合；所述酸选自有机酸，或无机酸，或其组合。
为了取得更好的技术效果，步骤(1)中所用酸选自硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、高氯酸中的一种或多种。优选地，步骤(1)中所用酸为盐酸。
为了取得更好的技术效果，步骤(1)和步骤(2)中所用碱种类选自无机碱、叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种或多种。
为了取得更好的技术效果，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠中的一种或多种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种或多种；所述仲胺选自二乙基胺、二甲基胺中的一种或多种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种或多种。
为了取得更好的技术效果，步骤(2)中的反应体系中加入助溶剂，助溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
为了取得更好的技术效果，步骤(2)中反应体系中可以加入表面活性剂或助剂。
为了取得更好的技术效果，所述表面活性剂选自四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种；所述助剂选自碘化钠、溴化钠。
为了取得更好的技术效果，以质量比计算，所述表面活性剂或助剂的用量与化合物ii的投料比为0.05-0.1:1。
为了取得更好的技术效果，没有助剂加入时，步骤(2)中反应体系的温度选自40-50℃。有助剂加入时，步骤(2)中反应体系的温度为室温。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明优化了依碳氯替泼诺的制备工艺，在氯甲基化时加入碱性催化剂，使用二氯甲烷作为氯甲基化试剂即可生成依碳氯替泼诺，大大降低了成本。本发明用二氯甲烷代替氯碘甲烷，成本低且可回收使用；本工艺条件温和，所用试剂易得，且简化了操作步骤，收率提高，而且更加环保，适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1化合物ii的制备
实施例1-1
向500ml反应瓶中加入丙酮200ml,50ml二乙胺，搅拌混匀后，加入化合物i100g，搅拌反应1h，tlc监测反应进程至反应结束，稀释于5l冰水中，加盐酸调节至酸性，搅拌1h，过滤，水洗至ph值7，干燥后得化合物ii92g，质量收率92％，纯度98.3％。
实施例1-2
向500ml反应瓶中加入甲醇250ml，6g亚硫酸钠，搅拌混匀后，加入化合物i50g，搅拌反应1h，tlc监测反应进程至反应结束，稀释于2.5l冰水中，加醋酸调节至酸性，搅拌40min，过滤，水洗至ph值7，干燥后得化合物ii43g，质量收率86％，纯度97.6％。
实施例1-3
向500ml反应瓶中加入异丙醚300ml，10g碳酸氢钠，搅拌混匀后，加入化合物i100g，搅拌反应1h，tlc监测反应进程至反应结束，稀释于5l冰水中，加硫酸调节至酸性，搅拌1h，过滤，水洗至ph值7，干燥后得化合物ii93g，质量收率93％，纯度98.0％。
实施例2依碳氯替泼诺的制备
实施例2-1
向500ml反应瓶中加入6g碳酸氢钾和150ml二甲基甲酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及二氯甲烷60ml,搅拌1小时后升温至45℃反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得22.4g依碳氯替泼诺，质量收率为74.6％,纯度95.3％。
实施例2-2
向500ml反应瓶中加入5g碳酸钾和150ml甲醇，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及二氯甲烷60ml，搅拌1小时后升温至45℃反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得21.9g依碳氯替泼诺，质量收率为73.0％,纯度97.0％。
实施例2-3
向500ml反应瓶中加入5g氢氧化锂和150ml二甲基乙酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及二氯甲烷60ml，搅拌反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得22.0g依碳氯替泼诺，质量收率为73.5％,纯度96.3％。
实施例2-4
实施例2-4a
向500ml反应瓶中加入4g碳酸铯和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及苄基三乙基氯化铵1.5g和溴化钠1.5g,搅拌反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得24g依碳氯替泼诺，质量收率为80.0％,纯度98.8％。
实施例2-4b
向500ml反应瓶中加入4g碳酸铯和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及苄基三乙基氯化铵1.5g,搅拌1小时后升温至45℃反应3小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得21.0g依碳氯替泼诺，质量收率为70.0％,纯度95.8％。
实施例2-5
向500ml反应瓶中加入6ml三乙胺和150ml六甲基磷酰胺，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及60ml二氯甲烷，搅拌1小时后升温至45℃反应2小时，tlc监测反应进程至反应结束，将反应液稀释于1500ml水中，搅拌1小时后过滤，干燥，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得22.2g依碳氯替泼诺，质量收率为74.0％,纯度96.2％。
实施例2-6
向500ml反应瓶中加入6g亚硫酸钠和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及四丁基硫酸氢铵1.8g,搅拌1小时后升温至45℃反应2.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得21.1g依碳氯替泼诺，质量收率为70.3％,纯度95.8％。
实施例2-7
实施例2-7a
向500ml反应瓶中加入3g氢氧化钠和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii及碘化钠2.5g,搅拌反应1.5小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得23.8g依碳氯替泼诺，质量收率为79.5％,纯度98.0％。
实施例2-7b
向500ml反应瓶中加入3g氢氧化钠和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii,搅拌1小时后升温至45℃反应3小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得21.4g依碳氯替泼诺，质量收率为71.5％,纯度95.0％。
实施例2-8
向500ml反应瓶中加入5ml吡啶和210ml二氯甲烷，室温下搅拌均匀，向反应瓶中加入30.0g化合物ii，搅拌1小时后升温至45℃反应4小时，tlc监测反应进程至反应结束，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，浓缩蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得19.5g依碳氯替泼诺，质量收率为65.0％,纯度95.3％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。