本发明涉及一种可作为ccr10抑制剂的杂环化合物，其可用作皮肤病特别是荨麻疹的预防和治疗药剂。
背景技术：
：荨麻疹俗称风团、风疹块，是皮肤黏膜较为常见的过敏性疾病，主要是皮肤黏膜暂时性血管通透性增加而发生的局限性水肿。荨麻疹可伴以明显的剧烈瘙痒和搔抓。此病的皮疹表现就像人接触了植物荨麻，所导致的皮肤损害相似，故称其为荨麻疹。荨麻疹的发生没有明显的种族及性别差异，各年龄阶段均可发生。荨麻疹的诱因很多，常见的病因有食物(如鱼、虾、蛋类、奶类或其它富于蛋白类食物)、药物(如青霉素、痢特灵、血清、疫苗等)、细菌(如扁桃体炎、鼻旁窦炎、慢性阑尾炎等)、病毒(如肝炎、上呼吸道感等)、寄生虫及真菌感染，精神因素(如情绪紧张)、动物及植物因素(如吸入动物的皮屑、羽毛或花粉等)，物理及化学因素(如冷热，日光，摩擦及压力，机械性刺激或某些化学物质)以及患某些皮肤或全身性疾病，内分泌疾病等，均可引起荨麻疹的发生。心血管疾病的直接风险因素是与动脉壁增厚有关的动脉粥样硬化。氧化的低密度脂肪蛋白(即ldl)胆固醇在动脉壁内的巨噬细胞等中的累积导致斑块形成，引起这种增厚(ross,r.,annu.rev.physiol.1995,vol.57,p.791-804；steinberg,d.,j.biol.chem.1997,vol.272,p.20963-20966)。该斑块动脉粥样硬化抑制血流并促进血栓形成。按病程分类，荨麻疹可分为急性和慢性，前者经数天或数周可治愈，后者则反复发作持续数月。急性荨麻疹常是急性发作，全身瘙痒、风团、皮疹，可伴高烧，严重者血压下降甚至休克，病程1～2周内自然痊愈。慢性荨麻疹的发病约占荨麻疹的2/3，风团反复发生，时多时少，常经年累月不愈，可达2个月以上，大多数患者找不到病因。趋化因子是一系列具有强的趋化活性并由约70-120个氨基酸构成的小型炎性细胞因子家族，是从广泛的各种细胞释放的细胞因子。趋化因子家族最初由氨基酸序列中的4个保守的半胱氨酸残基定义，即根据n端一侧上第一对半胱氨酸(两个残基)的构型分类成cxc-趋化因子家族和cc-趋化因子家族两个亚家族。已报道了作为cc-趋化因子家族所结合的趋化因子受体的10种受体，即，可以与mip-1α、mip-1β、mcp-3、rantes等结合的ccr1，可以与mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-4等结合的ccr2a和ccr2b，可以与嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、rantes、mcp-2、mcp-3等结合的ccr3，可以与tarc、mdc等结合的ccr4，可以与mip-1α、rantes、mip-1β等结合的ccr5，可以与larc等结合的ccr6，可以与elc、slc等结合的ccr7，可以与i-309等结合的ccr8，可以与teck等结合的ccr9，以及可以与ctack、mec等结合的ccr10(naturereviewsimmunology，2002年，第2卷，106页)。由于已报道趋化因子受体参与各种疾病，因此预期调节趋化因子受体活性的药物将是各种疾病的治疗药物。作为涉及趋化因子受体的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、变态反应性疾病等，免疫调节疾病和障碍，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、系统性硬皮病、干燥综合征、乳糜泻病等，等等。已报道，这些疾病的发作涉及趋化因子受体例如ccr1、ccr2a、ccr2b、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9和ccr10以及作为cxc-趋化因子家族的受体的cxcr3和cxcr4等。最重要的是，作为涉及ccr4、ccr8、ccr9和ccr10等的疾病，已知的有皮肤病等。作为涉及趋化因子受体的皮肤病，已知的有荨麻疹、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、银屑病、特应性皮炎、湿疹、多形性红斑、红斑狼疮、疥疮等。在这些皮肤病中，各种趋化因子在皮肤中高表达。因此，存在对于在涉及趋化因子受体的皮肤病如荨麻疹等病中控制这些趋化因子受体的活性的新药物的需求。技术实现要素：本发明的目的是提供一种可作为药剂用于皮肤病特别是荨麻疹的预防和治疗的化合物或其可药用盐，所述化合物具有ccr10受体抑制活性。具体地，本发明涉及一种由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐：其中，r1、r2、r3可以相同或不同，各自独立地为氢原子、氰基、卤素、硝基、氨基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂环基；a表示n或cr；r、r4、r5可以相同或不同，各自独立地为氢原子、氰基、卤素、硝基、氨基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基；r6、r7可以相同或不同，各自独立地为氢原子或任选地具有取代基的低级烷基；或者r6、r7可以与其所连接的碳原子一起形成任选地具有取代基的3-7元环饱和碳环。在本发明优选的实施方案中，r1、r2、r3可以相同或不同，各自独立地为氢原子、氰基、卤素、硝基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或3至8元杂环基。在本发明优选的实施方案中，r、r4、r5可以相同或不同，各自独立地为氢原子、氰基、卤素、硝基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。在本发明优选的实施方案中，r6、r7可以相同或不同，各自独立地为氢原子或c1-6烷基。在本发明优选的实施方案中，a为n。在本发明优选的实施方案中，a为cr。在本发明优选的实施方案中，r1为叔丁基、吡咯烷-1-基、甲基氨基或4-甲基-噻唑-2-基。在本发明优选的实施方案中，r2为氢原子、苯基或三氟甲基。在本发明优选的实施方案中，r3为氢原子或氟原子。在本发明优选的实施方案中，r4或r5为氢原子、氨基、乙氧基或巯基甲基。在本发明优选的实施方案中，r为氢原子、甲基或硝基。在本发明优选的实施方案中，r6、r7都为氢原子。在本发明优选的实施方案中，在任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的杂环基、任选地具有取代基的3-7元环饱和碳环中，所述取代基是指相同或不同并且数目为1至3个的选自以下的基团：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、c1-6烷氧基羰基。在本发明优选的实施方案中，所述化合物选自：本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含至少一种由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。本发明的另一目的在于提供一种ccr10受体抑制剂，其包含至少一种由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。本发明的另一目的在于提供一种用于皮肤病的预防和治疗的药剂，其包含至少一种由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。本发明的另一目的在于提供由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造ccr10受体抑制剂。本发明的另一目的在于提供由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造预防和治疗皮肤病的药剂。上述用于皮肤病的预防和治疗的药剂，其中所述皮肤病选自荨麻疹、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、银屑病、特应性皮炎、湿疹、多形性红斑、红斑狼疮、疥疮等。有益效果本发明的化合物可以有效地用作一种治疗剂，其能够抑制ccr10的活性，能够抑制对二硝基氟苯诱导的小鼠耳廓水肿，因此能够用于预防和治疗荨麻疹、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、银屑病、特应性皮炎、湿疹、多形性红斑、红斑狼疮、疥疮等。具体实施方式下文将详细的描述本发明。除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。在本发明的所有实施方案中，术语卤素或是指氟、氯、溴或碘。术语低级烷基的实例包括具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语环烷基的实例包括具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子的环烷基，其更具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语芳基的实例包括具有6-14个碳原子，优选6-10个碳原子的芳基，其更具体的实例包括苯基、萘基、蒽基等。术语杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的3至13元，优选3至8元单环、双环或三环的饱和、部分不饱和以及芳香族环基，更具体的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。本发明由式(i)表示的杂环化合物可以以一种可药用盐的形式使用，其中所述盐优选与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。所述的酸加成盐能够从以下项中获得：无机酸如盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸；或者有机酸例如柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸以及丙二酸。所述盐也可以是与药学上可接受的游离碱形成的碱加成盐，包括碱金属盐(钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(钙盐、镁盐等)。此外，由式(i)表示的杂环化合物还包括n-氧化物形式。n-氧化物形式是其中氮原子被氧化的化合物。从不是n-氧化物的式(i)化合物，通过任何氧化方法并使用氧化试剂例如间氯过苯甲酸、空气氧化和肝提取物等，可以获得其n-氧化物形式。本发明由式(i)表示的杂环化合物不仅包含其可药用盐和n-氧化物形式，还包含通过常规方法从该化合物中构建的任何可能的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物。本发明还包含由式(i)表示的杂环化合物的前体药物，其是作为在体内与酶、胃酸等反应的结果而转变成式(i)化合物的化合物。作为前体药物，已知有许多类型的前体药物，并且适合的前体药物可以从已知文献选择并通过已知方法合成。本发明还提供了一种由式(i)表示的杂环化合物的制备方法，该制备方法包含以下步骤：步骤1.将由式(ii)表示的化合物与甲酸乙酯、碱反应以制备由式(iii)表示的化合物；其中，所述碱包括无机碱，例如甲醇钠、乙醇钠等。步骤2.将由式(iii)表示的化合物与由式(iv)表示的化合物、碱反应以制备由式(i)表示的化合物，其中x表示卤素原子，优选氯原子或溴原子；所述碱包括无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；以及有机碱，例如三乙胺、吡啶或哌啶。上述步骤中，r1-r7、a如前文所定义。包含至少一种由式(i)表示的杂环化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物中，可以包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括：抗黏着剂、抗氧化剂、黏合剂、包衣剂、压片助剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂等。典型的赋形剂为：丁羟甲苯、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、柠檬酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素a、维生素c、维生素e、木糖醇等。典型的药物组合物为：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。本发明化合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。例如，一个体重70kg的成年人的剂量为0.1-1,000mg/天，优选1-500mg/天。这样的给药可以一天一次至多次，根据医生或者药剂师的决定执行。本发明实用的且目前优选的实施方式如以下方实施例说明。然而，应当理解，本领域技术人员考虑本公开后可在本发明的精神和范围内做出修饰和改进。实施例实施例1：2-((3-氨基-4h-1,2,4-三唑-4-基)甲氧基)-7-叔丁基-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮(化合物i)步骤1：在氩气保护下，将装有20ml无水甲酸乙酯的圆底烧瓶置于低温反应器中，并冷却至0℃，随后将新制的甲醇钠(1.63g，30mmol)加入并搅拌5min后，回到室温搅拌。缓慢滴加1-(6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-基)乙酮(1.93克，10mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。滴加完成后，继续搅拌反应0.5小时。随后，加入50ml冰水、2.25ml醋酸，并搅拌反应10分钟。将反应混合物置于分液漏斗中分液，水相继续以甲酸乙酯萃取(50ml×4)，合并甲酸乙酯并以稀的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。残留物以冷乙酸乙酯快速洗涤。过滤，真空干燥得第一步产物7-叔丁基-2-羟基-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮1.63g，产率74.1％，无需纯化直接用于第二步反应中。步骤2：将第一步所制得的7-叔丁基-2-羟基-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮(1.11g，5mmol)、碳酸钾(1.37g，10mmol)、乙醇100ml置于圆底烧瓶中，加热至60℃溶解，然后加入4-(溴甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-胺(0.88g，5mmol)，继续加热至回流温度，搅拌回流反应6小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，真空蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解后用硅胶柱色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯8:1洗脱，真空蒸除溶剂后干燥，得到白色固体的标题化合物1.31g，产率83.2％，含量98.7％。esi-ms：317.15[m+h]+元素分析：理论值/实测值，c(56.77/56.69)，h(6.03/6.10)，n(22.07/21.98)，o(15.13/15.23)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),8.24(d,1h),6.51(d,1h),6.14(s,2h),5.86(s,2h),5.24(t,1h),3.12(d,2h),1.33(s,9h)。实施例2：2-((4-甲基-1h-咪唑-1-基)甲氧基)-7-(吡咯烷-1-基)-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮(化合物ii)步骤1：在氩气保护下，将装有20ml无水甲酸乙酯的圆底烧瓶置于低温反应器中，并冷却至0℃，随后将新制的甲醇钠(1.63g，30mmol)加入并搅拌5min后，回到室温搅拌。缓慢滴加1-(2-羟基-6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)乙酮(2.06克，10mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。滴加完成后，继续搅拌反应0.5小时。随后，加入50ml冰水、2.25ml醋酸，并搅拌反应10分钟。将反应混合物置于分液漏斗中分液，水相继续以甲酸乙酯萃取(50ml×4)，合并甲酸乙酯并以稀的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。残留物以冷乙酸乙酯快速洗涤。过滤，真空干燥得第一步产物2-羟基-7-(吡咯烷-1-基)-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮1.33g，产率78.0％，无需纯化直接用于第二步反应中。步骤2：将第一步所制得的2-羟基-7-(吡咯烷-1-基)-2h-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3h)-酮(1.17g，5mmol)、碳酸钾(1.37g，10mmol)、乙醇100ml置于圆底烧瓶中，加热至60℃溶解，然后加入1-(溴甲基)-4-甲基-1h-咪唑(0.86g，5mmol)，继续加热至回流温度，搅拌回流反应5小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶解，真空蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解后用硅胶柱色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯5:1洗脱，真空蒸除溶剂后干燥，得到白色固体的标题化合物1.41g，产率86.0％，含量98.5％。esi-ms：329.15[m+h]+元素分析：理论值/实测值，c(62.18/62.09)，h(6.14/6.18)，n(17.06/17.17)，o(14.62/14.56)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,1h),7.84(s,1h),6.81(s,1h),6.04(d,1h),5.88(s,2h),5.22(t,1h),3.40(t,4h),3.10(d,2h),2.33(s,3h),1.92(t,4h)。按照类似的方法，合成以下化合物：接下来，通过实验例具体解释代表性化合物的药理效应。测试实验例1：人类ccr10的钙测定法测定ccr10拮抗效应按照已知方法(analyticalbiochemistry，2006年，第400卷，163页)制备人类ccr10可诱导表达细胞，将其悬浮在rpmi1640培养基中并调整到2×106个细胞/ml的细胞密度。将细胞与等体积的按照fluo-3钙测定法试剂盒的随附流程制备的载样缓冲液掺混，并在37℃温育几十分钟。将该混合物以40μl/孔的量分发到384孔透明底板。以5μl/孔的量向该板加入用rpmi1640培养基稀释37倍的测试化合物在二甲基亚砜(dmso)中的溶液，并将混合物在37℃温育30分钟。以5μl/孔的量加入用含有1w/v％牛血清白蛋的rpmi1640培养基稀释的300nmol/l人重组ctack，并通过筛选装置测量在添加后约5分钟内细胞内钙离子浓度的变化。计算5分钟内测量到的最大荧光强度与最小荧光强度之间的差，并将其取为测量值(最大荧光强度-最小荧光强度)。测试化合物对钙离子浓度增加的抑制率通过下列公式计算：其中，测试化合物组是指：测试化合物组的细胞内钙离子浓度的变化的平均测量值。对照组是指：通过如下处理测量到的平均测量值：加入用rpmi1640培养基稀释37倍的dmso缓冲液代替测试化合物溶液，加入用含有1w/v％牛血清白蛋白的rpmi1640培养基稀释的300nmol/lctack，并测量细胞内钙离子浓度的变化。空白组是指：通过如下处理测量到的平均测量值：加入用rpmi1640培养基稀释37倍的dmso代替测试化合物溶液，加入含有1w/v％牛血清白蛋白的rpmi1640培养基代替含有ctack的培养基，并测量细胞内钙离子浓度的变化。从当用不少于5个浓度的测试化合物以3至10倍的共同比率处理时针对钙离子浓度增加的抑制率绘制浓度反应曲线，并计算ic50值。结果示于以下表1中：表1：测试化合物的ccr10受体抑制活性测试化合物ic50(nm)化合物i14.5化合物ii34.9化合物iii18.9化合物iv27.0化合物v22.1化合物vi31.2化合物vii38.4测试实验例2：在小鼠中对二硝基氟苯诱导的耳廓水肿反应的抑制作用取雌性balb/c小鼠(7周龄，体重17至20克)110只，随机分为11组，即正常组、阴性对照组、阳性对照组、测试化合物1-7组(统称测试化合物组)。阴性对照组、阳性对照组、测试化合物组小鼠尾静脉注射抗-2,4-二硝基苯酚(dnp)抗体，剂量为每只动物1ml引起被动致敏反应。在致敏24小时后，将0.1％的2,4-二硝基氟苯的乙醇溶液分别涂在小鼠一对耳廓的两侧，剂量为每侧10μl，引起再致敏反应。将测试化合物和阳性对照比拉斯汀以1％(w/v％)的浓度分别溶解在丙酮中，通过在反应诱导之前1小时和之后3小时分别施加到小鼠耳廓的前部和后部(各10μl，总共20μl)，进行给药。在施用后，用吹风机将施用部位空气干燥。阴性对照组用丙酮代替测试化合物进行给药。正常组没有进行免疫和反应诱导但用丙酮代替测试化合物进行给药。在即将诱导反应之前和之后24小时，使用刻度盘式测厚仪测量耳廓厚度，并取其差作为耳廓水肿。耳廓水肿的抑制率(％)按照下列公式计算。结果示于以下表2中：表2：测试化合物对二硝基氟苯诱导的小鼠耳廓水肿抑制率化合物组耳廓水肿抑制率(％)化合物i组56.3化合物ii组46.1化合物iii组52.9化合物iv组47.5化合物v组49.3化合物vi组47.0化合物vii组46.5阳性对照组41.2上述结果表明，本发明化合物能够抑制ccr10受体的活性，因而能够用于皮肤病例如荨麻疹、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、银屑病、特应性皮炎、湿疹、多形性红斑、红斑狼疮、疥疮等的治疗中。而小鼠耳廓水肿反应试验也证明本发明化合物对于耳廓水肿反应具有优异的抑制作用，因此可用于荨麻疹等的预防和治疗中。以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。当前第1页12